2.2.1. Thiết kế nghiờn cứu: phương phỏp can thiệp lõm sàng cú theo dừi dọc
khụng đối chứng. Cỏc bệnh nhõn ung thư CTC giai đoạn IIB-IIIB cú đủ cỏc tiờu chuẩn nghiờn cứu sẽ được điều trị kết hợp húa chất Cisplatin, xạ ngoài và xạ trị ỏp sỏt suất liều cao.
2.2.2. Cỡ mẫu nghiờn cứu
- Cỡ mẫu được tớnh theo cụng thức:
n = Ζ12−α/2 (1 2 )
d P
P −
- Trong đú:
+ n: Cỡ mẫu ( Tổng số bệnh nhõn cần nghiờn cứu)
+ α: Mức ý nghĩa thống kờ là xỏc suất của việc phạm sai lầm loại 1, lấy α = 0,05 ứng với độ tin cậy 95%.
+ Ζ1−α/2 = 1,96 ứng với α = 0,05
+ P: Tỷ lệ đỏp ứng với húa xạ trị đồng thời của ung thư cổ tử cung. Chỳng tụi sử dụng kết quả trong cụng trỡnh nghiờn cứu của Watanabe và cộng sự [118]. Tỷ lệ đỏp ứng là 96%, tức p = 0,96. + d: Độ chớnh xỏc tuyệt đối của p (Sai số tối đa cho phộp so với trị số
thực trong quần thể). Chọn d = 0,05
2.2.3. Cỏc bước tiến hành
2.2.3.1. Đỏnh giỏ lõm sàng và cận lõm sàng trước điều trị * Đặc điểm lõm sàng:
+ Tuổi, giới.
+ Thời gian từ lỳc cú triệu chứng đầu tiờn đến khi vào viện (tớnh theo thỏng) + Cỏc triệu chứng cơ năng: ra mỏu õm đạo bất thường, đau thắt lưng… + Tỡnh trạng toàn thõn: chiều cao, cõn nặng, tỡnh trạng thiếu mỏu.
+ Tại chỗ: đỏnh giỏ vị trớ u, kớch thước, hỡnh dạng (sựi, loột, thõm nhiễm...), chảy mỏu, mức độ thõm nhiễm xõm lấn vào mụ xung quanh qua thăm khỏm lõm sàng.
* Cận lõm sàng:
Xột nghiệm huyết học: số lượng hồng cầu (Tetra/lit), số lượng bạch cầu (Giga/lớt), số lượng bạch cầu hạt (Giga/lớt), số lượng tiểu cầu (Giga/lớt), huyết sắc tố (Gam/lớt).
Xột nghiệm sinh hoỏ mỏu: Urờ (mmol/lớt), Creatinin (micromol/lớt), đường (mmol/lớt), GOT (U/L), GPT (U/L), Protit (gr/lớt).
Xột nghiệm nồng độ SCC-Ag huyết thanh để theo dừi trong và sau điều trị.
Cỏc xột nghiệm huyết học và xột nghiệm sinh hoỏ mỏu được thực hiện tại phũng sinh hoỏ và huyết học Bệnh viện K Hà Nội.
Chẩn đoỏn hỡnh ảnh
+ Tất cả cỏc bệnh nhõn được chụp MRI đỏnh giỏ sự xõm lấn lan rộng của u. Trờn phim MRI tớn hiệu trờn T1 cú thay đổi giảm tớn hiệu của bờ cổ tử cung nếu u lớn. Trờn T2, cú tăng tớn hiệu u đồng đều hay khụng đồng đều.
Cỏc tiờu chuẩn của u lan tỏa ra dõy chằng rộng trờn T1 là : hỡnh dày ra hay mờ đi của mụ bờn cạnh cổ tử cung và trờn T2 là vựng tăng tớn hiệu trong lớp mỡ của đỏy dõy chằng rộng.
+ Chụp CT sim giỳp lập kế hoạch điều trị tia xạ.
+ Siờu õm ổ bụng: đỏnh giỏ tổn thương cỏc tạng, hạch ổ bụng.
+ Chụp XQ phổi: phỏt hiện tổn thương di căn phổi. Nếu nghi ngờ cú di căn phổi làm thờm CT lồng ngực.
+ Xạ hỡnh xương: phỏt hiện tổn thương di căn xương.
