2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.
Mô tả tiến cứu có theo dõi dọc.
2 2 2 / 1 d PQ Z n = −α ì Trong đó: n: là cỡ mẫu dự kiến
P: hiệu qủa giả định; Q= 1- P. d: độ chính xác mong muốn
z: sai lầm loại 1 ở mức 1- α/2 (α = 0,05 thì Z 1- α/2 = 1,96)
Ước tính P = 0,94 và d = 0,05 cỡ mẫu dự kiến khoảng 87 bệnh nhân.
2.2.3. Trình tự nghiên cứu (nội dung nghiên cứu)
- Tiến hành chọn bệnh nhân: Các BN UTV giai đoạn II-III, đã đ−ợc phẫu thuật Patey, điều trị hoá chất đủ 6 đợt phác đồ có anthracyclin điều trị tia xạ khi có chỉ định sẽ đ−ợc đ−a vào nghiên cứu theo tiêu chuẩn đã nêu. - Đánh giá tr−ớc điều trị: Khai thác các dữ kiện lâm sàng, cận lâm sàng,
xếp giai đoạn tr−ớc phẫu thuật và sau phẫu thuật.
- Điều trị Arimidex liều 1mg* 1 viên/ngày, bắt đầu từ sau ngày kết thúc tia xạ khi BN có tia xạ hoặc sau khi kết thúc hoá chất đối với BN không tia xạ. BN đ−ợc uống liên tục trong 5 năm.
- BN uống Arimidex đ−ợc khám lại và cấp thuốc Arimidex hàng tháng. Khám lại bao gồm khám lâm sàng, đánh giá các tác dụng không mong muốn của thuốc. Sau đó, chúng tôi tiến hành làm xét nghiệm siêu âm, chụp X-quang tim phổi, CA 15-3 cứ 3 tháng 1 lần trong 2 năm đầu, cứ 6 tháng 1 lần trong 3 năm tiếp theo và các năm kế tiếp. Các thông tin khám lại đ−ợc chúng tôi ghi nhận thông qua bệnh án mẫu. Đối với những BN sau 5 năm uống thuốc có thể liên lạc với BN qua điện thoại hoặc th−.
2.2.4. Một số tiêu chuẩn, kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu
2.2.4.1. Phân giai đoạn TNM ung th− vú:
Theo Tổ chức chống ung th− quốc tế năm 2002.
2.2.4.2. Tiêu chuẩn kỹ thuật đánh giá thụ thể nội tiết theo Hội Phòng chống Ung th− Hoa Kỳ
Sự bộc lộ của thụ thể estrogen và progesteron trên các tế bào ung th− đ−ợc đánh giá theo ph−ơng pháp bán định l−ợng dựa trên tỷ lệ tế bào d−ơng tính và mức độ d−ơng tính, cho điểm nh− sau:
Tỷ lệ d−ơng tính của tế bào u (PS): 0: âm tính 1: 1/100 số tế bào d−ơng tính 2: 1/100 ặ 1/10 số tế bào d−ơng tính 3: 1/10 ặ 1/3 số tế bào d−ơng tính 4: 1/3 ặ 2/3 số tế bào d−ơng tính 5: > 2/3 số tế bào d−ơng tính C−ờng độ d−ơng tính (IS) 0: âm tính 1: d−ơng tính yếu 2: d−ơng tính vừa 3: d−ơng tính mạnh
Tổng số điểm TS = PS + IS (phạm vi từ 0 ặ 8). Điểm d−ơng tính đ−ợc xác định là > 2.
2.2.4.3. Tiêu chuẩn đánh giá tình trạng m∙n kinh
Theo tiêu chuẩn của Hoa Kỳ: - Cắt buồng trứng 2 bên tr−ớc đó.
- Tuổi < 60, và mất kinh ≥ 12 tháng mà không dùng hoá chất, tamoxifen, toremifen hay chất ức chế buồng trứng và FSH, estradiol ở mức mãn kinh.
- Nếu dùng hoá chất, tamoxifen, toremifen hay chất ức chế buồng trứng thì FSH, estradiol ở mức mãn kinh.
2.2.4.4. Tiêu chuẩn phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên (phẫu thuật Patey)
- Rạch da quanh u, núm vú và quầng vú.
- Lấy hết toàn bộ mô tuyến vú bảo tồn cơ ngực.
