Trong nghiên cứu của chúng tơi, xét nghiệm đo nồng độ D-dimer trong máu được thực hiện trên 58 bệnh nhân trong nhĩm bệnh trước khi điều trị thuốc kháng đơng và trên nhĩm chứng cĩ 57 người tự nguyện thực hiện xét nghiệm này. Khi so sánh nồng độ trung bình với các tác giả trong và ngồi nước, chúng tơi lập bảng tĩm tắt sau:
Bảng 4.4: Nồng độ D-dimer theo một số nghiên cứu (trung bình ± độ lệch chuẩn (µg/L)) Nghiên cứu Nhĩm bệnh Nhĩm chứng P Bành Q Đại [2] 1159,8 ± 327,01 680,29 ± 457,74 0,0003 Kosinski [54] 2052 ± 1286 375 ± 368 0,001 Crassard [23] 1521 ± 938 * * Ghaffarpour [61] 1380 ± 920 388 ± 205 P = 0.001 Chúng tơi 1890,92 ± 309,03 146,19 ± 15,55 <0,000
*Khơng báo cáo
Trong nghiên cứu của chúng tơi, nồng độ trung bình của D-dimer ở nhĩm bệnh cao hơn nhiều so với nhĩm chứng (1890,92 so với 146,19) và sự khác biệt cĩ ý nghĩa thống kê (p < 0,000). Thời điểm xét nghiệm trung bình trên bệnh nhân sau khởi phát là 10,24 ± 9,67.
Nồng độ D-dimer trong nhĩm bệnh chúng tơi thấp hơn nghiên cứu của tác giả Kosinskivà cs [54] và cao hơn 3 tác giả cịn lại Bành Quốc Đại [2],
Crassard [23], Ghaffarpour [61], cịn nồng độ D-dimer trong nhĩm chứng trong nghiên cứu của chúng tơi thấp nhất so với 4 tác giả (bảng 4.42).
Do tới thời điểm hiện nay, trong nước chưa cĩ nghiên cứu về giá trị xét nghiệm D-dimer trên bệnh nhân HKTMN nên chúng tơi so sánh với nghiên cứu của tác giả giả Bành Quốc Đại [2] về giá trị của D-dimer trên bệnh nhân cĩ huyết khối tĩnh mạch sâu, nghiên cứu này thực hiện trên 15 bệnh nhân cĩ huyết khối tĩnh mạch sâu được điều trị tại Bệnh viện Chợ Rẫy. Nồng độ trung bình của nhĩm bệnh trong nghiên cứu của chúng tơi cao hơn so với nghiên cứu của tác giả Bành Quốc Đại (1890,92 so với 1159,8), cịn Nồng độ trung bình của nhĩm chứng trong nghiên cứu của chúng tơi thấp hơn so với nghiên cứu của tác giả Bành Quốc Đại (146,19 so với 680,29). Sự khác biệt này cĩ thể do hai loại bệnh khác nhau, đặc biệt là trong nhĩm chứng của tác giả Bành Quốc Đại được chọn từ những bệnh nhân đang nằm điều trị trong các khoa nội tại Bệnh viện Chợ Rẫy với thời gian nằm viện ít nhất là 7 ngày, điều này cũng khác với nhĩm chứng trong nghiên cứu của chúng tơi, đĩ là những bệnh nhân hồn tồn khỏe mạnh.
Khi so sánh với nghiên cứu của 3 tác giả cịn lại (bảng 4.42) Kosinski [54], Crassard [23], Ghaffarpour [61]. Chúng tơi thấy nồng độ trung bình của nhĩm bệnh trong nghiên cứu của chúng tơi thấp hơn so với nghiên cứu của tác giả Kosinski (1890,9 so với 2052), nhưng cao hơn nghiên cứu của tác giả Crassard (1890,92 so với 1521) và tác giả Ghaffarpour (1890,92 so với 1380), cịn nồng độ trung bình của nhĩm chứng trong nghiên cứu của chúng tơi thấp hơn so với nghiên cứu của tác giả Kosinski (146,19 so với 375) và tác giả Ghaffarpour (146,19 so với 388). Chúng tơi cũng nhận thấy rằng, độ lệch chuẩn trong nhĩm bệnh của tác giả Kosinski (1286), Crassard (938), và Ghaffarpour (920) rất cao (1286).
