1.3.1 Tỉ lệ thiếu mỏu ở cỏc bệnh nhõn suy tim mạn:
Tổ Chức Y Tế Thế Giới (WHO) định nghió thiếu mỏu là khi hemoglobin (Hgb) < 13,0 g/dl ở nam giới, và < 12,0 g/dl ở phụ nữ [11]. Áp dụng định nghĩa này, Sarnak và cs.[34] đó thấy tỷ lệ bị thiếu mỏu trong dõn số bỡnh thường từ 45 đến 64 tuổi ở Hoa kỳ là 9% (5% ở nam giới và 13% ở phụ nữ). Tuy nhiờn, trong cuộc Điều Tra Toàn Quốc về Sức Khoẻ và Dinh Dưỡng (NHANES: National Health and Nutrition Examination Survey) thỡ một định nghĩa đặc hiệu-tuổi, -giới và -chủng tộc thớch hợp hơn đó xỏc định tỷ lệ thiếu mỏu trong toàn dõn là gần 5% [34],[35]. Tỷ lệ bị thiếu mỏu trong cỏc bệnh nhõn suy tim thay đổi tuỳ theo cỏch định nghĩa và cỏch chọn mẫu nghiờn cứu, như đó được túm tắt trong cỏc nghiờn cứu trước đõy. Trong cỏc thử nghiệm (lõm sàng, và trong một số lượng lớn cỏc hồ sơ bệnh ỏn suy tim được lưu trữ thỡ, tỷ lệ bị thiếu mỏu biến động trong khoảng từ 15% đến 61%, và từ 14% đến 70% cỏc bệnh nhõn điều trị nội trỳ trong cỏc bệnh viện). Trong Nghiờn Cứu về Rối Loạn Chức Năng Thất Trỏi (Studies of Left Ventricular Dysfunction), tỷ lệ thiếu mỏu mới phỏt triển hàng năm chiếm 9,6% số bệnh nhõn của nghiờn cứu này [31]. Tỷ lệ mới mắc này là 16,9% ở Thử Nghiệm Valsartan trong Suy Tim (Val-HeFT: Valsartan Heart Failure Trial) [39], và là 14,2 % ở Thử nghiệm Carvedilol hoặc Metopolol ở Chõu Âu (COMET: Cardiolol or Metopolol European Trial) [40]. Tỷ lệ bị thiếu mỏu là tương tự như nhau ở cỏc bệnh nhõn mà chức năng thất trỏi bị suy giảm hoặc được duy trỡ [50].
Trong thời kỳ bị suy tim, thiếu mỏu xảy ra cú liờn quan với cỏc yếu tố sau đõy: tuổi cao, cú bệnh đỏi thỏo đường, bệnh thận mạn tớnh cựng mắc, mức độ suy tim nặng hơn, khả năng vận động thấp hơn, phự nặng hơn, huyết ỏp thấp hơn, sử dụng thuốc lợi niệu nhiều hơn, trong mỏu cú mức thần kinh-thể
dịch lớn hơn, và cú cỏc cytokin tiền viờm và protein phản ứng-C (CRP) [21]. Một điểm quan trọng là Hb cú liờn hệ nghịch khụng chặt chẽ lắm với phõn số tống mỏu [22], và tăng Hb bao giờ cũng liờn quan với giảm, chứ khụng phải với tăng phõn số tống mỏu.