- Vét toàn bộ mô hạch nách cùng bên thành một khối bao gồm hạch mức I (phía d−ới ngoài cơ ngực bé) và hạch mức II (bên d−ới cơ ngực bé) với giới hạn trên là bờ d−ới tĩnh mạch nách.
2.2.4.5. Tiêu chuẩn kỹ thuật xạ trị hậu phẫu theo Tổ chức chống ung th− quốc tế (UICC).
• Xạ trị tại thành ngực
Thể tích tia tại chỗ bao gồm: Thành ngực, hạch nách, hạch th−ợng đòn và hạch vú trong.
- Các tr−ờng chiếu bao gồm:
Tr−ờng chiếu vú: Hai tr−ờng chiếu l−ớt đối xứng, diện chiếu xạ gồm da, cơ
ngực lớn, phần bề mặt của x−ơng s−ờn.
Giới hạn trên: Ngang và d−ới đầu trong x−ơng đòn 1-2cm. Giới hạn d−ới: D−ới nếp lằn vú.
Giới hạn ngoài: Đ−ờng nách giữa
Giới hạn trong: Phía trong đ−ờng giữa ức 4cm.
Bảo vệ tim (khi tia xạ UTV trái), nhu mô phổi, mô xung quanh tránh xơ hoá.
Tr−ờng chiếu hệ hạch th−ợng, hạ đòn, hố nách:
Giới hạn trên: Phần d−ới thanh quản.
Giới hạn ngoài: 1/3 trong của x−ơng cánh tay (che chì bảo vệ đầu x−ơng cánh tay).
Giới hạn trong: Đ−ờng giữa x−ơng ức.
Sử dụng tr−ờng chiếu trực tiếp. Đối với hạch nách có thể thực hiện tăng liều bằng tr−ờng chiếu phía sau nách.
Tr−ờng chiếu hạch vú trong: Hạch vú trong ở phía ngoài đ−ờng giữa 4
khoang gian s−ờn và vùng sau đòn. Khi xuống phía d−ới, các hạch toả ra phía ngoài rồi biến mất ở các mức khác nhau. Hạch vú trong ở nông 2,5-3 cm sau tấm ức s−ờn. Vị trí chính xác và chiều sâu của hạch vú trong có thể khác nhau tuỳ theo từng tr−ờng hợp. Giới hạn tr−ờng chiếu đ−ợc xác định tuỳ tr−ờng hợp và th−ờng sử dụng tr−ờng chiếu trực tiếp.
- Tổng liều xạ: 50 Gy.
- Trải liều: 2 Gy/ngày x 5 ngày/tuần.
2.3. Phân tích vμ sử lý số liệu 2.3.1. Ph−ơng pháp thu thập thông tin
Số liệu đ−ợc thu thập bằng hỏi, khám bệnh trực tiếp, phỏng vấn qua điện thoại, gửi th−.
2.3.2. Công cụ thu thập thông tin
Thu thập thông tin bằng 2 cách:
Bệnh án mẫu.
Bộ câu hỏi đ−a cho bệnh nhân.
2.3.3. Đánh giá kết quả điều trị
Hiệu quả của nghiên cứu đ−ợc đánh giá thông qua −ớc l−ợng thời gian sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh tại thời điểm 1 năm, 2 năm, 3 năm và 4 năm.
- Thời gian sống thêm: Là khoảng thời gian giữa thời điểm phẫu thuật Patey và thời điểm kết thúc (rút khỏi) nghiên cứu. Thời điểm kết thúc (rút khỏi) nghiên cứu: Có thể là một trong các tr−ờng hợp sau:
+ Thời điểm kết thúc nghiên cứu quy −ớc là thời điểm sống thêm 12 tháng, 24 tháng, 36 tháng và 48 tháng t−ơng ứng với các tỷ lệ sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh tại thời điểm 1 năm, 2 năm, 3 năm và 4 năm.
+ Ngày chết hoặc ngày xuất hiện tái phát, di căn do ung th− vú tr−ớc thời điểm kết thúc nghiên cứu quy −ớc.