Nhìn chung, sự khác biệt nồng độ D-dimer trong nghiên cứu của chúng tơi so với các tác giả cĩ các lý do sau: Thứ nhất, do bản chất đo nồng độ D- dimer là đánh giá gián tiếp sự phân hủy phân tử fibrin của cục huyết khối, mà lâm sàng tổn thương huyết khối rất đa dạng nên nồng độ D-dimer cũng biến thiên theo rất lớn; thứ hai, HKTMN là bệnh ít gặp nên cỡ mẫu trong các nghiên cứu chưa đủ lớn nên tính đại diện bệnh nhân chưa cao; thứ 3, nồng độ D-dimer cĩ thể thay đổi tùy thuộc vào tuổi bệnh nhân, thời điểm đo nồng độ, những bệnh lý kèm theo và kỹ thuật xét nghiệm.
4.5.2. Xác định ngưỡng chẩn đốn xét nghiệm D-dimer
Để thực hiện mục tiêu nghiên cứu thứ ba, chúng tơi chọn nhĩm chứng là những người khoẻ mạnh đi khám sức khoẻ định kỳ, sau đĩ được tư vấn để làm xét nghiệm D-dimer để tính giá trị của xét nghiệm D-dimer. Tuy nhiên, nếu điều kiện cho phép, tốt nhất là chọn nhĩm chứng là những bệnh nhân cĩ triệu chứng lâm sàng giống như là HKTMN nhưng được loại trừ HKTMN bằng chụp DSA hoặc MRA, CTA. Do đĩ, cần phải cĩ những nghiên cứu tiếp theo để đánh giá tiếp giá trị của xét nghiệm D-dimer trên bệnh nhân HKTMN.
Khi sử dụng một xét nghiệm định lượng để chẩn đốn cĩ hay khơng một bệnh cụ thể, chúng ta cần phải xác định ngưỡng để chẩn đốn. Như vậy, khi sử dụng xét nghiệm định lượng để chẩn đốn, độ nhạy và độ đặc hiệu sẽ thay đổi tùy theo ngưỡng chúng ta chọn. Nếu ngưỡng càng cao thì độ nhạy và dương tính giả (1- độ đặc hiệu) càng thấp. Nếu ngưỡng càng thấp thì độ nhạy và dương tính giả càng cao. Để giải quyết vấn đề này, chúng ta phải dựa vào biểu đồ diện tích dưới đường cong ROC, nhờ đĩ chúng ta cĩ thể chọn điểm ngưỡng tốt nhất, tức là tại ngưỡng đĩ xét nghiệm sẽ cĩ độ nhạy và độ đặc hiệu tối ưu nhất. Bên cạnh đĩ, xét nghiệm nồng độ D-dimer cĩ vai trị giống như là một chẩn đốn loại trừ, nên tính an tồn tốt nhất khi chọn điểm ngưỡng của D-dimer cĩ độ nhạy của D-dimer càng gần 100% càng tốt cũng như khả
năng dương tính giả càng thấp càng tốt. Do đĩ, biến định lượng nồng độ D- dimer trong máu sẽ được chúng tơi xác định một điểm ngưỡng tốt nhất trong bước phân tích sau.
Trong nghiên cứu của chúng tơi, trong bảng 3.35, tại 9 điểm ngưỡng của nồng độ D-dimer (µg/L) trong máu ≥ 224; ≥ 230; ≥ 240; ≥ 256; ≥ 280; ≥ 302; ≥ 424; ≥ 502; ≥ 604. Chúng tơi nhận thấy: tại ngưỡng nồng độ D-dimer trong máu ≥ 302 µg/L cho giá trị đường cong ROC tốt nhất so với các điểm ngưỡng cịn lại. Khi đĩ, tại ngưỡng này sẽ cĩ độ nhạy, độ đặc hiệu và diện tích dưới đường cong ROC tối ưu nhất (91,33%, 89,47% và 0,904%). Kết quả này cho thấy, giá trị tương đương với nghiên cứu của các tác giả khác trong bảng 4.43.
Nếu chúng tơi chọn ngưỡng chẩn đốn là ≥ 280 µg/L để chẩn đốn HKTMN và so sánh với ngưỡng chọn ban đầu là ≥ 302 µg/L. Khi đĩ, tại ngưỡng này sẽ cĩ độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đốn dương, giá trị tiên đốn âm và diện tích dưới đường cong ROC tương ứng là: 93,1; 82,46; 84,38; 92,16 và 0,877. Nếu chọn tại điểm ngưỡng này thì chúng tơi thấy độ nhạy tăng lên nhẹ (từ 91,33 tăng lên 93,1) nhưng độ đặc hiệu giảm xuống khá nhiều (từ 89,47% xuống 82,46%), nếu độ đặc hiệu giảm xuống nhiều thì khả năng dương tính giả càng cao. Tương tự, nếu chúng tơi chọn ngưỡng càng nhỏ hơn 302 thì khả năng dương tính giả càng cao hơn, trong khi đĩ độ nhạy cũng khơng cải thiện được bao nhiêu.