1.3.2. Cỏc nguyờn nhõn tiềm ẩn của thiếu mỏu trong thời kỳ suy tim Cỏc bất thường về chất tạo mỏu: Mức vitamin B12 và acid folic chỉ Cỏc bất thường về chất tạo mỏu: Mức vitamin B12 và acid folic chỉ thấp ở một thiểu số cỏc bệnh nhõn suy tim bị thiếu mỏu [21], [34], [54]. Hấp thụ kộm và chảy mỏu đường tiờu hoỏ do aspirin cũng cú thể dẫn tới thiếu chất sắt. Hiện nay, chưa cú nghiờn cứu chi tiết nào về sắt trong mụi trường nội mụi. Cỏc tiờu chớ chuẩn cũng vẫn thiếu (vớ dụ, mức bóo hoà transferrin, receptor hoà tan của transferrin, hoặc mức ferritin trong mỏu). Theo bỏo cỏo của cỏc nghiờn cứu thỡ, tỷ lệ bị thiếu chất sắt thay đổi trong khoảng từ 5% đến 21% [23], [26]. Trong một nghiờn cứu mới đõy [27], cỏc tỏc giả thấy rằng, 43% số bệnh nhõn suy tim hoặc cú mức sắt trong huyết thanh thấp (8 μmol/l), hoặc mức ferritin thấp (30 ng/l), nhưng thiếu mỏu hồng cầu nhỏ chỉ gặp ở 6% trong số cỏc bệnh nhõn suy tim. Ngược lại, Nanas và cộng sự, [27] lại thấy rằng, dự trữ sắt trong tuỷ xương bị cạn kiệt ở 73% số bệnh nhõn suy tim, mặc dự ở cỏc bệnh nhõn này sắt, ferritin và erythropoietin trong huyết thanh vẫn ở mức bỡnh thường. Thể tớch trung bỡnh của hồng cầu ở mức giới hạn dưới của giỏ trị bỡnh thường, cho phộp nghĩ rằng thiếu mỏu hồng cầu nhỏ khụng xảy ra ở tất cả cỏc bệnh nhõn suy tim. Cỏc phỏt hiện này cú thể được giải thớch bởi sự kiện sắt từ tuỷ xương bị phõn tỏn tới cỏc nơi dự trữ khỏc thuộc hệ thống vừng-nội mụ, ở cỏc nơi dự trữ này thỡ sắt vốn khụng sẵn sàng cho hoạt động tạo hồng cầu, ngay cả khi mức sắt và ferritin trong huyết thanh là bỡnh thường hoặc tăng, và đú là đặc điểm của thiếu mỏu trong cỏc bệnh mạn tớnh [28]. Do đú, thiếu hụt chất sắt cả tuyệt đối lẫn tương đối cú thể xảy ra phổ biến hơn, so với người ta vẫn nghĩ trước đõy.
Rối loạn chức năng thận và suy giảm sản xuất erythropoietin:
Bất kỳ mọi nguyờn nhõn nào làm giảm tiết Erythropoietin hoặc làm giảm đỏp ứng của tủy xương với Erythropoietin đều gõy thiếu mỏu trờn bệnh nhõn suy tim. Erytropoietin là một glycoprotein cú trọng lượng phõn tử 30,4 KDa, là yếu tố cơ bản được sản xuất bởi thận [54].
