Biến chứng hậu phẫu thường gặp nhất bao gồm: lỗ thông giữa ống thoát tiểu và âm đạo (fistules urétro-vaginales (1 - 2 %), lỗ thông giữa bàng quang và âm đạo (0,5- 4%), ống tiểu và âm đạo (urétéro-vaginales 1 - 3 %). Những biến chứng này có thể trực tiếp do sai lầm phẫu thuật, hoặc do hoại tử (nécrose) vùng giải phẫu do phẫu thuật phức tạp hoặc do những trị liệu kết hợp. Tất cả những biến chứng này đều phải được phát hiện kịp thời và điều trị hữu hiệu.
Những biến chứng do xạ trị, có thể được phân biệt gồm biến chứng xảy ra sớm, tương đối dễ trị và biến chứng xuất hiện trễ, trị liệu rất khó khăn. Đây cũng là lý do khiến xạ trị bị giới hạn. Thường do dùng quá liều, vùng xạ trị không chính xác.
Biến chứng sớm bao gồm: phản ứng da, suy yếu, ói, mữa, tiêu chảy, viêm trực tràng, viêm bàng quang, rối loạn máu...
Biến chứng muộn có thể gặp ở nhiều cơ quan khác nhau: da và mô dưới da bị hoá sợi,teo hẹp các ống dẫn tiểu, ống thoát tiểu, teo âm dạo, bàng quang. Viêm trực tràng, viêm ruột cùng (sigmoide), viêm ruột non, tất cả đều có thẻ gây teo và tạo nên tắc nghẽn đường ruột. [22]
38
CHƯƠNG 3. VACCINE NGỪA UNG THƯ CỔ TỬ CUNG
3.1. Cơ chếđáp ứng miễn dịch đối với vaccine:
Vaccine là chế phẩm sinh học có tính kháng nguyên dùng để tạo miễn dịch đặc hiệu chủ động, nhằm tăng sức đề kháng của cơ thể đối với một (số) tác nhân gây bệnh cụ thể.Thuật ngữ vaccine xuất phát từ vaccinia, loại virus gây bệnh đậu bò nhưng khi đem chủng cho người lại giúp ngừa được bệnh đậu mùa (tiếng Latinh vacca nghĩa là con bò cái). Việc dùng vaccine để phòng bệnh gọi chung là chủng ngừa hay tiêm phòng, tiêm chủng, mặc dù vaccine không những được cấy (chủng), tiêm mà còn có thể được đưa vào cơ thể qua đường miệng.
Vaccine chống HPV được nhóm nghiên cứu do bác sĩ Ian Frazer (Đại học Queensland, Úc) chỉ đạo khám phá năm 2005, và từ năm 2006 được Cơ quan thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration, FDA) chấp nhận dùng để phòng ngừa HPV. Tuy nhiên, chùng ngừa chỉ có hiệu lực khi tiêm trước khi bị nhiễm phải, không thể dùng để trị HPV khi đã bị nhiễm. [23]
Hệ miễn dịch nhận diện vaccine là vật lạ nên hủy diệt chúng và ghi nhớ. Về sau, khi tác nhân gây bệnh thực thụ xâm nhập cơ thể, hệ miễn dịch đã ở tư thế sẵn sàng để tấn công tác nhân gây bệnh nhanh chóng hơn và hữu hiệu hơn (bằng cách huy động nhiều thành phần của hệ miễn dịch, đặc biệt là đánh thức các tế bào lympho nhớ). Tùy từng loại vaccine, hiệu lực bảo vệ có thể do miễn dịch dịch thể, miễn dịch qua trung gian tế bào hoặc phối hợp cả hai loại. Ngoài miễn dịch đặc hiệu, vaccine còn có khả năng tăng cường cả miễn dịch không đặc hiệu như làm tăng quá trình thực bào nhờ kháng thể đóng vai trò làm yếu tố opsonin đặc hiệu và nhờ lymphokin hoạt hóa đại thực bào…
39
Hình 3.1: Đáp ứng miễn dịch qua dịch thể và trung gian tế bào.
