Bảng 3.20. Các tác dụng phụ liên quan với Arimidex
Tác dụng phụ n Tỷ lệ %
Cơn bốc hoả 23 24,2
Đau khớp 20 21
Mệt mỏi 12 12,6
Nôn, buồn nôn 7 7,4
Chảy máu âm đạo 3 3,2
Gãy x−ơng 3 3,2
Chảy dịch âm đạo 2 2,1
Tắc mạch huyết khối 2 2,1
Thiếu máu cơ tim 1 1
Nhận xét:
- Tỷ lệ bị cơn bốc hoả gặp trong 23 tr−ờng hợp, chiếm tỉ lệ 24,2%, tiếp đến là tỷ lệ đau khớp gặp trong 20 tr−ờng hợp, chiếm tỉ lệ 21 %.
- Tỷ lệ BN mệt mỏi là 12, chiếm 12,6%, nôn và buồn nôn là 7 chiếm 7,4%. - Một số ít BN gặp tác dụng phụ nh− chảy máu chảy dịch âm đạo, gãy x−ơng , thiếu máu cơ tim, thiếu máu não, huyết khối tĩnh mạch t−ơng ứng là 3( 3,2%), 1( 1%) và 2( 2,1%).
Ch−ơng 4: bμn luận 4.1. Đặc điểm đối t−ợng nghiên cứu 4.1.1. Tuổi
Tuổi mắc bệnh ung th− nói chung và UTV nói riêng th−ờng ở độ tuổi tr−ởng thành và tuổi già. Tuổi càng cao thì nguy cơ mắc ung th− càng cao. UTV rất hiếm gặp ở độ tuổi d−ới 20 và ít phổ biến ở độ tuổi d−ới 30, nh−ng tỷ lệ mắc bệnh tăng lên một cách nhanh chóng ở độ tuổi gần 50. Theo ghi nhận của Hội phòng chống ung th− Hoa Kỳ, trong khoảng thời gian từ 1991- 1995, tỷ lệ mắc bệnh chuẩn theo tuổi tăng từ 25/100.000 dân ở độ tuổi 30-34 lên 200/100.000 dân ở độ tuổi 45-50 [27]. Tuy vậy, theo các ghi nhận ung th− ở n−ớc ta, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi của UTV sau khi đạt đỉnh cao ở lứa tuổi 50-55 lại có xu h−ớng giảm đi ở lứa tuổi cao hơn [1], [10] .
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tuổi trung bình là 52,6 do đối t−ợng đ−ợc chọn vào nghiên cứu là những BN đã mãn kinh, với tuổi giới hạn từ 45 đến 60. Do nghiên cứu đ−ợc thực hiện trên những BN đ−ợc điều trị hoá chất bổ trợ nên chúng tôi không chọn những BN trên 60 tuổi bởi lứa tuổi này dung nạp hoá chất kém. Lứa tuổi đ−ợc chọn trong nghiên cứu cũng là lứa tuổi bị bệnh cao nhất ở n−ớc ta. Theo Nguyễn Bá Đức và CS nghiên cứu trên 151 bệnh nhân UTV đ−ợc điều trị tại Bệnh viện K cho thấy tuổi mắc bệnh trung bình là 48,7 tuổi [9]. Trần Văn Thuấn nghiên cứu trên 346 BN UTV cũng thấy tuổi trung bình là 48,2 [19].
4.1.2. Kích th−ớc khối u
Mặc dù đã có rất nhiều tiến bộ trong ý thức của ng−ời dân đối với bệnh ung th− trong những năm gần đây và UTV là bệnh dễ đ−ợc phát hiện bởi chính bản thân ng−ời phụ nữ, vẫn có nhiều bệnh nhân đến khám bệnh ở giai đoạn muộn. Trong nghiên cứu này, chúng tôi tập trung vào các BN UTV còn
ở giai đoạn mổ đ−ợc nên u th−ờng có kích th−ớc d−ới 5cm. kích th−ớc u trung bình là 3,36 cm. Bên cạnh đó, đối t−ợng nghiên cứu cũng tập trung vào các đối t−ợng có TTNT d−ơng tính mà ở các bệnh nhân này th−ờng có tốc độ phát triển u chậm hơn so với nhóm có thụ thể nội tiết âm tính. Chính vì lẽ đó kích th−ớc u phát hiện đ−ợc trên lâm sàng có thể nhỏ hơn so với bệnh nhân UTV cùng giai đoạn nh−ng có TTNT âm tính.