Erythropoietin được sản xuất ra trước hết ở trong thận bởi cỏc nguyờn bào sợi biệt hoỏ nằm ở quanh cỏc ống thận thuộc vựng vỏ thận và phần ngoài của vựng tuỷ thận [28], [33], [35]. Quỏ trỡnh sản xuất erythropoietin đầu tiờn được kớch động bởi phõn ỏp oxy (PO2) thấp, kớch thớch này kớch hoạt yếu tố-1 cảm ứng bởi giảm-oxy, yếu tố này nằm ở trong cỏc nguyờn bào sợi quanh cỏc ống thận, và cú vai trũ cảm ứng sao mó gien của erythropoietin. Thận rất dễ cảm ứng với tỡnh trạng giảm oxy mỏu, mặc dự thận nhận được gần 25% lưu lưọng mỏu của tim và sử dụng dưới 10% lượng khớ oxy được chuyển giao. Để duy trỡ gradien thẩm thấu do cỏc quai Henlờ tạo nờn, cỏc động mạch và tĩnh mạch cung cấp mỏu cho cỏc quai này, chứa dũng mỏu chạy theo hai hướng ngược chiều nhau và lại nằm sỏt với nhau, do đú dẫn tới tỡnh trạng khớ oxy khuếch tỏn tắt (khớ oxy khuếch tỏn thẳng từ cỏc động mạch sang tĩnh mạch ở sỏt) giữa cỏc dũng mỏu động và tĩnh mạch, làm giảm phõn ỏp khớ oxy (PO2) khắp nhu mụ thận, phõn ỏp này hạ thấp tới khoảng 10 mmHg ở đỉnh của cỏc thỏp vỏ thận là nơi sản xuất erythropoietin [28], [35]. Vựng này của thận rất nhạy cảm với những thay đổi rất nhỏ của phõn ỏp khớ oxy, xảy ra khi giữa cung và cầu về khớ oxy mất cõn bằng liờn quan tới tăng hoạt động tỏi hấp thu Natri ở cỏc ống lượn gần, gõy ra bởi lưu lượng mỏu đến thận (RBF) thấp, và tốc độ lọc ở cỏc cầu thận.
Trong tỡnh trạng suy tim, lưu lượng mỏu đến thận giảm bớt [28], và một số rối loạn chức năng thận xảy ra là phổ biến [35], nhưng bệnh thận ở cỏc cấu trỳc cú khả năng làm giảm sản xuất erythropoietin thỡ lại khụng hay xảy ra. Do đú, lưu lượng mỏu đến thận (RBF) giảm lại làm tăng erythropoietin. Thật vậy, erythropoietin tăng lờn theo tỷ lệ thuận với mức độ nặng của bệnh suy
tim, nhưng lại vẫn thấp hơn, so với chờ đợi của mức độ thiếu mỏu, cho phộp suy ra rằng sản xuất erythropoietin vẫn bị giảm [28], [54]. Kết quả của cỏc nghiờn cứu về mối quan hệ phức tạp giữa lưu lượng mỏu đến thận (RBF) và chế
tiết erythropoietin trong tỡnh trạng suy tim là khụng thống nhất [28], [34], [35].
Thiếu mỏu và hệ thống Renin-angiotensin: Hệ thống Renin Angiotensin đúng vai trũ quan trọng duy trỡ khối lượng tuần hoàn và thể tớch hồng cầu. Tăng Angiotensin II đồng nghĩa với tăng phõn ỏp oxy ở tổ chức cạnh cầu thận làm tăng tiết Erytropoietin. Ngược lại khi giảm phõn ỏp oxy (giảm yếu tố HIF - 1) làm giảm tiết Erytropoietin ở cạnh cầu thận. Mặt khỏc, Angiotensin II gõy ức chế tủy xương tạo hồng cầu.
Do vậy việc dựng thuốc ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể Angiotensin làm giảm tổng hợp Erytropoietin giảm tổng hợp Hb. Tỏc động của thuốc ức chế men chuyển lờn tỡnh trạng thiếu mỏu ở bệnh nhõn suy tim là tỏc động kộp bao gồm giảm tổng hợp tế bào mỏu và giảm thể tớch huyết tương [54], [55].