Mụ bệnh học: Phõn loại mụ bệnh học của tổn thương theo WHO. * Chẩn đoỏn xỏc định dựa vào lõm sàng và mụ bệnh học. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
* Đỏnh giỏ giai đoạn bệnh dựa vào lõm sàng và tổn thương trờn MRI
2.2.3.2.Điều trị
Sau khi cỏc bệnh nhõn được chẩn đoỏn là UT CTC giai đoạn IIB-IIIB cú đầy đủ cỏc tiờu chuẩn trờn được điều trị:
• Truyền húa chất Cisplatin:
- Cisplatin được truyền hàng tuần, từ tuần 1 đến tuần 5 của tia xạ ngoài. Cisplatin khụng truyền trong ngày điều trị xạ ỏp sỏt
- Xạ ngoài được tiến hành sau truyền Cisplatin 2-2,5 giờ - Liều Cisplatin 40 mg/m2/ hàng tuần.
Cỏch truyền:
- Truyền dịch trước khi dựng thuốc: Truyền tĩnh mạch 1,5-2 lớt Glucose 5% hoặc Natriclorid 0,9%.
- Hũa thuốc tiờm Cisplatin vào 0,5 lớt dung dịch NaCl 0,9% để truyền. Bệnh nhõn cũng được truyền dung dịch Manitol 10-20%( 100 ml dung dịch
manitol, 10-20% cho 20mg Cisplatin/ m2 da cơ thể), đảm bảo mức bài niệu đạt trờn 100ml/giờ trong khi truyền Cisplatin.
- Trước khi tiến hành truyền thuốc, bệnh nhõn được kiểm soỏt nụn bằng: Odansetron 8 mg x 1 ống tiờm tĩnh mạch và Depersolon 30 mg x 1 ống tiờm tĩnh mạch.
- Sau khi kết thỳc truyền hoỏ chất, bệnh nhõn được truyền thờm 200 ml NaCl 0,9%, tốc độ 60 giọt/phỳt để trỏng tĩnh mạch đề phũng tỏc dụng gõy viờm tĩnh mạch do hoỏ chất và bổ sung thờm Odansetron 8mg x 1 ống tiờm tĩnh mạch.
- Sau khi truyền thuốc vẫn phải duy trỡ dịch để trỏnh tổn thương thận. - Chu kỳ mỗi đợt 7 ngày, ngày truyền hoỏ chất được tớnh là ngày thứ nhất, sau khi truyền hoỏ chất xong bệnh nhõn được nghỉ 6 ngày trước khi sang chu kỳ mới. Hoỏ chất được điều trị trong 5 đợt, mỗi đợt cỏch nhau 1 tuần.
Trước mỗi đợt hoỏ trị, bệnh nhõn được đỏnh giỏ lại về lõm sàng, cận lõm sàng bao gồm: thể trạng chung, tỡnh trạng bệnh, cỏc độc tớnh của hoỏ chất. Nếu bạch cầu hạt < 2,0 x 109/l, hoặc tiểu cầu < 100 x 109/l hoặc cỏc độc tớnh khỏc ở độ 2-3 (trừ thiếu mỏu) điều trị hoỏ chất sẽ được trỡ hoón cho đến khi cỏc dũng này hồi phục.
- Xử trớ cỏc tỡnh huống gặp trong quỏ trỡnh điều trị: trước ngày truyền hoỏ chất nếu số lượng bạch cầu < 4000/mm3 và số lượng bạch cầu đa nhõn trung tớnh < 2000/mm3, bệnh nhõn sẽ được sử dụng thuốc kớch thớch tăng bạch cầu hoặc chờ cho tới khi bạch cầu ≥ 4000/mm3 và bạch cầu đa nhõn trung tớnh ≥ 2000/mm3 mới tiếp tục điều trị. Trong thời gian nghỉ giữa cỏc đợt, nếu cú biến chứng nhiễm khuẩn do hạ bạch cầu, bệnh nhõn sẽ được điều trị thờm khỏng sinh và thuốc tăng bạch cầu. Nếu tỉ lệ Hgb < 80g/l, sẽ được truyền khối hồng cầu hoặc mỏu toàn phần cho tới khi lờn ≥ 80g/l mới tiếp tục
điều trị. Nếu số lượng tiểu cầu <100.000/mm3, sẽ được truyền khối tiểu hoặc nghỉ cho tới khi tiểu cầu ≥ 100.000/mm3 mới tiếp tục điều trị. Nếu xột nghiệm chức năng gan, thận > 2,5 lần mức bỡnh thường, sẽ được điều trị nội khoa cho tới khi xuống ≤ 2,5 lần mức bỡnh thường mới tiếp tục điều trị. Lý do và thời gian chậm điều trị chu kỳ tiếp theo đều được ghi nhận.