Một nghiên cứu đ−ợc Love và cộng sự tiến hành trên 419 BN UTV còn kinh nguyệt ở giai đoạn còn mổ đ−ợc tại Việt Nam và Trung Quốc cho thấy kích th−ớc u ở nhóm đ−ợc điều trị bổ trợ bằng cắt buồng trứng và tamoxifen là 3,54cm so với nhóm chứng là 3,13 cm [62]. Nghiên cứu của Trần Văn Thuấn trên 346 BN UTV giai đoạn II-III cho thấy kích th−ớc u trung bình là 4,0 cm[19].
Giai đoạn bệnh là yếu tố quan trọng ảnh h−ởng tới thời gian sống của BN ung th−. Trong nghiên cứu của chúng tôi, giai đoạn II chiếm 55 BN, giai đoạn III chiếm 40 BN. Thực tế, 80% bệnh nhân đến khám và điều trị tại Bệnh viện K ở giai đoạn này [7],[11]. Nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với nghiên cứu của Trần Văn Thuấn trên 346 BN giai đoạn II-III là t−ơng đ−ơng.
4.1.3. Tình trạng di căn hạch nách sau mổ
Trong tổng số 95 BN đ−ợc nghiên cứu, số l−ợng hạch nách di căn trung bình là 3,0. Các nhà khoa học đã chứng minh đ−ợc rằng UTV là bệnh toàn thân, nhất là khi đã có di căn hạch nách. Điều trị bổ trợ bằng các ph−ơng pháp toàn thân nh− hoá chất, nội tiết, thậm chí kháng thể đơn dòng để tiêu diệt các tế bào vi di căn hỗ trợ cho các ph−ơng pháp điều trị tại chỗ, tại vùng bằng phẫu thuật và tia xạ sẽ giúp giảm tỷ lệ tái phát, di căn sau này. Di căn hạch nách là dấu hiệu báo bệnh đã lan tràn ra khỏi tại chỗ ra vùng và có xu h−ớng lan tràn xa hơn nữa. Nhiều tác giả cho rằng số l−ợng hạch nách di căn
Khi phân ra các nhóm hạch, 12,6% ch−a di căn hạch, 40% BN có di căn từ 1-3 hạch nách cùng bên. Tỷ lệ di căn từ 4-9 hạch là 42,1% và di căn trên 10 hạch là 5,3%. Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm ch−a di căn hạch thấp hơn kết quả thử nghiệm ATAC, tỷ lệ ch−a di căn hạch lên tới trên 70% [25].
Các nghiên cứu trong n−ớc và trên thế giới đều cho thấy số l−ợng hạch nách di căn sau mổ có liên quan chặt chẽ với kích th−ớc u, độ mô học, và là yếu tố tiên l−ợng quan trong đối với các thời gian sống thêm.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ sống thêm không bệnh 4 năm của các BN không di căn hạch là 100%, tỷ lệ này giảm xuống còn 42,4% ở những BN có trên 10 hạch nách d−ơng tính.