Cỏc cytokin tiền viờm, rối loạn chức năng sinh hồng cầu và thiếu mỏu trong cỏc bệnh mạn tớnh:
Yếu tố hoại tử khối u, interleukin-6 (IL-6), và nhiều cytokin tiền viờm khỏc nữa [54], [55] cựng với protein phản ứng-C tăng lờn trong tỡnh trạng suy tim [54], và cú tỷ lệ nghịch với Hb [27]. Interleukin-6 và yếu tố hoại tử u ức chế thận sản xuất erythropoietin, bằng cỏch hoạt hoỏ GATA-2 và yếu tố-B của nhõn tế bào [55], điều này cú thể giải thớch sự kiện đỏp ứng erythropoietin bị giảm trong bối cảnh suy tim. Cỏc cytokin núi trờn cũng ức chế sự sinh sản của cỏc tế bào tuỷ xương là tiền thõn của hồng cầu [54]. Thật vậy, ở chuột cống thực nghiệm suy tim, người ta đó thấy hoạt động tạo hồng cầu bị suy giảm, và số lượng cỏc tế bào là tiền thõn sinh hồng cầu cũng giảm, nhưng cơ chế của hiện tượng này thỡ vẫn chưa được rừ [35]. Hơn nữa, IL-6 kớch thớch sản xuất ra hepcidin ở gan, và tỏc nhõn này cú tỏc dụng kỡm hóm tỏ tràng hấp thu chất sắt [38]. Như vậy, cỏc cytokin tiền viờm, vốn là một thành tố thiết yếu của thiếu mỏu trong cỏc bệnh mạn tớnh [38], khi được kớch hoạt sẽ cú thể gúp phần làm phỏt triển tỡnh trạng thiếu mỏu thụng qua nhiều cơ chế (Sơ đồ 1.2).
Suy tim mạn tính Kích hoạt hệ thống thần kinh-thể dịch L−u l−ợng máu đến thận GFR Giảm phân áp O2 ở tế bào quanh ống thận ức chế tủy x−ơng tạo hồng cầu Giảm khối l−ợng hồng cầu
Cytokin tiền viêm
↓ hấp thu Fe++ ở ruột Fe++ trong đại thực bào
Đại thực bào giải phóng Fe++
Fe++ dự trữ để tạo hồng cầu
Sơ đồ 1.2. Cỏc cơ chế cú thể tham gia vào sự phỏt sinh thiếu mỏu ở bệnh nhõn suy tim [38]
Viết tắt: ACE-I: Chất ức chế men chuyển; AcSDKPN-aetyl-seryl-asparyl-lysyl-prolin; ARB: chất ức chế thụ thể angiotensin; DMT1(divalent metal transporter 1): chất chuyển vận kim loại hoỏ trị hai 1; EPO: epoetin; GFR: tốc độ lọc của tiểu cầu thận; HF: suy tim; NF – kB (nuclear factor-kappa B): Yếu tố kappa B của nhõn tế bào.
Loóng mỏu: Thiếu mỏu cú thể là do pha loóng mỏu [19], [54] Loóng mỏu thứ phỏt từ hiện tượng giữ nước và muối trong cơ thể [19]. Androne và cs.[19] đó nghiờn cứu tỷ lệ bị giữ nước trong cơ thể ở một phõn nhúm gồm 37 bệnh nhõn thiếu mỏu điều trị ngoại trỳ, bằng albumin đỏnh dấu-I131, để đo thể tớch hồng cầu và huyết tương. Kết quả cho thấy cỏc bệnh nhõn bị loóng mỏu cú xu hướng diễn biến xấu hơn, so với cỏc bệnh nhõn thiếu mỏu thật sự, điều này cú nghĩa là quỏ tải về thể tớch (mỏu hoặc huyết tương) cú thể là một cơ chế quan trọng gúp phần vào tiờn lượng xấu ở cỏc bệnh nhõn suy tim sung huyết (CHF) mà bị thiếu mỏu.