Trong quỏ trỡnh điều trị cú sử dụng thờm cỏc thuốc hỗ trợ nhằm hạn chế tối đa cỏc tỏc dụng phụ như thuốc chống nụn, chống tiờu chảy, cỏc yếu tố kớch thớch tạo bạch cầu hạt trung tớnh, mỏu và cỏc sản phẩm từ mỏu.
• Xạ trị ngoài:
Xạ trị ngoài sử dụng mỏy gia tốc tia tiểu khung, sử dụng kỹ thuật 4 trường chiếu hỡnh hộp. Kỹ thuật xạ trị :
- Tư thế bệnh nhõn : + Nằm ngửa.
+ Hai tay đặt lờn ngực.
- Mụ phỏng bằng mỏy mụ phỏng hoặc CT mụ phỏng: khi mụ phỏng, để nhỡn rừ giới hạn giữa õm đạo và cổ tử cung cú thể đặt một gạc thấm thuốc cản quang vào õm đạo, hay bơm vào búng Foley đặt bàng quang. Khi thực hiện điều trị luụn để bàng quang căng đầy nước để đẩy ruột non lờn cao.
- Trường chiếu xạ tiểu khung trước -sau: + Thõn mỏy ở vị trớ O độ.
+ Giới hạn trờn thay đổi giữa S1-S2 hoặc L4-L5.
+ Giới hạn dưới: toàn bộ õm đạo bao gồm cả lỗ niệu đạo đối với giai đoạn II, III.
+ Giới hạn hai bờn: 1/3 giữa chỏm cối. Để hạn chế tia xạ vào ruột non phải thực hiện che chỡ ở hai gúc, tuỳ thuộc vào phim chụp bạch mạch mà thực hiện che chỡ ở phớa dưới và đầu trờn xương đựi.
Thõn mỏy quay 180 độ và giới hạn trường chiếu sau-trước là đồng dạng của trường chiếu phớa trước.
- Trường chiếu bờn:
+ Mỏy quay 90 độ bờn trỏi hoặc 270 độ bờn phải.
+ Mục đớch là để tia xạ hệ hạch chậu và giảm liều bề mặt của trường chiếu trước và sau. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
+ Giới hạn trước: xương mu, giới hạn trước của trường chiếu bờn khụng thẳng, hơi lừm. Đồng thời phải tạo ra một che chắn thớch hợp cho một phần của ruột non.
+ Giới hạn sau: đối với những trường hợp xõm nhiễm vào dõy chằng rộng, dõy chằng tử cung-cựng cần phải xạ trị cả tiểu khung phớa sau và mặt trước của xương cựng.
+ Giới hạn trờn và dưới của trường chiếu bờn như giới hạn trờn và dưới của hai trường chiếu trước-sau đó được trỡnh bày ở trờn. - Trường chiếu hạch chủ bụng: được thực hiện bởi hai trường chiếu trước và sau (theo hỡnh ống khúi).
+ Giới hạn trờn: đường giữa D12 và L1.
+ Giới hạn hai bờn: đầu mỳt của mỏm ngang và đốt sống lưng.
Liều xạ và phõn liều:
+ Phõn liều: 1,8-2 Gy/ ngày, 5 ngày/tuần
+ Liều xạ: Tổng liều 50Gy, 30-36 Gy toàn bộ tiểu khung, tiếp theo 14- 20 Gy cú che chỡ vựng giữa ( 3-4cm).
+ Nõng liều 10 Gy cho cỏc bệnh nhõn cú tổn thương lớn ở parametre hoặc hạch chậu.
• Xạ trị ỏp sỏt suất liều cao :
Chuẩn bị bệnh nhõn:
+ Bệnh nhõn được thụt thỏo trước khi điều trị. + Được sử dụng khỏng sinh dự phũng.
+ Tiờm thuốc tiền mờ trước khi thực hiện 10-15 phỳt. + Đặt sonde Foley bàng quang trong thời gian điều trị.
Chuẩn bị dụng cụ, tớnh toỏn liều lượng và thực hiện điều trị.
* Dụng cụ: bộ dụng cụ gồm cỏc ống kim loại rỗng khụng chứa nguồn phúng
xạ, gồm một ống đặt ở buồng tử cung và hai ống đặt ở vị trớ tỳi cựng õm đạo - tử cung hai bờn. Cỏc ống này sau khi đặt vào đỳng vị trớ sẽ được liờn kết với nhau bằng cỏc vớt cố định.