+ Ngày mất theo dõi: Ngày khám bệnh cuối cùng còn sống, không có biểu hiện tái phát di căn, sau đó không còn thông tin nào khác (sự kiện mất theo dõi này xảy ra tr−ớc thời điểm kết thúc nghiên cứu quy −ớc). - Tình trạng ng−ời bệnh: Sống hay chết; sống khoẻ mạnh hay tái phát - di căn. - Sự kiện nghiên cứu là sự kiện chết đối với các tính toán sống thêm toàn
bộ và sự kiện tái phát - di căn đối với các tính toán sống thêm không bệnh.
- Thời gian sống thêm toàn bộ đ−ợc tính từ ngày phẫu thuật tới lúc tử vong hoặc đến khi có thông tin cuối cùng.
- Thời gian sống thêm không bệnh đ−ợc tính từ ngày phẫu thuật tới thời điểm bệnh tái phát hoặc chết tr−ớc khi tái phát hoặc đến khi có thông tin cuối nếu ch−a tái phát.
- Sử dụng ph−ơng pháp Kaplan - Meier để −ớc tính thời gian sống thêm, dựa trên các dữ kiện cơ bản nh−: Thời gian sống thêm; tình trạng ng−ời bệnh (sống hay chết, sống không bệnh hay tái phát - di căn). Xác suất sống thêm tích lũy đ−ợc tính toán dựa trên tích xác suất các sự kiện thành phần mỗi khi xuất hiện sự kiện nghiên cứu. Công thức tính xác xuất sống thêm theo ph−ơng pháp Kaplan - Meier nh− sau: Xác suất sống thêm tại thời điểm xảy ra sự kiện nghiên cứu (chết, tái phát, di căn):
Pi = (Ni - Di)/ Ni Trong đó:
Pi : Xác suất sống (toàn bộ, không bệnh) tại thời điểm i
Ni: Số bệnh nhân còn sống (toàn bộ, không bệnh) tại thời điểm i Di : Số bệnh nhân chết hoặc tái phát - di căn tại thời điểm i
- Xác suất sống thêm tích luỹ (toàn bộ, không bệnh) theo Kaplan - Meier: Sti = P1 x P2 x … Pi - 1 x Pi
2.3.4. Đánh giá các tác dụng không mong muốn
Theo các nghiên cứu trên thế giới, một số tác dụng không mong muốn của Arimidex đã đ−ợc tổng kết. Chúng tôi l−u ý ghi nhận và tính tỷ lệ các tác dụng phụ nh−: cơn bốc hoả, nôn hay buồn nôn, chảy dịch âm đạo, chảy máu âm đạo, tắc mạch huyết khối, ung th− nội mạc tử cung, đau khớp, gãy x−ơng, thiếu máu cơ tim.
2.3.5. Xử lý số liệu.
Nhập số liệu, làm sạch, mã hoá số liệu: dùng phần mềm SPSS 13.0. Sử dụng các ph−ơng pháp thống kê y học thông th−ờng.
Sử dụng ph−ơng pháp Kaplan – Mayer để −ớc tính thời gian sống thêm.
2.4. Khía cạnh đạo đức của đề tμi.
Tr−ớc khi đ−a vào nghiên cứu này, bệnh nhân đ−ợc chúng tôi giải thích đầy đủ về mục đích, yêu cầu và nội dung của nghiên cứu, −u nh−ợc điểm của từng ph−ơng pháp điều trị, sau đó những bệnh nhân nào tự nguyện hợp tác tham gia và có cam kết chúng tôi sẽ đ−a vào nghiên cứu. Các thông tin về tình trạng bệnh và thông tin cá nhân khác của bệnh nhân đ−ợc chúng tôi giữ bí mật.
Arimidex đã đ−ợc chứng minh ở nhiều nghiên cứu trên thế giới là có tác dụng ít nhất là t−ơng đ−ơng hoặc −u việt hơn so với tamoxifen trên bệnh nhân
Các tr−ờng hợp tái phát, di căn xa nếu thể trạng còn tốt đ−ợc −u tiên dùng hoá chất có taxane hoặc gemcitabin. Các tr−ờng hợp di căn x−ơng đ−ợc dùng bổ sung các thuốc chống tiêu x−ơng và tăng tái tạo x−ơng nh− aredia, zomesta. Ngoài việc sử dụng các ph−ơng pháp điều trị ung th−, các biện pháp điều trị giảm nhẹ bệnh cũng đ−ợc áp dụng nh− dùng các thuốc giảm đau, tia xạ chống chèn ép cũng đ−ợc áp dụng tuỳ theo từng tr−ờng hợp cụ thể.