1.3.3. Cỏc cơ chế bự và cơ chế sinh lý bệnh của thiếu mỏu trong suy tim
Cỏc đỏp ứng phi-huyết động đối với thiếu mỏu bao gồm: tăng hoạt động tạo hồng cầu để tăng khả năng chuyờn chở khớ oxy, và tăng 2,3- diphosphoglycerate của hồng cầu, vốn là tỏc nhõn chuyển đường cong phõn tỏch hemoglobin-oxy sang phớa phải, và cải thiện khả năng chuyển giao oxy cho cỏc mụ [23]. Vỡ hoạt động tạo hồng cầu bị thiếu hụt trong suy tim, nờn cỏc đỏp ứng huyết động cú thể trở nờn nổi trội. Trong cỏc trường hợp thiếu mỏu mạn tớnh nặng, hàm lượng hemoglobin thấp sẽ làm giảm lực cản mạch hệ thống (SVR), bởi vỡ độ nhớt của mỏu giảm và oxid nitric làm tăng gión mạch [54]. Lực cản mạch hệ thống thấp sẽ làm giảm huyết ỏp và kớch hoạt hệ thống thần kinh- thể dịch qua trung gian giảm ỏp [55], giống như giảm huyết ỏp xảy ra trong trường hợp suy tim lưu lượng thấp [34]. Hoạt động giao cảm và của hệ thống renin-angiotensin tăng lờn sẽ làm giảm lưu lượng mỏu đến thận (RBF) và giảm tốc độ lọc của cầu thận, dẫn tới tỡnh trạng giữ muối và nước và làm gión rộng cỏc thể tớch ngoại-tế bào và thể tớch huyết tương. Hiệu quả phối hợp của gión thể tớch và gión mạch sẽ làm tăng lưu lượng tim [19], từ đú giỳp tăng vận chuyển khớ oxy. Chỉnh sửa tỡnh trạng thiếu mỏu ở cỏc bệnh nhõn cú chức năng thất trỏi bỡnh thường sẽ dẫn tới phục hồi nhanh và hoàn toàn hội chứng suy tim lưu lượng cao. Mặc dự cỏc đỏp ứng huyết động và thần kinh - thể dịch này được quan sỏt thấy ở cỏc bệnh nhõn bị thiếu mỏu nặng, nhưng
người ta vẫn chưa biết, liệu cỏc cơ chế này cú phỏt huy tỏc dụng ở cỏc bệnh nhõn suy tim bị thiếu mỏu nhẹ khụng. Tuy nhiờn, cỏc biến đổi tương tự cũng đó được bỏo cỏo ở cỏc bệnh nhõn cú bệnh thận mạn tớnh (CKD) bị thiếu mỏu ở mức độ nhẹ tới trung bỡnh. McMahon và cộng sự [34] đó thấy rằng, ở bệnh nhõn cú bệnh thận mạn tớnh (CKD), khi hemoglobin tăng dần lờn từ 8,5 tới 10, và tới 14 g/dl, với epoetin thỡ cỏc chỉ số sau đõy sẽ giảm cú ý nghĩa: cung lượng tim (từ 7,0 xuống 6,6, xuống 5,2 l/phỳt) và chỉ số co ngắn sợi cơ (%D) (từ 36% xuống 33%, xuống 29%). Thiếu máu mạn tính nặng Gi∙n mạch ngoại biên Huyết áp ↑ Các chất thần kinh nội tiết
L−u l−ợng máu đến thận GFR Giữ muối và n−ớc Thể tích ngoại-tế bào Thể tích huyết t−ơng
Suy tim tiến triển
T Tăng cung lượng tim ↑ Khối l−ợng cơ thất trái T Tỏi cấu trỳc thất trỏi ↑ Rối loạn chức năng thất trái
Sơđồ 1.3: Chuỗi sự kiện cú thể tham gia vào bệnh sinh của suy tim trong bệnh thiếu mỏu mạn tớnh [38].