Vaccine ngừa HPV sử dụng các thành phần gây miễn dịch của virus (virus like particle) có chứa các gen L1, L2 của virus. Do đó, khi nhận liều vaccine, hệ thống miễn dịch của cơ thể sẽ được kích hoạt, từ đó hình thành miễn dịch (qua tế bào và qua dịch thể) với nhóm HPV tương ứng. Kháng thể chống HPV và các tế bào miễn dịch với HPV sẽ thâm nhập qua biểu mô cổ tử cung (trụ và lát) và có tác dụng bảo vệ cho lớp tế bào nhạy cảm với HPV tại cổ tử cung. Do không sử dụng các yếu tố gây ung thư, vaccine không gây các thay đổi bất thường trên tế bào cổ tử cung như khi bị nhiễm HPV.
Cách sử dụng được khuyến cáo: sử dụng trước khi có tiếp xúc với HPV, liều 0, 1(2), 6 nghĩa là 3 mũi liên tiếp, lặp lại sau 1(2) và 6 tháng, hiệu quả được biết cho tới 4 -5 năm. Việc có nhắc lại vaccine sau thời gian này hay không còn phải chờ vào các thử
40
nghiệm đang làm, hiện đã theo dõi hơn 4 năm. Khuyến cáo nên tiêm cho thiếu nữ trẻ hay trẻ gái vị thành niên chưa có quan hệ tình dục, nhằm chuẩn bị đầy đủ miễn dịch, tránh tác động của HPV một khi có nhiễm HPV qua đường tình dục. Đối với phụ nữ lớn hơn, nếu xét nghiệm HPV âm tính, cũng có thể sử dụng; tuy nhiên, như đã nói, không loại trừ người đó đã từng nhiễm HPV thậm chí đã từng có tổn thương tại cổ tử cung do HPV, tác dụng của vaccine có vẻ không thuyết phục. Cho đến hiện nay, vaccine HPV vẫn được khẳng định là vaccine thuộc dạng phòng ngừa chứ không phải là vaccine điều trị, mặc dù có một số khảo sát cho thấy vaccine cũng có tác dụng làm thoái lui các tổn thương cổ tử cung do nhiễm HPV.
Một vấn đề chú ý là việc tiêm ngừa vaccine HPV có ý nghĩa hoàn toàn khác với tầm soát ung thư cổ tử cung. Nếu cộng đồng các em thiếu nữ được miễn dịch hoàn toàn với HPV, có nghĩa là đa số các em sẽ tránh được ung thư cổ tử cung; kết quả này chỉ thấy sau một thời gian dài áp dụng đồng bộ vaccine HPV cho các em gái. Cộng đồng phụ nữ lớn tuổi hơn, không được bảo vệ bằng vaccine, vẫn còn khả năng bị ung thư và chính chương trình tầm soát ung thư cổ tử cung sẽ giúp phát hiện sớm và điều trị tích cực hiệu quả cho họ. Hơn nữa, cho tới nay, chỉ có vacinne cho 2 nhóm HPV nguy cơ cao là 16, 18, nguyên nhân của 70% các ung thư cổ tử cung, số trường hợp còn lại sẽ bị bỏ qua nếu chúng ta không có một chương trình tầm soát và điều trị ung thư có hiệu quả.
Việc phát hiện ra vai trò của HPV trong ung thư cổ tử cung nói riêng và vai trò một số virus khác trong ung thư nói chung, đã mở ra nhiều hướng mới trong chẩn đoán, điều trị và phòng ngừa ung thư. Việc phát minh ra vacinne ngừa HPV hiện tại đã đem lại nhiều hy vọng trong việc khống chế ung thư cổ tử cung, vốn là một trong những bệnh ung thư hàng đầu của phụ nữ. Các nghiên cứu về tác động của vaccine, mở rộng các chủng HPV cần phòng ngừa, cách sử dụng kinh tế và hiệu quả vaccine… vẫn đang được tiến hành và hứa hẹn còn nhiều phát hiện thú vị và ích lợi. [24]
41
3.2. Phân loại vaccine:
Vaccine có thể là các virus hoặc vi khuẩn sống, giảm độc lực, khi đưa vào cơ thể không gây bệnh hoặc gây bệnh rất nhẹ. Vaccine cũng có thể là các vi sinh vật bị bất hoạt, chết hoặc chỉ là những sản phẩm tinh chế từ vi sinh vật.