Fisher và CS nghiên cứu trên 620 BN UTV giai đoạn II-III cho thấy các yếu tố quan trọng liên quan đến khả năng sống thêm của bệnh là tình trạng hạch nách, kích th−ớc khối u và độ mô học. Tỷ lệ tái phát sau 10 năm là 76% ở nhóm BN đã có di căn hạch nách so với 24% ở nhóm ch−a di căn hạch. T−ơng tự nh− vậy, kết quả nghiên cứu của tác giả cũng cho thấy tỷ lệ tử vong sau 10 năm tăng từ 65% ở các tr−ờng hợp có di căn 1-3 hạch nách lên 86% ở các tr−ờng hợp có di căn từ 4 hạch trở lên [38], [39], [44]. Các công trình nghiên cứu của hầu hết các tác giả trong và ngoài n−ớc đều cho thấy kích th−ớc u càng lớn thì khả năng di căn hạch vùng và số l−ợng hạch vùng bị di căn càng cao. Tạ Văn Tờ nghiên cứu trên 2207 tr−ờng hợp ung th− vú giai đoạn II-III điều trị tại Bệnh viện K cho thấy tỷ lệ di căn hạch tăng dần theo kích th−ớc u. Tác giả chia kích th−ớc u thành 3 lớp là nhóm bệnh nhân có kích th−ớc u < 2 cm, nhóm có kích th−ớc u từ 2-4 cm và nhóm có kích th−ớc u > 4 cm. Kết quả cho thấy tỷ lệ di căn hạch vùng lần l−ợt là 33,8%; 56,9% và 75% (p <0,05). Nghiên cứu của tác giả này cũng cho thấy số l−ợng hạch nách di căn từ 1-3 là 57% và từ 4 hạch trở lên là 47,3% [20].
Mansour và CS nghiên cứu cho thấy ngoài kích th−ớc u còn một số yếu tố khác nh− tuổi, số tế bào đang trong giai đoạn tổng hợp DNA trên vi tr−ờng, tình trạng thụ thể nội tiết cũng có liên quan độc lập với tình trạng di căn hạch nách [67].
4.1.4. Độ mô học
Trong nghiên cứu này, độ mô học II chiếm chủ yếu (69,5%), tiếp theo là độ III (20%) và sau cùng là độ I (10,5 %). Đa số các nghiên cứu trong và ngoài n−ớc đều cho thấy độ II là độ mô học phổ biến nhất trong UTV. Tạ Văn Tờ nghiên cứu trên 2.207 ca UTV đ−ợc điều trị tại Bệnh viện K cho thấy độ mô học II chiếm 71,4%. Độ mô học III chiếm 16,4% và độ mô học I chỉ chiếm 12,2% t−ơng đ−ơng với kết quả của chúng tôi [20]. Trong nghiên cứu của Nguyễn Sào Trung (1995), độ mô học III chiếm 21,6% [24]. Mặc dù không sử dụng để đánh giá giai đoạn bệnh nh−ng độ mô học là yếu tố tiên l−ợng quan trọng. Hiện nay phân độ mô học theo Scarff-Bloom-Richardson đ−ợc áp dụng rộng rãi nhất [62].
4.1.5. Tình trạng thụ thể nội tiết
Các thụ thể nội tiết ER và PR đã đ−ợc nghiên cứu rộng rãi trên 20 năm qua với vai trò là xét nghiệm chủ đạo trong chỉ định điều trị nội tiết, nhuộm hoá mô miễn dịch xác định tình trạng ER, PR trong UTV đã trở nên th−ờng quy tại Bệnh viện K hiện nay. Nghiên cứu của chúng tôi chọn lọc các BN có thụ thể nội tiết d−ơng tính trong đó 75,8 % tr−ờng hợp có ER d−ơng tính, 76,8 % tr−ờng hợp có PR d−ơng tính và 52,6 % số tr−ờng hợp có cả hai loại thụ thể này d−ơng tính. Tỷ lệ PR d−ơng tính trong số ER d−ơng tính là 68,4%, tỷ lệ ER d−ơng tính trong PR d−ơng tính là 69,8%. Ghi nhận của nhiều tác giả cho thấy tỷ lệ BN UTV có ER d−ơng tính chiếm trong khoảng từ 50-85% đối với các khối u nguyên phát và 45-55% đối với các u di căn. Đối với PR các tỷ lệ này t−ơng ứng là 30- 40% và 25%. Các u càng biệt hoá
Nghiên cứu của tác giả Trần Văn Thuấn trên 346 BN có ER d−ơng tính cho thấy, 74,9% BN có PR d−ơng tính. Chỉ có khoảng 1/4 số BN trong nghiên cứu đó không d−ơng tính với thụ thể này [19]. Nghiên cứu của Tạ Văn Tờ cho thấy tỷ lệ d−ơng tính với ER trên các bệnh nhân UTV ở Việt Nam là 59,1%. PR d−ơng tính với tỷ lệ 51,4%. Trong số các tr−ờng hợp có ER d−ơng tính thì tỷ lệ d−ơng tính với PR là 63,3% [20]. Nghiên cứu của Đặng Thế Căn (2001) tiến hành tại Bệnh viện K trên 88 tr−ờng hợp UTV cho thấy 46,59% các tr−ờng hợp d−ơng tính với ER và hoặc PR, trong đó BN trên 50 tuổi d−ơng tính là 51,02% và bệnh nhân d−ới 50 tuổi là 41,02% [2]. Nguyễn Đăng Đức thực hiện nhuộm hoá mô miễn dịch tại một số phòng xét nghiệm ở Hoa Kỳ cho thấy tỷ lệ ER d−ơng tính là 67,44%, PR d−ơng tính với tỷ lệ là 60,44% [15].