Viết tắt: AVP: arginine vasopressin; GFR: tốc độ lọc của tiểu cầu thận; RAA: renin- angiotensin-aldosterone;
1.3.4. Cơ chế của suy tim gõy thiếu mỏu
Cú nhiều nghiờn cứu cắt ngang được tiến hành nhưng chưa chỉ ra được mối tương quan giữa suy tim và thiếu mỏu. Gần đõy, trờn nghiờn cứu quan sỏt đó gợi ý ra một số cơ chế khỏc cú thể dẫn đến thiếu mỏu ở bệnh nhõn suy tim. Một số nguyờn nhõn tiềm tàng quan trọng đó được đề cập đến trong sơđồ sau [53], [54]:
Suy tim Giảm cung lượng tim Giảm tưới mỏu tại thận Tăng hoạt húa hệ thống Renin Angiotensin Ức chế tổng hợp Renin Angiotensin (UCMC) Hoạt húa yếu tố tiền viờm Tăng thể tớch huyết tương Hũa loóng huyết tương Giảm tiết Erythropoietin Giảm đỏp ứng tủy xương với EPO Giảm sản xuất hồng cầu Thiếu mỏu
Sơ đồ 1.4. Cơ chế của suy tim gõy thiếu mỏu [34]
1.3.5. Tại sao thiếu mỏu cú liờn quan với tiờn lượng xấu của suy tim ?
Tăng tải ở cơ tim do cỏc thay đổi huyết động và thần kinh-thể dịch quan sỏt thấy trong bệnh thiếu mỏu mạn tớnh [55] cú thể dẫn tới hoạt rối loạn chức năng thất trỏi . Phỡ đại và gión thất trỏi đó được quan sỏt thấy trờn mụ
hỡnh động vật thiếu mỏu nặng thực nghiệm [54], [55], và cỏc thay đổi này cú thể gúp phần làm nờn kết cục xấu. Trong khi phỡ đại thất trỏi thường xuyờn thấy ở cỏc bệnh nhõn bệnh thận mạn tớnh (CKD) bị thiếu mỏu, thỡ người ta vẫn chưa biết rừ liệu phỡ đại thất trỏi cú phải do thiếu mỏu hoặc tăng huyết ỏp khụng [34]. Mặc dự khụng cú số liệu nào gắn kết trực tiếp phỡ đại thất trỏi với thiếu mỏu ở bệnh nhõn suy tim, nhưng trong thử nghiệm RENAISSANCE [27], cỏc tỏc giả đó thấy rằng, nồng độ hemoglobin cứ tăng thờm 1 g/dl trong một quỏ trỡnh 24 tuần thỡ, sẽ làm giảm 4,1 g/m2 khối lượng thất trỏi. Tuy nhiờn, điều trị thiếu mỏu bằng cỏc tỏc nhõn kớch thớch erythropoietin (ESA) ở bệnh nhõn bệnh thận mạn tớnh (CKD) đó khụng phục hồi được phỡ đại thất trỏi [28]. Hemoglobin cú thể liờn quan nghịch với phõn suất tống mỏu (EF) [21], và trong khi thiếu mỏu cú liờn quan với peptid bài natri-niệu của nóo (BNP), vốn là một dấu ấn của rối loạn chức năng thất trỏi thỡ, thiếu mỏu vẫn là một chỉ số độc lập của kết cục xấu trước sự hiện hữu của BNP và EF, như vậy cú thể nghĩ rằng, cỏc thụng số này cú thể cú hiệu quả nhờ cỏc cơ chế khỏc nhau [47]. Gộp chung lại, cỏc phỏt hiện núi trờn cho thấy rằng cỏc biến đổi trong cấu trỳc và chức năng của thất trỏi khụng thể giải thớch được hoàn toàn cơ chế bệnh sinh của hậu quả xấu mà thiếu mỏu gõy ra.
Bệnh thận mạn tớnh (CKD) là bệnh mắc đồng thời phổ biến ở cỏc bệnh nhõn suy tim bị thiếu mỏu [35], và trong cỏc mụ hỡnh phõn tớch đa-thụng số thỡ, cả thiếu mỏu lẫn rối loạn chức năng thận vẫn là cỏc chỉ số độc lập của kết cục [33]. Theo cơ sở dữ liệu lớn Medicare thỡ, nguy cơ tương đối của tử vong sau 2 năm tăng lờn với một hệ số là 1,6, ở cỏc bệnh nhõn thiếu mỏu bị suy tim