3.2.1. Vaccine cổđiển:
Có 3 loại vaccine kinh điển là vaccine bất hoạt, vaccine sống giảm động lực và vaccine ngoại độc tố.
Vaccine bất hoạt là các vi sinh vật độc hại bị giết chết bằng hóa chất hoặc bằng nhiệt. Sau đó, lấy toàn bộ huyền dịch làm vaccine (vaccine toàn thể) hoặc tinh chế lấy các thành phần kháng nguyên quan trọng (kháng nguyên tinh chế). Các kháng nguyên này chủ yếu kích thích đáp ứng miễn dịch dịch thể. Các kháng thể được hình thành có thể trực tiếp giết chết vi sinh vật, ngăn cản sự bám dính của chúng vào tế bào vật chủ, làm tăng khả năng thực bào hoặc phối hợp các cơ chế trên. Hầu hết các vaccine loại này chỉ gây đáp ứng miễn dịch không hoàn toàn và ngắn hạn, cần phải tiêm nhắc nhiều lần. Thí dụ: các vaccine chống cúm, tả, dịch hạch và viêm gan siêu vi A.
Vaccine sống, giảm độc lực là các vi sinh vật được nuôi cấy dưới những điều kiện đặc biệt nhằm làm giảm đặc tính độc hại không còn khả năng gây bệnh. Vaccine sống giảm động lực tạo ra trong cơ thể một quá trình nhiễm khuẩn tự nhiên, kích thích cơ thể đáp ứng cả miễn dịch toàn thể và miễn dịch tại chỗ, cả miễn dịch dịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào. Các vaccine loại này thường gây đáp ứng miễn dịch lâu dài và chỉ thích hợp cho người lớn khỏe mạnh. Thí dụ: các vaccine ngừa bệnh sốt vàng da, sởi, bệnh ban đào và quai bị.
Vaccine giải độc tố (toxoid) được sản xuất từ ngoại độc tố của vi khuẩn đã được làm mất tính độc nhưng vẫn giữ được tính kháng nguyên. Vaccine giải độc tố kích thích cơ thể sản xuất ra kháng độc tố, là loại kháng thể có khả năng trung hòa ngoại độc tố. Vaccine này phòng chống các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn gây bệnh chủ yếu bằng ngoại độc tố. Thí dụ: các vaccine ngừa uốn ván và bạch hầu.
42
3.2.2. Vaccine thế hệ mới:
Các vaccine này còn được xem là vaccine của tương lai, có 6 hướng phát triển chính hiện nay:
Sử dụng các phụ gia (adjuvant) mới, nhằm gây ra loại đáp ứng miễn dịch mong muốn. Thí dụ, chất nhôm phosphate và các oligonucleotide chứa CpG demethyl hóa đưa vào vaccine khiến đáp ứng miễn dịch phát triển theo hướng dịch thể (tạo kháng thể) thay vì tế bào.
Vaccine khảm: sử dụng một sinh thể quen biết để hạn chế hiện tượng "phản tác dụng", thí dụ dùng virus vaccinia mang một số yếu tố của virus viêm gan B hay virus dại.
Vaccine polypeptid: tăng cường tính sinh miễn dịch nhờ liên kết tốt hơn với các phân tử MHC: peptid nhân tạo 1/2 giống virus, 1/2 kia gắn MHC; đoạn peptide mô phỏng 1 quyết định kháng nguyên (epitope).
Anti-idiotype: idiotype là cấu trúc không gian của kháng thể tại vị trí gắn kháng nguyên, đặc hiệu với kháng nguyên tương ứng. Anti-idiotype là các kháng thể đặc hiệu đối với idiotype, do đó anti-idiotype xét về mặt đặc hiệu lại tương tự với kháng nguyên. Vậy, thay vì dùng kháng nguyên X làm vaccine, người ta dùng idiotype anti- anti-X.