Nếu chúng tơi chọn ngưỡng chẩn đốn là ≥ 424 µg/L để chẩn đốn HKTMN. Khi đĩ, tại ngưỡng này sẽ cĩ độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đốn dương, giá trị tiên đốn âm và diện tích dưới đường cong ROC tương ứng là: 79,3; 98,25; 97,87; 82,35 và 0,887. Tại điểm điểm ngưỡng này, chúng tơi thấy độ nhạy giảm xuống nhiều (từ 91,33 giảm xuống 79,3), độ đặc hiệu tăng lên
(từ 89,47% 8 lên 98,25%). Như vậy, nếu độ nhạy giảm xuống nhiều thì khả năng âm tính giả càng cao hay khả năng bỏ sĩt bệnh càng cao.
Bảng 4.5. Ngưỡng D-dimer theo một số nghiên cứu
Nghiên cứu Số bệnh HKTM
N
Ngưỡng
( µg/L)
Kỹ thuật Độ nhạy Độ đăc hiệu
ROC
Kosinski [54] 35 ≥500 Quantitative latex assay(Germany)
97,1 91,2 - Crassard [23] 73 ≥500 Immunoturbidimetric
method (France )
90,4%** - Ghaffarpour [61] 21 ≥500 Conventional ELISA
(France) 83,1 95,2 - Gouda [39] 21 ≥500 Immunoturbidimetric method (USA ) 85,7 85,5 - Tanislav [87] 39 ≥160 Turbidimetric 90 90 0,921 Chúng tơi 59 ≥302 Microlatex immunoturbidimetric Assay (Italia) 91,33 89,47 0,904
*Bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu **tỉ lệ bệnh nhân cĩ D-dimer ≥ 500 µg/L -khơng báo cáo
Theo nghiên cứu của các tác giả Kosinski [54], Crassard [23], Ghaffarpour [61], Gouda [39] (bảng 4.43), các tác giả này chọn điểm ngưỡng là ≥ 500 µg/L, ngoại trừ nghiên cứu của tác giả Tanislavvà cs [87] chọn điểm ngưỡng rất thấp (≥ 160 µg/L). Tại điểm ngưỡng ≥ 500 µg/L này, nghiên cứu của tác giả Kosinski sẽ cho giá trị độ nhạy, độ đặc hiệu cao nhất (97,1% và
91,2%), kế đến là nghiên cứu của tác giả Tanislav cĩ độ nhạy 90%, độ đặc hiệu 90% và giá trị diện tích dưới đường cong ROC là 0,921. Nghiên cứu của Gouda cho giá trị độ nhạy, độ đặc hiệu tương ứng là 85,7% và 85,5%. Nghiên cứu của tác giả Ghaffarpour cho giá trị độ nhạy thấp (83,1%) so với các tác giả trong bảng 4.43 và độ đặc hiệu tương ứng là 95,2%.
Nếu chúng tơi thử chọn tại ngưỡng ≥ 500 µg/L như các tác giả Kosinskivà cs [54], Crassardvà cs [23], Ghaffarpourvà cs [61], Gouda và cs [39] đã chọn (bảng 4.43). Khi đĩ, so với điểm ngưỡng mà chúng tơi chọn ban đầu (≥ 302 µg/L) chúng tơi nhận thấy rằng, tại ngưỡng này sẽ cĩ độ nhạy giảm xuống nhiều (từ 91,33% giảm xuống 74,14%), độ đặc hiệu tăng lên (từ 89,47% lên 98,25%). Như vậy, nếu độ nhạy giảm xuống nhiều thì khả năng bỏ sĩt bệnh HKTMN càng cao.
Tĩm lại, do đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, hình ảnh học của HKTMN rất đa dạng cũng như nơng độ D-dimer dao động lớn vì phụ thuộc vào nhiều yếu tố như đã đề cập nên điểm ngưỡng chẩn đốn khĩ tránh khỏi khác biệt giữa các nghiên cứu.
4.5.3. Đặc điểm 5 bệnh nhân cĩ xét nghiệm D-dimer < 302 µg/L
Trong 59 bệnh nhân HKTMN nghiên cứu của chúng tơi, khi chọn ngưỡng chẩn đốn của D-dimer ≥ 302 µg/L để chẩn đốn HKTMN, cĩ 5 trường hợp bệnh nhân thấp hơn ngưỡng này và 53 bệnh nhân cĩ kết quả ≥ 302 µg/L và một bệnh nhân khơng thực hiện xét nghiệm D-dimer.