Qua phân tích trên có thể khẳng định việc tiến hành nghiên cứu đề tài này là chấp nhận đ−ợc về mặt y đức.
Sơ đồ nghiên cứu
Bệnh nhân nữ, đã mãn kinh, chẩn đoán UTV qua lâm sàng, chụp X-quang vú, tế bào học
Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên
Xét nghiệm MBH
UTBM xâm lấn, thụ thể nội tiết (+)
Thể MBH khác, cả ER,PR (-), Đánh giá tổng thể: Chụp X-quang ngực, siêu âm ổ
bụng, chụp X-quang vú đối bên, xếp GĐ
GĐ II-III GĐ khác Loại khỏi NC Arimidex, uống (liên tục 5 năm) Loại khỏi NC Đánh giá kết quả
Tia xạ tại chỗ, tại vùng nếu có chỉ định Hóa chất bổ trợ phác đồ có Anthracycline x 6 đợt
Ch−ơng 3
kết quả Nghiên cứu 3.1. Đặc điểm đối t−ợng nghiên cứu:
Trong thời gian từ tháng 6 năm 2003 đến tháng 6 năm 2007, chúng tôi thu thập đ−ợc 95 BN đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu.
3.1.1. Tuổi
Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi
Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi
Tuổi 45-50 51-55 56-60 Tổng số
Số BN 38 32 25 95
Tỷ lệ % 40 33,7 26,3 100
Nhận xét: BN có tuổi trung bình là 52,6 ± 5,13. Tuổi nhỏ nhất là 45, cao
nhất là 60. Lứa tuổi từ 45- 50 chiếm tỷ lệ cao nhất (40%).
3.1.2. Kích th−ớc khối u 40.0% 40.0% % 26.3% Lứa tuổi 45-50 Lứa tuổi 51-55 Lứa tuổi 56-60 33.7
Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi
Tuổi 45-50 51-55 56-60 Tổng số
Số BN 38 32 25 95
Tỷ lệ % 40 33,7 26,3 100
Nhận xét: BN có tuổi trung bình là 52,6 ± 5,13. Tuổi nhỏ nhất là 45, cao
3.1.2. Kích th−ớc khối u Bảng 3.2. Kích th−ớc u N Đ−ờng kính lớn nhất của u TB (cm) Độ lệch chuẩn 95 3,36 1,54 Bảng 3.3. Phân bố kích th−ớc u 1,1-2cm 2,1-3cm 3,1-4cm 4,1-5cm > 5cm Tổng N 12 24 26 15 18 95 Tỉ lệ % 12,6 25,3 27,4 15,8 18,9 100%
Nhận xét: Kích th−ớc u hay gặp là d−ới 5 cm. Đ−ờng kính lớn nhất trung bình là 3,36 ± 1,54 .
Bảng 3.4. Giai đoạn bệnh theo hệ thống TNM Đặc điểm N Tỉ lệ % T - T1 - T2 - T3 - T4 12 60 18 5 12,6 63,2 18,9 5,2 N - N0 - N1 - N2 22 65 8 23,2 68,5 8,4 Giai đoạn - II - III 55 40 57,8 43,2 Nhận xét: - Tỷ lệ u T2 (có kích th−ớc > 2 cm và ≤ 5 cm) chiếm chủ yếu 63,2 % - Tiếp theo là T3 (có kích th−ớc >5 cm) chiếm 18,9 %
- Tỉ lệ N1 chiếm chủ yếu 68,5%, tiếp theo là N0 chiếm 23,2%. - Giai đoạn II chiếm 57,8%, giai đoạn III chiếm 43,2%.
3.1.4. Tình trạng di căn hạch nách sau mổ
Bảng 3.5: Số l−ợng hạch nách di căn trung bình sau mổ
N Số hạch nách TB Độ lệch chuẩn
95 3,0 3,1
Bảng 3.6: Phân bố số l−ợng hạch nách di căn sau mổ
N0 N1 N2 N3 N
Số BN 12 38 40 4 95
Tỉ lệ % 12,6 40 42,1% 5,3% 100%
Nhận xét: Số l−ợng hạch nách di căn trung bình sau mổ là 3,0 ± 3,1.