Vaccine DNA: DNA của tác nhân gây bệnh sẽ được biểu hiện bởi tế bào người được chủng ngừa. Lợi thế của DNA là rẻ, bền, dễ sản xuất ra số lượng lớn nên thích hợp cho những chương trình tiêm chủng rộng rãi. Ngoài ra, vaccine DNA còn giúp định hướng đáp ứng miễn dịch: tác nhân gây bệnh ngoại bào được trình diện qua MHC loại II, dẫn đến đáp ứng CD4 (dịch thể và tế bào). Khi kháng nguyên của tác nhân đó được chính cơ thể người biểu hiện, nó sẽ được trình diện qua MHC loại I, lúc này đáp ứng miễn dịch tế bào qua CD8 được kích thích.
43
Sử dụng vector tái tổ hợp: dùng các vi khuẩn thuần tính hoặc các tế bào trình diện kháng nguyên như tế bào tua được chuyển gen để biểu hiện kháng nguyên mong muốn.
3.2.3. Vaccine dùng để điều trị:
Một trong những hướng nghiên cứu mới là miễn dịch liệu pháp, bao gồm miễn dịch liệu pháp thụ động và chủ động (tức vaccine liệu pháp). Người ta hy vọng là phương pháp này sẽ chữa được những bệnh như ung thư, AIDS và bệnh Alzheimer.
3.3. Vaccine ngừa HPV:
Vaccine ngừa HPV là loại vaccine tái tổ hợp sử dụng các thành phần gây miễn dịch của virus (virus like particle) có chứa các gen L1, L2 của virus HPV. Hiện tại, đã có 2 loại vaccine đã được công nhận hiệu quả và cho phép sử dụng rộng rãi. Do HPV 16, 18 là 2 nhóm chủ yếu gây ra trên 70% các trường hợp ung thư cổ tử cung nên các vaccine chủ yếu nhằm tạo miễn dịch với 2 nhóm HPV này. Cervarix, chống HPV 16, 18; Gardasil, chống HPV 16, 18 và HPV 6, 11 (nguyên nhân của 90% nhú sinh dục); cả hai sản phẩm đã qua giai đoạn thử nghiệm và được cho phép lưu hành trên người. Những theo dõi trên người sử dụng các vaccine này đã qua năm thứ 4 và cho thấy nồng độ kháng thể vẫn còn có hiệu quả bảo vệ với các nhóm HPV tương ứng.
3.3.1. Vaccine Gardasil:
Thuốc chích hiệu GARDASIL do hãng Merck bào chế được chính phủ Úc cho phép bán theo toa bác sĩ cho thanh, thiếu, phụ nữ tuổi từ 9 đến 26, dùng để phòng ngừa HPV loại 6, 11, 16, và 18 (vaccine tứ giá). Thuốc chích vào 3 kỳ (kỳ thứ nhì cách thứ nhất 2 tháng, kỳ thứ ba cách thứ nhì 4 tháng).
GARDASIL có tác dụng phòng ngừa ung thư cổ tử cung, bệnh mụn cóc ở đường sinh dục và những tổn thương tiền ung thư (CIN 1, 2 hay thậm chí 3, ung thư tại chỗ), tân sản biểu mô âm hộ (VIN 2 hay 3) do bốn loại HPV 6, 11, 16 và 18 gây ra.
44
GARDASIL chứa protein vỏ (L1) được tạo ra bằng phương pháp tái tổ hợp của các type 6, 11, 16, 18 của virus HPV. Mỗi 0,5 ml vaccine chứa gần 20mcg protein L1 của type 6; 40mcg protein L1 type 11; 40mcg type 16 và 20 mcg protein L1 type 18. Bốn type này của virus HPV là nguyên nhân gây ra gần 70% ung thư cổ tử cung, 90% trường hợp mụn cóc đường sinh dục và 35-50% tổn thương tiền ung. Khi vào cơ thể loại vaccine này có tác dụng kích thích các lympho bào B sản xuất các kháng thể đặc hiệu chống lại protein L1 và kích thích sản xuất các lympho bào T ghi nhớ. Hiệu quả bảo vệ của kháng thể được sản xuất được đánh giá dựa trên lượng kháng thể trong máu và GMT (Geometric Mean Titer) tương ứng. Trong một nghiên cứu thực hiện trên phụ nữ từ 18 đến 26 tuổi, giá trị GMT đo sau một tháng hoàn tất ba đợt chích ngừa của kháng thể kháng HPV 6 là 582, HPV 11 là 696,5; HPV 16 là 3899; HPV 18 là 801,2. GMT giảm chậm sau đó và tiếp tục được đo sau 5 năm tiêm chủng. Loại vaccine này có tác dụng giúp cơ thể tạo ra miễn dịch nhân tạo chủ động.