Chúng tơi tiến hành so sánh một số đặc điểm tiềm năng cĩ khả năng khác biệt ở 2 nhĩm bệnh nhân này như: ≥ 34 tuổi, xét nghiệm D-dimer sau khởi phát ≥ 7 ngày, đau đầu, co giật, yếu liệt chi, rối loạn ý thức, tổn thương mơ não trên CHT, uống thuốc ngừa thai, triệu chứng đau đầu và ≥ 2 vị trí tĩnh mạch não cĩ huyết khối trên CHT. Sau khi phân tích, chúng tơi thấy chỉ duy
nhất đặc điểm ≥ 2 vị trí tĩnh mạch não cĩ huyết khối trên CHT cĩ sự khác biệt cĩ ý nghĩa thống kê giữa 2 nhĩm. Cụ thể, chỉ cĩ duy nhất một bệnh nhân (20%) nhĩm cĩ nồng độ D-dimer < 302 µg/L cĩ ≥ 2 vị trí tĩnh mạch não cĩ huyết khối trên CHT, trong khi đĩ nhĩm bệnh nhân cĩ nồng độ D-dimer ≥ 302 µg/L cĩ 37 bệnh nhân (69,8%). Trong nghiên cứu của tác giả Crassardvà cs [23], cĩ 7 bệnh nhân cĩ kết quả D-dimer âm tính giả trong 73 bệnh nhân HKTMN, đặc điểm được ghi nhận khác biệt ở 7 bệnh nhân này với nhĩm cịn lại là < 34 tuổi, đau đầu đơn thuần, khơng uống thuốc ngừa thai. Trong nghiên cứu của tác giả Goudavà cs [39], cĩ 3 bệnh nhân cĩ kết quả nồng độ D-dimer âm tính giả trong 21 bệnh nhân HKTMN, đặc điểm ghi nhận khác biệt ở 3 bệnh nhân này với nhĩm cịn lại là đau đầu đơn thuần. Như vậy, tỉ lệ âm tính giả của xét nghiệm D-dimer trong nghiên cứu của tác giả Crassard (9,6%) và Gouda (14,3%) cũng gần như tương đương như trong nghiên cứu của chúng tơi (8,67%). Tuy nhiên, đặc điểm lâm sàng và hình ảnh học của những bệnh nhân này khác nhau, đây cĩ thể do cỡ mẫu của những bệnh nhân âm tính gỉa cịn nhỏ nên độ tin cậy khi so sánh khơng được cao.
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu, phân tích 59 bệnh nhân HKTMN và 57 người khỏe mạnh trong thời gian từ tháng 1 năm 2010 đến tháng 5 năm 2012, chúng tơi cĩ các kết luận sau:
1. Đặc điểm lâm sàng, hình ảnh não của bệnh huyết khối tĩnh mạch não: Khởi phát HKTMN rất đa dạng, trong đĩ khởi phát kiểu bán cấp chiếm ưu thế tới 79,7%, cấp tính 11,8%. Lâm sàng HKTMN đa dạng, khơng đặc hiệu, các triệu chứng thường gặp trong nghiên cứu là; đau đầu 98,31%, yếu liệt chi 57,63%, co giật 50,85%, rối loạn ý thức 37,29%, liệt dây thần kinh sọ 32,2%, phù gai thị 30,5%. Các triệu chứng ít phổ biến hơn như: Rối loạn cảm giác 8,47%, rối loạn ngơn ngữ 8,47%, hội chứng màng não 5,08% và chĩng mặt 5,08%. Các triệu chứng thường gặp trên bệnh nhân nặng là rối loạn ý thức, hơn mê, tổn thương nhu mơ não kèm theo là xuất huyết.
Vị trí tĩnh mạch não bị huyết khối cao nhất là xoang dọc trên 75,54%, kế đến là xoang ngang 64,91%, xoang sigmoid 63,1%, tĩnh mạch vỏ não 40,35%. Các tĩnh mạch cịn lại ít gặp hơn như: xoang thẳng 14,4%, tĩnh mạch cổ trong 8,77%, tĩnh mạch não sâu 7,02%, xoang dọc dưới 5,26%, xoang hang 2%. Tỉ lệ bệnh nhân cĩ từ 2 tĩnh mạch cĩ huyết khối trở lên là 71,93%. Bệnh nhân cĩ tổn thương nhu mơ não kèm theo gặp phổ biến là nhồi máu kèm xuất huyết 36,84%.
