Mặc dù nội tiết trị liệu đ−ợc phát hiện trên BN UTV từ rất sớm, các thử nghiệm về điều trị nội tiết bổ trợ bằng tamoxifen đ−ợc tiến hành sau các thử nghiệm điều trị hoá chất. Thử nghiệm lâm sàng về hiệu quả điều trị bổ trợ bằng hoá chất sau phẫu thuật đ−ợc tiến hành lần đầu vào cuối những năm 1960 và đầu những năm 70 trên các bệnh nhân đã có di căn hạch nách. Điều trị nội tiết bằng thuốc kháng estrogen đ−ợc tiến hành vào đầu những năm 70 và cho đến những năm sau của thập kỷ 80, ng−ời ta bắt đầu nghiên cứu hiệu quả của phác đồ có doxorubicin, hoá trị kết hợp với điều trị nội tiết, và hiệu quả của điều trị bằng các thuốc AI. Trong những năm sau 1990, các nghiên cứu về điều trị hoá chất liều cao kết hợp với ghép tế bào gốc tự thân, hoá trị liệu tân bổ trợ, điều trị hoá chất bằng các thuốc mới taxan cũng đã đ−ợc tiến hành.
Đối với việc sử dụng các thuốc AI trong điều trị bổ trợ đã có một số thử nghiệm lớn với kết quả rất khích lệ. Thử nghiệm ATAC là một thử nghiệm tiến hành trên 381 trung tâm, 21 quốc gia gồm 9366 BN là một thử nghiệm điển hình. Các BN đ−ợc thu thập vào nghiên cứu là những phụ nữ đã mãn kinh bị UTV giai đoạn mổ đ−ợc, đã đ−ợc điều trị ban đầu bằng phẫu thuật, hoá chất, xạ trị theo chỉ định, −u tiên những tr−ờng hợp có TTNT d−ơng tính. BN đ−ợc bắt thăm điều trị bổ trợ nội tiết hoặc anastrozole đơn thuần hoặc tamoxifen đơn thuần hoặc kết hợp cả hai thuốc. Sau thời gian theo dõi với trung vị 33,3 tháng, phân tích cho thấy thời gian sống thêm không bệnh của
BN đ−ợc điều trị anastrozole cao hơn có ý nghĩa so với các BN sử dụng tamoxifen hoặc cả hai thuốc. Nhóm sử dụng hai thuốc có thời gian sống thêm không bệnh không khác so với nhóm chỉ dùng tamoxifen. Tỷ lệ sống thêm không bệnh 3 năm của 3 nhóm anastrozole, tamoxifen, kết hợp hai thuốc t−ơng ứng là 89,4%, 87,4% và 87,2%. Trong nghiên cứu có 84% BN có TTNT d−ơng tính. Khi phân tích trong số các BN này, thời gian sống thêm không bệnh cũng đ−ợc thấy là v−ợt trội ở nhóm anastrozole, hai nhóm còn lại không có sự khác biệt. Tỷ lệ sống thêm không bệnh 3 năm của nhóm anastrozole, tamoxifen, kết hợp hai thuốc ở các BN có TTNT d−ơng tính t−ơng ứng là 91,2%; 89,3% và 88,4%. Tỷ lệ UTV đối bên giảm đi rõ, có ý nghĩa thống kê ở nhóm anastrozole. Không có sự khác biệt về thời gian sống thêm không bệnh giữa ba nhóm điều trị ở các BN có TTNT âm tính hoặc không rõ. Về thời gian sống toàn bộ của các BN trong nghiên cứu, ng−ời ta ch−a thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm. Khi theo dõi tiếp và phân tích kết quả sau thời gian trung vị 47 tháng, 68 tháng và 100 tháng, ng−ời ta thấy anastrozole vẫn cho hiệu quả cao hơn tamoxifen về thời gian sống thêm không bệnh, thời gian đến khi tái phát, thời gian đến khi di căn xa và tỷ lệ xuất hiện UTV đối bên. Theo thời gian, sự khác biệt ngày càng lớn giữa hai nhóm. Về các tác dụng không mong muốn, anastrozole làm giảm đáng kể cơn bốc hoả, chảy dịch âm đạo, chảy máu âm đạo, các biểu hiện thiếu máu não, tắc mạch huyết khối và ung th− nội mạc tử cung. Trái lại, các bệnh về cơ, x−ơng, khớp đặc biệt là gãy x−ơng hay gặp hơn ở nhóm điều trị anastrozole [25].