Thử nghiệm lâm sàng của GARDASIL được thực hiện trên 25.000 đối tượng trên toàn thế giới. Trong các phân tích tổng hợp:
- Ung thư cổ tử cung: GARDASIL ngừa được 99% các tổn thương tiền ung thư
cổ tử cung liên quan đến HPV 16 và 18 và ung thư cổ tử cung không xâm lấn (CIN 2/3, và AIS, hoặc ung thư biểu mô tuyến tại chỗ). Trong 8.487 phụ nữ sử dụng GARDASIL, không có trường hợp tổn thương so với 53 trường hợp trong 8.460 phụ nữ dùng placebo (giả dược).
- Tân sinh trong biểu mô cổ tử cung (Cervical Intraepithelial Neoplasia - CIN): GARDASIL ngừa được 95% trường hợp loạn sản cổ tử cung mức độ thấp (tổn thương mức độ thấp) và tổn thương tiền ung thư (CIN 2/3 hay AIS) gây ra bởi HPV 6, 11, 16 hay 18. Trong 7.858 phụ nữ sử dụng GARDASIL, có 4 trường hợp tổn thương so với 83 trường hợp trong 7.861 phụ nữ dùng placebo (giả dược).
- Mụn cóc sinh dục: GARDASIL ngừa được 99% trường hợp mụn cóc sinh dục gây ra bởi HPV 6 và 11. Trong 7.897 phụ nữ sử dụng GARDASIL, có một trường hợp tổn thương so với 91 trường hợp trong 7.899 phụ nữ dùng placebo (giả dược).
45
Những kết quả này vẫn duy trì liên tục trong ba năm. Những kết quả này cũng cho thấy khi dùng GARDASIL cho phụ nữ có hoặc không có nhiễm HPV trước đó, những phụ nữ này vẫn có được sự bảo vệ ngừa bệnh do các tuýp HPV khác có trong vắc xin.
Thêm vào đó, GARDASIL có hiệu quả lâu dài trong suốt 5 năm theo dõi ở các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II, biểu thị đáp ứng trí nhớ miễn dịch lâu dài, là dấu hiệu xác nhận sự bảo vệ lâu dài của vaccine.
Trong dữ liệu trình bày ở Hội Nghị Liên Khoa Học về thuốc kháng sinh và hóa trị liệu (ICAAC) lần thứ 47 vào tháng 9 năm 2007, GARDASIL đã làm giảm xuất độ các tổn thương tiền ung thư cổ tử cung hoặc ung thư cổ tử cung không xâm lấn (27% - 62%) gây ra bởi 10 tuýp HPV khác (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 và 59) sau ba năm theo dõi. Những tuýp HPV bổ sung này gây hơn 20% trường hợp ung thư cổ tử cung trên toàn thế giới.
Hơn 25.000 phụ nữ và nam giới từ 33 quốc gia trên toàn thế giới đã tham gia vào các nghiên cứu về GARDASIL. Để tiếp tục đánh giá hiệu quả lâu dài của vắc xin, một nhóm những người tham gia từ 1 nghiên cứu giai đoạn III sẽ được theo dõi ít nhất 10 năm sau khi tiêm chủng.
GARDASIL có thể không bảo vệ hết tất cả mọi người và không phòng ngừa tất cả các dạng của ung thư cổ tử cung, vì vậy điều quan trọng là tiếp tục tầm soát đều đặn