* Phương phỏp đặt bộ dụng cụ: thực hiện tại phũng thủ thuật, bệnh nhõn nằm tư thế sản khoa, sỏt trựng, bộc lộ CTC. ống khụng chứa nguồn xạ đặt trong buồng tử cung phự hợp với kớch thước của buồng tử cung (từ đỏy tử cung đến lỗ ngoài CTC), dụng cụ khụng cú nguồn xạ đặt ở hai tỳi cựng bờn và cố định cựng với ống đặt trong buồng tử cung.
* Chụp phim mụ phỏng: bệnh nhõn được kiểm tra bằng cỏch chụp hai phim Xquang mụ phỏng thẳng và nghiờng bằng mỏy Xquang mụ phỏng. Khi đó đạt tiờu chuẩn bệnh nhõn được đưa vào phũng điều trị và chờ nạp nguồn xạ Iridium 192 vào cỏc ống đó đặt ở trờn bằng mỏy.
* Nguồn phúng xạ: sử dụng Iridum 192 (HDR).
* Tớnh toỏn liều lượng: dựa trờn cỏc phim Xquang mụ phỏng, được thực hiện qua hệ thống mỏy tớnh chuyờn dụng. Làm việc nhúm kết hợp giữa bỏc sỹ xạ
trị và kỹ sư vật lớ giỳp lập kế hoạch xạ trị tối ưu cho từng bệnh nhõn cụ thể, nhằm đạt được liều tối đa tại khối u, giảm thiểu liều cú hại cho mụ lành xung quanh. Hỡnh 2.1: Điểm A và B để tớnh liều xạ trong Hỡnh 2.2: Đường đồng liều tớnh trờn mỏy CT SIM
* Thực hiện điều trị: sau khi kế hoạch xạ trị tối ưu được lựa chọn, kỹ thuật viờn xạ trị sẽ lắp ống dẫn nguồn phúng xạ vào cỏc ống dụng cụ đó đặt trờn bệnh nhõn. Nạp kế hoạch điều trị tối ưu vào hệ thống mỏy xạ trị ỏp sỏt, mỏy tớnh sẽ tự động điều khiển việc điều trị dựa theo đỳng kế hoạch đó giả lập. * Thời gian và liều xạ trị: mỗi đợt điều trị là 8-30 phỳt, đặt 4-6 lần, mỗi tuần một lần, mỗi phõn liều 5-7 Gy. Tổng liều điểm A 60 - 65 Gy (cả xạ trong và xạ ngoài). Tựy theo kớch thước u nguyờn phỏt, giai đoạn bệnh, đỏp ứng với xạ trị của mụ u mà tổng liều xạ trị cú thể thay đổi để đạt hiệu quả tối ưu.
* Kết thỳc xạ trị ỏp sỏt: bệnh nhõn được đưa về phũng thủ thuật, thỏo bỏ bộ dụng cụ, vệ sinh, đặt gạc cầm mỏu tại CTC (nếu chảy mỏu). Theo dừi toàn trạng trong 30 - 45 phỳt sau thủ thuật trước khi cho bệnh nhõn về buồng.
2.2.3.3. Quy trỡnh đỏnh giỏ và theo dừi bệnh nhõn A. Đỏnh giỏ kết quả điều trị A. Đỏnh giỏ kết quả điều trị
* Đỏnh giỏ kết quả gần: thụng qua tỉ lệ đỏp ứng Tiờu chuẩn đỏnh giỏ đỏp ứng
Một số quy ước: –
Tổn thương đo được : cỏc tổn thương cú thể đo được chớnh xỏc ớt nhất một đường kớnh với đường kớnh lớn nhất (ĐKLN) ≥ 20 mm theo cỏc phương phỏp thụng thường hoặc ≥ 10 mm bằng chụp cắt lớp xoắn ốc sẽ được xếp vào loại tổn thương đo được.
–
Tổn thương khụng đo được : Cỏc tổn thương khỏc cỏc tổn thương núi trờn bao gồm cỏc tổn thương nhỏ (ĐKLN < 20 mm theo cỏc phương phỏp thụng thường hoặc < 10 mm bằng chụp cắt lớp xoắn ốc).
– (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Tổn thương đớch : Tất cả cỏc tổn thương đo được (nờu trờn) với tối đa 5 tổn thương mỗi cơ quan và tổng cộng 10 tổn thương trờn cơ thể và tất cả cỏc cơ quan cú tổn thương cú đại diện. Cỏc tổn thương này được xếp là cỏc tổn thương đớch và ghi lại lỳc trước điều trị.