Nghiên cứu của Lê Đình Roanh cho thấy trong số các tr−ờng hợp có ER d−ơng tính thì tỷ lệ PR d−ơng tính là 69,6% [18]. T−ơng tự nh− vậy, kết quả nghiên cứu của Love là 70% [62]. Kết quả của chúng tôi phù hợp với kết quả của các nghiên cứu này.
Nhiều nghiên cứu của các tác giả cả trong và ngoài n−ớc cho thấy có sự liên quan giữa ER d−ơng tính và PR cũng nh− mối liên quan rõ rệt giữa tình trạng ER, PR với thể và độ mô học. Các tr−ờng hợp có ER d−ơng tính thì xu h−ớng chung là sẽ có PR d−ơng tính và độ mô học th−ờng thấp. Bhatavdekar tiến hành nhuộm hoá mô miễn dịch cho các tr−ờng hợp UTV tại Hoa Kỳ nhận thấy tỷ lệ ER d−ơng tính là 93,33% ở độ mô học I; 74,07% ở độ mô học II và 56,66% ở độ mô học III [33]. Nghiên cứu của Mc Carty và CS cũng cho thấy u có độ I, tỷ lệ ER d−ơng tính là 74%, u có độ II, tỷ lệ ER d−ơng tính là 64%. Đối với u có độ mô học III, tỷ lệ ER d−ơng tính rất thấp. Tác giả cũng nhận thấy mối liên quan giữa ER với độ mô học thể hiện rõ là ER d−ơng tính cao ở những u có độ ác tính thấp nh− ung th− biểu mô thể nhầy, ung th− biểu mô thể ống nhỏ, và ung th− biểu mô thể nhú [11].
4.1.6. Yếu tố phát triển biểu mô
Her-2/neu là một tiền gen mã hoá thụ thể tyrosine kinase xuyên màng tế bào, giống yếu tố phát triển biểu bì. Mối liên quan giữa bất th−ờng tiền gen này với tiên l−ợng, dự đoán đáp ứng điều trị trong UTV đã đ−ợc nhiều tác giả nghiên cứu. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi với 51 tr−ờng hợp đ−ợc làm xét nghiệm này cho thấy tỷ lệ d−ơng tính với Her-2/neu là 31% t−ơng đ−ơng với kết quả nghiên cứu của Muss là 20-30%, Clark là 20-30%, Allred là 24% và thấp hơn kết quả nghiên cứu của Tạ Văn Tờ là 35,1%, của Suo là 35,8% [20, [29], [39]. Tỷ lệ d−ơng tính với Her-2/neu khác nhau giữa các tác giả là do nhiều yếu tố. Slamon và CS (1987) cho rằng nồng độ Her-2/neu cao ở những bệnh nhân giai đoạn muộn, trong đó bộc lộ Her-2/neu trong ung th− vú chiếm từ 25-30% và tăng lên theo tiến triển của u. Các tác giả cũng nhận thấy có sự liên quan giữa tình trạng TTNT với tình trạng yếu tố phát triển biểu mô. Nhóm bệnh nhân có TTNT d−ơng tính, đặc biệt là cả ER và PR d−ơng tính có tỷ lệ d−ơng tính với Her-2/neu thấp hơn so với nhóm có TTNT âm tính và ng−ợc lại [20].