2. Một số yếu tố nguy cơ của bệnh huyết khối tĩnh mạch não: Tỉ lệ bệnh nhân cĩ rối loạn tăng đơng nguyên phát là 66,7%, với yếu tố V Leiden cĩ OR = 2,25 (KTC 95%, 0,93-5,46); giảm protein C cĩ OR = 2,76 (KTC 95%, 0,8-9,49); giảm ATIII cĩ OR = 1,7 (KTC 95%, 0,5-5,6); giảm protein S khơng tính được OR nhưng sự khác biệt 2 nhĩm cĩ ý nghĩa thống kê. Tỉ lệ
bệnh nhân cĩ rối loạn tăng đơng thứ phát khá phổ biến là 57,6% với uống thuốc ngừa thai cĩ OR = 4,05 (KTC 95%, 0,88-25,1); mang thai và sau sinh khơng tính được OR nhưng sự khác biệt 2 nhĩm cĩ ý nghĩa thống kê.
3. Vai trị của D-dimer trong chẩn đốn huyết khối tĩnh mạch não: D- dimer cĩ giá trị cao trong chẩn đốn HKTMN, tại điểm ngưỡng nồng độ D- dimer ≥ 302 µg/L cĩ giá trị chẩn đốn tốt nhất với độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đốn dương, giá trị tiên đốn âm và diện tích dưới đường cong ROC tương ứng là: 91,33; 89,47; 89,83; 91,07 và 0,904.
KIẾN NGHỊ
Qua nghiên cứu đã thực hiện, chúng tơi xin cĩ một số kiến nghị như sau:
1. Nên thực hiện các xét nghiệm tăng đơng như: Protein S, Protein C, ATIII, Yếu tố V Leiden trên bệnh nhân được chẩn đốn xác định HKTMN, nhằm giúp cho việc tư vấn bệnh nhân về cách phịng ngừa và thời gian điều trị thuốc kháng đơng.
2. Nên xét nghiệm D-dimer khi nghi ngờ bệnh nhân cĩ HKTMN
3. Cần cĩ những nghiên cứu thêm về các yếu tố nguy cơ tăng đơng nguyên phát và thứ phát với cớ mẫu lớn hơn.
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
1. Lê Văn Minh, Phan Việt Nga, Phạm Ngọc Hoa, Trần Thanh Tùng (2013), “ Nghiên cứu giá trị D-dimer trong chẩn đốn huyết khối tĩnh mạch não”, Tạp chí y học Việt Nam, 408(1), tr.90-95.
2. Lê Văn Minh, Phan Việt Nga, Phạm Ngọc Hoa, Trần Thanh Tùng (2013), “ Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và một số yếu tố nguy cơ huyết khối tĩnh mạch não”, Tạp chí y học Việt Nam, 408(1), tr.37-41
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt
1. Nguyễn Văn Chương (2008), "Huyết khối tĩnh mạch nội sọ", Thực hành lâm sàng: thần kinh học, Nhà xuất bản Y Học, Hà Nội, Tr. 97-108.
2. Bành Quốc Đại (2007), Khảo sát D-dimer trên nhĩm bệnh nhân nội khoa cĩ nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu, Luận văn thạc sĩ y học, ĐHYD TP. Hồ Chí Minh, Hồ Chí Minh. Tr. 75.
3. Trần Thị Thanh Hà (2009), Khảo sát các yếu tố nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu trên bệnh nội khoa cấp tính, Luận văn thạc sĩ y học, ĐHYD TP. Hồ Chí Minh, Hồ Chí Minh, Tr.73.
4. Lê Đức Hinh (2008), "Huyết khối tĩnh mạch nội sọ", Tai biến mạch máu não, Nhà xuất bản Y Học, Hà Nội, Tr. 274-280.
5. Nguyễn Ngọc Hùng (2010), Đặc điểm hình ảnh huyết khối xoang tĩnh mạch màng cứng trên cộng hưởng từ, Luận văn thạc sĩ y học, ĐHYD TP. Hồ Chí Minh, Hồ Chí Minh, Tr. 94.
6. Hồng Khánh (2008), "Huyết khối tĩnh mạch não", Giáo Trình Sau Đại Học: Thần Kinh Học, Nhà Xuất Bản Đại Học Huế, Huế, Tr. 275-282.
7. Lê Văn Thính và Trịnh Tiến Lực (2010), "Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị huyết khối tĩnh mạch não", Tập san Hội Thần kinh học Việt Nam, 2, Tr. 10.
8. Trần Thanh Tùng (2008), Tỉ lệ các yếu tố tăng đơng trên bệnh nhân huyết