Có ít nhất 3 thử nghiệm đ−ợc tiến hành nghiên cứu hiệu quả của việc chuyển sang anastrozole sau 2-3 năm điều trị tamoxifen. Hai thử nghiệm của nhóm Nghiên cứu UTV và Đại trực tràng của áo có tên ABCSG 8 ( viết tắt của Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group) và thử nghiệm của
nh−ng đ−ợc phân tích gộp gồm các BN UTV di căn hạch nách đ−ợc bắt thăm vào hai nhóm: 1606 BN sử dụng tamoxifen tối đa 5 năm, 1616 BN khác sau 2 năm sử dụng tamoxifen đ−ợc chuyển sang anastrozole trong 3 năm còn lại. Kết quả cho thấy, anastrozole 3 năm sau giúp giảm 40% nguy cơ tái phát, di căn so với dùng tiếp tamoxifen. Tỷ lệ gãy x−ơng cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm anastrozole. Trái lại, tắc mạch huyết khối xảy ra nhiều hơn ở nhóm tamoxifen [59].
Thử nghiệm thứ ba của ý có tên ITA (viết tắt của Italian Tamoxifen Arimidex) gồm 448 BN UTV đã mãn kinh, hạch nách d−ơng tính, ER d−ơng tính đã sử dụng tamoxifen 2-3 năm, đ−ợc bắt thăm hoặc điều trị tiếp tamoxifen cho đến tối đa 5 năm hoặc chuyển sang anastrozole trong 3-2 năm còn lại. Nghiên cứu cũng cho thấy thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống không tái phát tại chỗ dài hơn đáng kể ở nhóm chuyển sang anastrozole. Tuy nhiên sự khác biệt về thời gian sống thêm toàn bộ không khác biệt giữa hai nhóm ở thời điểm phân tích trung vị là 36 tháng. Sự khác biệt về tỷ lệ tất cả các tác dụng không mong muốn không có ý nghĩa thống kê [36].
Việc sử dụng anastrozole sau hoàn tất 5 năm điều trị bằng tamoxifen đã đ−ợc nghiên cứu ABCSG-6a của áo tiến hành. Nghiên cứu này sử dụng các BN của nghiên cứu ABCSG-6 với các BN đ−ợc bắt thăm hoặc sử dụng tamoxifen hoặc tamoxifen kết hợp với aminoglutethimide. Kết quả của thử nghiệm này đã cho thấy việc kết hợp aminoglutethimide không làm thay đổi kết quả của điều trị tamoxifen. Do vậy, các tác giả đã mời các BN ở hai nhóm trên tiếp tục bắt thăm vào thử nghiệm ABCSG-6a. Tổng cộng 856 BN UTV mổ đ−ợc, đã mãn kinh, TTNT d−ơng tính, đã hoàn tất 5 năm một trong hai ph−ơng pháp điều trị nói trên đ−ợc bắt thăm hoặc điều trị tiếp bằng anastrozole 3 năm, hoặc chỉ theo dõi. Kết quả cho thấy, nhóm đ−ợc điều trị anastrozole ít tái phát hơn với tỷ lệ tái phát sau 10 năm kể từ khi phẫu thuật
là 7,1% so với nhóm theo dõi là 11,8% với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Tỷ lệ sống thêm tại thời điểm 5 năm sau bắt thăm là 90% ở nhóm can thiệp và 88% ở nhóm theo dõi với sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Các tác dụng không mong muốn của anastrozole bao gồm cơn bốc hoả, mệt mỏi, ngủ gà, dị ứng, ngứa, rụng tóc và buồn nôn nhẹ và thoáng qua. Gãy x−ơng chỉ xảy ra ở 1 BN [58].
Nh− vậy, các thuốc ức chế aromatase thế hệ mới (anastrozole), dù sử dụng ngay từ đầu, sử dụng kế tiếp sau 2-3 năm tamoxifen hay điều trị kéo dài sau 5 năm tamoxifen đều giúp giảm tái phát, kéo dài thời gian sống thêm không bệnh, cho dù ch−a có sự khác biệt về thời gian sống thêm toàn bộ. Các tác dụng phụ của thuốc không đáng kể.