Những marker như: antithrombin, protein C, protein S, yếu tố V Leiden hay protein C hoạt hĩa được cho là những marker chỉ điểm tình trạng rối loạn tăng đơng bẩm sinh [62]. Sự thiếu hụt antithrombin (AT), protein C (PC) hoặc protein S (PS) hoặc sự hiện diện yếu tố V Leiden (FVL) sẽ làm tăng nguy cơ tình trạng huyết khối, từng yếu tố được liệt kê cụ thể dưới đây.
1.4.1.1. Yếu tố V Leiden (kháng Protein C hoạt hĩa)
Đặc điểm cận lâm sàng: Yếu tố V Leiden là một rối loạn di truyền với đặc trưng là làm giảm tính kháng đơng của protein C hoạt hĩa. Cịn protein C hoạt hĩa (Active protein C-APC) là một thành phần của máu gĩp phần vào cơ chế giám sát chống huyết khối và ngăn ngừa huyết khối bằng cách bất hoạt yếu tố đơng máu Va và VIIIa, do đĩ làm giảm sự hình thành thrombin [56]. APC làm bất hoạt yếu tố Va bằng cách cắt tại 3 vị trí amino acid khác nhau: R (arginine) 306, R 506, R 679. Thuật ngữ yếu tố V Leiden đề cập đến sự thay đổi tại vị trí nucleotide 1691 ở gen Yếu tố V và nĩ thay thế glutamin thành arginin tại vị trí bị phân cắt Arg 506 bởi APC. Bởi vì cĩ sự thay thế amino axit, nên yếu tố Va sẽ kháng lại APC và nĩ cĩ khả năng làm giảm hoạt hoạt động của APC với tốc độ chậm hơn 10 lần so với bình thường, kết quả làm tăng thrombin. Yếu tố V bị cắt tại vị trí 506 cũng cĩ chức năng như một đồng yếu tố (cùng với Protein S) qua trung gian yếu tố APC sẽ làm ngừng hoạt động yếu tố VIIIa. Mất hoạt động chống đơng máu của yếu tố V cĩ thể đĩng gĩp cho sự hình thành thrombin. Yếu tố V đột biến được gọi là yếu tố V Leiden bởi vì các nhà nghiên cứu Hà Lan từ thành phố Leiden là người đầu tiên báo cáo sự đột biến này [56]. Và yếu tố này cũng được gọi là kháng protein C hoạt hĩa.
Sơ đồ 1.3. Sơ đồ hoạt động của protein C hoạt hĩa *Nguồn: Van Cott (2002) [90].
Do APC lưu hành cĩ thời gian bán hủy dài, nĩ gây kháng đơng và hạn chế lan rộng của cục máu đơng. Do đĩ, các khiếm khuyết di truyền mắc phải làm tổn hại đáp ứng đối với APC được cho là do cơ địa dễ bị huyết khối.
1.4.1.2. Giảm Protein C
Đặc điểm cận lâm sàng: Protein C là một protein phụ thuộc vitamin K, được tổng hợp ở gan và lưu hành trong huyết tương. Gen cho protein C nằm trên nhiễm sắc thể số 2 (2q13-14) [37].
Protein C lưu thơng là một tiền enzyme (proenzyme) và nĩ cĩ tác động chức năng chống đơng máu sau khi kích hoạt men protease serine, cịn gọi là protein C hoạt hĩa (APC) [20]. Quá trình này cĩ thể được điều hịa bởi một mình thrombin hoặc hoạt động hiệu quả hơn khi thrombin (chất chuyển fibrinogen thành fibrin) được gắn thêm bởi thụ thể thrombomodulin nội mơ. Tác dụng chính của APC là bất hoạt các yếu tố đơng máu Va và VIIIa, cần thiết cho hoạt động thrombin và hoạt động yếu tố X [20]. Hiệu quả ức chế của APC được rõ rệt khi được tăng cường bởi protein S, một protein phụ thuộc vào vitamin K.
Xét nghiệm sàng lọc giảm protein C bằng xét nghiệm hoạt tính protein C dùng một protease của nọc rắn cĩ độ đặc hiệu cao để hoạt hĩa protein C.
1.4.1.3. Giảm protein S
Đặc điểm cận lâm sàng: Protein S là một protein chống đơng máu phụ thuộc vitamin K nhưng khác với các protein khác là nĩ khơng chứa vùng protein serine.
Ở huyết tương người bình thường, khoảng 60% protein S gắn với C4BP và 40% dạng tự do. Do protein S là một đồng yếu tố của APC, nên nồng độ protein S tự do giảm làm tăng sản suất thrombin và làm tăng đơng. Protein S cũng cĩ hoạt tính kháng đơng phụ thuộc APC do gắn kết trực tiếp và ức chế yếu tố Va, VIIIa và Xa. Do đĩ, giảm protein S cũng cĩ hoạt tính bảo vệ và chống cự chết tế bào theo chương trình.
Định lượng kháng nguyên của protein S tự do bằng cách dùng các kháng thể đơn dịng đặc hiệu cho protein S tự do.
1.4.1.4. Giảm Antithrombin III
Đặc điểm cận lâm sàng: Antithrombin III hay cịn gọi là antithrombin, là chất ức chế protease huyết tương làm trung hịa thrombin và các yếu tố IXa, Xa, XIa do tạo phức hợp 1:1 khơng hồi phục trong các phản ứng được tăng tốc bởi heparin hoặc heparin sulfate trên bề mặt nội mơ. Do đĩ, khiếm khuyết ở antithrombin làm suy yếu khả năng ức chế bình thường của con đường đơng máu và gây tăng đơng.
Giới hạn bình thường của nồng độ antithrombin huyết tương ở người là 84-116%.