–
Tổn thương khụng phải đớch : Tất cả cỏc tổn thương, vị trớ bệnh cũn lại được coi là cỏc tổn thương khụng phải đớch. Cỏc tổn thương này khụng cần đo đạc nhưng ghi nhận cú mặt hoặc khụng cú mặt trong suốt quỏ trỡnh theo dừi.
–
Cỏc chất chỉ điểm u đơn thuần: khụng được sử dụng để đỏnh giỏ đỏp ứng.
Đỏnh giỏ đỏp ứng: kết hợp lõm sàng và MRI, theo tiờu chuẩn đỏnh giỏ đỏp
ứng cho khối u đặc (RECIST):
- Đỏp ứng hoàn toàn (ĐƯHT): biến mất tất cả cỏc tổn thương.
- Đỏp ứng một phần (ĐƯMP): giảm ≥ 30% tổng ĐKLN tất cả cỏc tổn thương.
- Bệnh giữ nguyờn: giảm < 30% hoặc tăng < 20% tổng ĐKLN cỏc tổn thương.
- Bệnh tiến triển: tăng > 20% tổng ĐKLN cỏc tổn thương hoặc xuất hiện tổn thương mới.
- Đỏp ứng toàn bộ (ĐƯTB) = ĐƯHT + ĐƯMP.
* Đỏnh giỏ kết quả xa : qua theo dừi bệnh nhõn bằng gửi thư mời đến khỏm lại, và bộ cõu hỏi thiết kế sẵn.
+ Thu thập thụng tin về tỡnh trạng tỏi phỏt, di căn. + Thu thập thụng tin về biến chứng sau xạ trị.
Đỏnh giỏ thời gian sống thờm
Thời điểm bắt đầu chọn bệnh nhõn vào nghiờn cứu: thống nhất lấy ngày bắt đầu tiến hành điều trị bệnh nhõn. Sau khi kết thỳc điều trị chỳng tụi tiến hành hẹn khỏm định kỳ 3 thỏng/lần cho bệnh nhõn. Những bệnh nhõn khụng đến khỏm lại sẽ được theo dừi và thu thập thụng tin qua điện thoại hoặc qua thư cú phiếu điều tra.
Thời điểm kết thỳc nghiờn cứu (ngày rỳt khỏi nghiờn cứu): bệnh nhõn được coi là rỳt khỏi nghiờn cứu khi cú một trong cỏc lý do sau:
+ Ngày chết hoặc ngày xuất hiện tỏi phỏt, di căn do ung thư CTC trước thời điểm kết thỳc nghiờn cứu quy ước.
+ Ngày mất theo dừi: ngày khỏm bệnh cuối cựng cũn sống, khụng cú biểu hiện tỏi phỏt di căn, sau đú khụng cú thụng tin nào khỏc (sự kiện mất theo dừi này xảy ra trước thời điểm kết thỳc nghiờn cứu quy ước)
+ Bị kiểm duyệt: do hết thời gian nghiờn cứu
Hiệu quả can thiệp của nghiờn cứu được đỏnh giỏ thụng qua ước lượng thời gian sống thờm toàn bộ tại thời điểm 1 năm, 2 năm, 3 năm và 4 năm.
- Tỏi phỏt sau điều trị: được xỏc định khi tổn thương xuất hiện tại chỗ tại vựng ≥ 6 thỏng sau điều trị. Chẩn đoỏn tỏi phỏt qua khỏm lõm sàng, chẩn đoỏn hỡnh ảnh, xột nghiệm tế bào và MBH (nếu cú thể thực hiện được).
- Di căn sau điều trị: Cỏc tổn thương di căn xa xuất hiện sau điều trị, chẩn đoỏn di căn dựa vào khỏm LS, chẩn đoỏn hỡnh ảnh, xột nghiệm tế bào và MBH (nếu cú thể thực hiện được).
- Thời gian sống thờm: là khoảng thời gian giữa thời điểm bắt đầu vào nghiờn cứu và thời điểm kết thỳc (rỳt khỏi) nghiờn cứu.
- Tỡnh trạng người bệnh: Sống hay chết; sống khoẻ mạnh hay tỏi phỏt - di căn.
- Sự kiện nghiờn cứu là sự kiện chết đối với cỏc tớnh toỏn sống thờm toàn bộ và sự kiện tiến triển, tỏi phỏt - di căn.