Trong đó từ N2 ( 4-9 hạch) chiếm chủ yếu là 42,1%. Tiếp đến là N1 (1-3 hạch) chiếm 40%, N0 chiếm 12,6 %. N3 ít nhất, chiếm 5,3%.
3.1.5. Độ mô học Bảng 3.7: Phân bố độ mô học Bảng 3.7: Phân bố độ mô học _______________________________________ Độ mô học N Tỉ lệ % ______________________ Độ I 10 10,5 Độ II 66 69,5 Độ III 19 20 Tổng 95 100 ________________________________________
Nhận xét: : Độ mô học hay gặp nhất là độ II chiếm 69,5 %, kế đến là độ III
với tỷ lệ 20 %, độ I chỉ chiếm 10,5 %. 3.1.6. Tình trạng thụ thể nội tiết Bảng 3.8: Tình trạng ER và PR Thụ thể ER (+) ER (-) Tổng số PR (+) 50 (52,6%) 22 (23,2%) 72 (75,8%) PR (-) 23 (24,2%) 0 23 (24,2%) Tổng số
Nhận xét:
- PR d−ơng tính ở 72 tr−ờng hợp (75,8%). - ER d−ơng tính ở 73 tr−ờng hợp (76,8%). - Cả hai d−ơng tính 50 tr−ờng hợp (52,6%).
- Không có tr−ờng hợp nào âm tính cả 2 loại thụ thể nội tiết.
3.1.7. Tình trạng Her- 2/neu
Có 58 tr−ờng hợp đ−ợc làm xét nghiệm Her-2/neu (do kháng thể để làm xét nghiệm này không th−ờng xuyên có),
Bảng 3.9: Phân bố Her-2/neu
Her-2/neu N Tỉ lệ %
D−ơng tính 18 31
Âm tính 40 69
Tổng số 58 100.0
Nhận xét : Her-2/ neu d−ơng tính ở 18 tr−ờng hợp (31 %).
Her-2/ neu âm tính ở 40 tr−ờng hợp (69%).
Bảng 3.10: Các ph−ơng pháp điều trị Ph−ơng pháp N % Phẫu thuật PT Patey 95 100 Xạ trị - Có xạ trị - Không xạ trị 83 12 87,4 12,6 Hoá chất Phác đồ có Anthracycline 95 100
Nhận xét: 100 % đ−ợc phẫu thuật Patey và điều trị hoá chất phác đồ có
Anthracycline .
Trong số 95 BN có 83 BN đ−ợc xạ trị (87,4%), 12 BN không xạ trị ( 12,6%).
3.2. Kết qủa điều trị
Trong thời gian từ tháng 6/2003 đến tháng 6/2007, chúng tôi thu thập đ−ợc 95 BN đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu, theo dõi trung bình 36,5 tháng. Bệnh nhân có thời gian theo dõi ngắn nhất là 16 tháng, dài nhất là 63,5 tháng. Trong tổng số 95 BN đủ tiêu chuẩn, 100 % đ−ợc sử dụng thuốc đều đặn, đầy đủ. Tất cả các bệnh nhân này đều có thể phân tích về hiệu quả của thuốc nội tiết Arimidex.
Bảng 3.11: Tỷ lệ tái phát, di căn theo trình tự thời gian Thời gian theo dõi (tháng) Số BN tái phát di căn Tỷ lệ % tái phát di căn 12 2 2,1 24 3 5,3 36 5 10,5 48 1 11,7 Tổng 11 Nhận xét:
- Tỷ lệ tái phát di căn cao nhất vào năm thứ 3 và năm thứ 2.
- Tỷ lệ tái phát vào năm thứ 1(2,1%) và năm thứ 4 (1,1%). - Số tái phát di căn trong 4 năm là 11 chiếm 11,7%.
Bảng 3.12: Vị trí tái phát, di căn Vị trí N % Phổi 3 23 Gan 2 15,4 TĐ cùng bên 2 15,4 X−ơng 4 30,8 Vú đối bên 1 7,7 Tại chỗ 1 7,7 Tổng 13 100
Nhận xét: Vị trí tái phát di căn hay gặp nhất là x−ơng (30,8%), tiếp theo là
phổi (23%), gan, hạch th−ợng đòn cùng bên (15,4%), vú đối bên và tái phát tại chỗ (7,7%).
Bảng 3.13: Ph−ơng pháp điều trị cho những tr−ờng hợp tái phát di căn