Có một số tác giả cho rằng sử dụng các kháng thể khác nhau khi nhuộm hoá mô miễn dịch sẽ cho kết quả khác nhau và phụ thuộc vào các tế bào đ−ợc cố định nh− thế nào. Bệnh phẩm cố định không tốt có thể tạo ra sự kết hợp không đặc hiệu. Bên cạnh đó, việc đánh giá d−ơng tính hay âm tính phải đ−ợc xem xét rất kỹ l−ỡng bởi vì các kháng thể này hay gây phản ứng kết hợp trong bào t−ơng và sự kết hợp này đ−ợc coi là không đặc hiệu. Đối với kháng thể Her-2/neu, hiện nay các nhà giải phẫu bệnh vẫn th−ờng sử dụng kháng thể đa dòng nên hay gây ra hiện t−ợng kết hợp không đặc hiệu [20].
4.1.7. Ph−ơng pháp điều trị tr−ớc nội tiết
Điều trị UTV là sự kết hợp của nhiều ph−ơng pháp. Đối với UTV giai đoạn II-III, phẫu thuật là ph−ơng pháp điều trị ban đầu đ−ợc sử dụng, trong
ng−ời ta có thể áp dụng phẫu thuật bảo tồn. Một số n−ớc phát triển, ng−ời ta th−ờng điều trị hoá chất tân bổ trợ đối với UTV giai đoạn II-III giúp giảm kích th−ớc u, tăng khả năng bảo tồn. Các nghiên cứu đã cho thấy, việc điều trị hoá chất tr−ớc hay sau mổ đều không ảnh h−ởng đến các thời gian sống thêm của BN. Bên cạnh đó, việc phẫu thuật bảo tồn hay phẫu thuật Patey cũng không ảnh h−ởng đến thời gian sống và tỷ lệ tái phát tại vùng đối với UTV có khối u nhỏ có chỉ định bảo tồn nếu đ−ợc xạ trị đúng kỹ thuật. Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 100% BN đ−ợc phẫu thuật Patey.
Xạ trị đ−ợc áp dụng cho tất cả các tr−ờng hợp đã đ−ợc phẫu thuật Patey có nguy cơ tái phát cao. Các tr−ờng hợp này bao gồm: khối u có đ−ờng kính từ 5 cm trở lên hoặc trên 3 hạch nách di căn.
Điều trị hoá chất bổ trợ sau mổ đ−ợc áp dụng cho tất cả các BN trong nghiên cứu. Các BN có thể trạng tốt, chức năng các cơ quan trong giới hạn bình th−ờng đ−ợc điều trị bằng các phác đồ có anthracycline (hoặc doxorubicin hoặc epirubicin). Trong gần hai thập kỷ vừa qua, các phác đồ có taxane (hoặc paclitaxel hoặc docetaxel) chứng minh đ−ợc tính v−ợt trội trong điều trị bổ trợ UTV hạch nách d−ơng tính. Tuy nhiên, đây là các thuốc mới, có giá thành cao nên chỉ một số BN có điều kiện kinh tế mới có thể sử dụng đ−ợc các phác đồ này.
4.2. Kết quả điều trị
Đối với các nghiên cứu về điều trị bổ trợ, kết quả đ−ợc đánh giá nhờ quá
trình theo dõi BN trong và sau điều trị. Tại thời điểm viết kết quả nghiên cứu này thời gian theo dõi trung bình là 36,5 tháng, có thể nói phần lớn BN đã đạt đ−ợc thời gian theo dõi 3 năm, một số đã theo dõi đ−ợc 4 năm và trên 4 năm. Với thời gian theo dõi nh− vậy, chúng ta đã có thể đánh giá về vai trò của biện pháp can thiệp đối với thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ.
4.2.1. Đặc điểm tái phát, di căn
Nguyên nhân chính dẫn đến tái phát, di căn trong ung th− vú là sự xuất