HPV là một loại virus DNA kép, dạng vòng, kích thước 5 – 8 kbp, KLPT 3 – 5 x 106 Dalton, không có vỏ bọc, cùng nhóm với adenovirus hay parvovirus (nhóm parvovavirus). Virus HPV có một lớp bao protein với một số gen được phát hiện có tính sinh miễn dịch (L1, L2) hay gây ung thư (E6, E7).
Hình 2.7: Cấu trúc ADN HPV 16.
Chú thích: L1: protein chính của vỏ bao, L2: protein phụ của vỏ bao, E6: phá hủy gen p53, E7: bất hoạt gen Rb, E1 – 5: liên quan đến nhân đôi virus.
Các gen có tính gây ung thư (E6, E7) tác động vào các gen của tế bào vật chủ vốn làm nhiệm vụ ức chế quá trình phát triển bất thường của tế bào (p53 và Rb). p53 là một protein quan trọng trong điều hòa chu kỳ tế bào - gọi là gene áp chế khối u p53. Khi có tổn thương ở DNA, p53 làm ngừng chu trình tế bào cho đến khi DNA bị tổn thương được sửa chữa hoặc p53 có thể làm cho tế bào chết theo lập trình (apoptosis)
20
nếu không còn khả năng sửa chữa DNA. Rb là gene có chức năng ngăn cản diễn tiến chu trình tế bào bằng cách gắn kết với E2F1 và ngăn cản sự sao chép các gen cần thiết cho tế bào vào pha S. Sở dĩ p53 ngăn cản được chu trình tế bào vì nó hoạt hóa quá trình phiên mã tạo ra CKI, P21 để luân phiên ức chế sự hoạt hóa của CDK. Một khi CDK bị hoạt hóa nó sẽ phosphoryl hóa Rb và làm mất tác dụng của Rb. Những đột biến mất chức năng p53 làm tăng tính bất ổn định di truyền và làm giảm khả năng chết tế bào theo lập trình. Người ta phát hiện thấy trên 50% người mắc các bệnh về ung thư (như ung thư vú, ung thư cổ tử cung, ung thư đại tràng, ung thư phổi, ung thư gan...) đều có những điểm khác biệt trên gene mã hoá p53 so với người bình thường, do đó sẽ gây ra sự phát triển hỗn lọan của nhóm tế bào bị nhiễm.
Hình 2.8: Cơ chế sinh bệnh nhiễm HPV.
Không phải nhiễm HPV là sẽ có ung thư cổ tử cung. Nhiễm HPV bất kỳ thuộc nhóm nào đều có khả năng tự khỏi bệnh đến hết hẳn và không để lại di chứng gì cho người bị nhiễm. Một số trường hợp nhiễm kéo dài, đặc biệt do nhóm nguy cơ cao, sẽ gây ra các tổn thương về phát triển mô học của cổ tử cung (dị sản xếp theo thứ tự nhẹ, vừa, nặng). Hơn phân nửa các trường hợp dị sản nhẹ có khả năng tự thoái lui; 10% các trường hợp dị sản nặng hay vừa có khả năng tiến triển nặng hơn trong 2-4 năm;
21
khoảng 50% dị sản nặng sẽ trở thành ung thư tại chỗ cổ tử cung, đặc biệt khả năng này ít gặp ở người trẻ tuổi.
Hình 2.9: Cơ chế sinh bệnh ung thư cổ tử cung.
HPV tác động chủ yếu vào các tế bào biểu mô lát tầng không sừng hóa của cổ tử cung tại nơi tiếp giáp giữa cổ trong và cổ ngoài (nơi tiếp giáp 2 lọai mô khác nhau: biểu mô tế bào trụ tuyến và biểu mô lát tầng không sừng hóa). Biểu mô lát tầng không sừng hóa vốn được tổ chức với chức năng che chở, bảo vệ và được qui định sẽ phát triển dần lên hướng bề mặt và sau đó sẽ được bong ra ngoài. Virus sẽ tấn công vào lớp tế bào đáy của biểu mô vốn có khả năng sinh sản cao và gây ra hiện tượng phát triển mạnh hơn bình thường của 1 rồi nhiều lớp tế bào sau đó. Khi tế bào bất thường chiếm toàn bộ các lớp của tế bào biểu mô lát (dị sản nặng, ung thư tại chỗ), sẽ có khả năng phát triển lan rộng khỏi màng đáy vào các lớp sâu hơn biểu mô lát và hình thành ung thư cổ tử cung giai đoạn xâm lấn. Tuy nhiên, những tổn thương ban đầu chỉ xảy ra tại biểu mô lát vốn không có tiếp xúc mạch máu, HPV hầu như chỉ hiện diện tại chỗ và không đi vào máu, do đó không gây ra tình trạng viêm, không hoạt hóa hệ miễn dịch,
22
và hầu như không gây miễn nhiễm sau khi đã nhiễm tự nhiên Ngày nay, có một số ít bằng chứng cho thấy dường như cũng có vai trò miễn dịch trong nhiễm HPV mặc dù yếu ớt: những người có suy giảm miễn dịch sẽ dễ bị nhiễm HPV và khi đã nhiễm thì tiến triển sẽ nhanh và nặng nề; có gia tăng nồng độ kháng thể với HPV sau khi bị nhiễm tự nhiên tuy nhiên nồng độ kháng thể tỏ vẻ không đủ để gây miễn dịch.
Tổn thương dị sản hay ung thư cổ tử cung có một thời gian dài phát triển tại biểu mô và tại chỗ cổ tử cung. Trung bình, có khoảng 10-20 năm cho sự tiến triển từ dị sản đến ung thư cổ tử cung. Đây chính là thuận lợi cho việc tầm soát ung thư cổ tử cung, giúp phát hiện sớm và điều trị những tổn thương dị sản cũng như ung thư giai đọan sớm.
Có những yếu tố tạo thuận lợi cho tiến triển ung thư cổ tử cung từ nhiễm HPV: sinh nhiều, giao hợp sớm, nhiều bạn tình, thuốc lá… Việc sử dụng nội tiết sinh dục nữ (trong thuốc ngừa thai dạng uống) lâu năm dường như làm tăng nhẹ tình trạng nhiễm HPV kéo dài và làm tăng khả năng ung thư cổ tử cung do HPV. Tuy nhiên, bằng chứng còn chưa đủ mạnh, hơn nữa cân nhắc với lợi ích của việc ngừa thai hiệu quả bằng nội tiết tố, tránh được thai kỳ không mong muốn, tránh hậu quả phá thai hay bệnh lý do thai kỳ, thuốc ngừa thai dạng uống vẫn cần được khuyến khích sử dụng. [18]