Nghiên cứu giá trị của chỉ số MELDNa trong xơ gan.
Trong thời gian từ tháng 12/2012 đến tháng 06/2013 chúng tôi đã thu thập được 108 bệnh nhân xơ gan nặng (Child-Pugh C) đưa vào nghiên cứu. Điểm MELDNa, MELD trung bình khi nhập viện trong nghiên cứu của chúng tôi là 23,21 ± 7,03 và 26,67 ± 6,47. Bệnh nhân có điểm MELDNa cao nhất là 45 và đã tử vong trong vòng 7 ngày sau khi nhập viện. Điểm MELDNa và MELD trung bình của chúng tôi cao hơn so với Thomas Sersté và cộng sự [90] nghiên cứu trên 174 bệnh nhân xơ gan cổ trướng có cổ trướng dai dẳng với hạ natri máu nặng có điểm MELDNa, MELD trung bình là 22,8 ± 4.4 và 18,6 ± 4,2, bệnh nhân xơ gan Child-Pugh C là 66,1%. Nghiên cứu của M. Somsouk và cộng sự [91] điểm MELDNa trung bình là 11,1 ( 6-35). Trong khi đó nghiên cứu của tác giả Brianna E . VAA [92] so sánh các mô hình cho bệnh gan giai đoạn cuối ( MELD) với mô hình sửa đổi bao gồm natri
(MELDNa) để dự đoán tỷ lệ tử vong 180 ngày ở bệnh nhân viêm gan do rượu điểm MELDNa, MELD trung bình là 26 (24-34) và 24,5 (21-29,3). Điểm MELD trung bình của chúng tôi cũng cao hơn điểm MELD trung bình trong nghiên cứu của Kim và cộng sự [44]. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Mai Hương [96] trên 102 bệnh nhân xơ gan có điểm MELD trung bình khi nhập viện là 18,23 ± 7,486 thấp hơn so với điểm MELD trung bình khi nhập viện của chúng tôi, điều này có thể do đối tượng bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi 100% Child-Pugh C. Điểm MELDNa, MELD trung bình khi nhập viện của các tác giả có sự khác nhau điều này có thể giải thích do đối tượng lựa chọn vào nghiên cứu khác nhau, tùy theo mục đích khác nhau của các tác giả. Số lượng bệnh nhân, nguyên nhân xơ gan của các nghiên cứu cũng khác nhau . Nguyên nhân xơ gan ở các nước phát triển chủ yếu là do rượu và viêm gan virus C, trong khi đó nguyên nhân gây xơ gan ở các nước đang phát triển cũng như ở Việt Nam là virus viêm gan B. Hậu quả của viêm gan B và rượu trong tiên lượng xơ gan cũng khác nhau. Mặt khác trong các nghiên cứu của nước ngoài thì hầu hết các bệnh nhân đều được can thiệp điều trị và theo dõi tích cực để chờ ghép gan hay làm TIPS còn ở Việt Nam chưa được điều trị tích cực do điều kiện kinh tế , tâm lý của người bệnh vẫn còn dùng thuốc nam và đưa bệnh nhân đến viện giai đoạn muộn.
Chỉ số MELD đã được sử dụng trong việc xác định các ưu tiên phân bổ trong cơ quan cấy ghép gan từ năm 2002. Theo đó Kim và cộng sự đã phát triển chỉ số MELD bằng cách thêm nồng độ natri huyết thanh vào thành mô hình mới MELDNa [44]. Bằng cách xác định mô hình mới này ông và cộng sự đã chứng minh số điểm MELDNa có thể cung cấp dự đoán tốt hơn tỷ lệ tử vong trong số đăng ký danh sách chờ ghép gan. Trong năm 2006 có 477 BN tử vong trong 90 ngày sau khi đăng ký sẽ được phân loại lại nếu số điểm MELDNa đã được sử dụng thay vì số điểm MELD , cho 363 bệnh nhân có
MELD và điểm MELDNa tương tự, trong khi đó với 110 BN (23% của BN đã tử vong). Sự khác biệt giữa MELD và MELDNa là đủ lớn và việc ưu tiên phân bổ gan có thể bị thay đổi nếu MELDNa điểm được sử dụng. Sự gia tăng trong số lượng ca cấy ghép sẽ là 32, cho thấy 7% của 477 trường hợp tử vong có thể được ngăn chặn.
Trong nghiên cứu của chúng tôi với 108 bệnh nhân xơ gan nặng Child- Pugh C , chúng tôi thu được kết quả số bệnh nhân tử vong trong 7 ngày là 22,85% ( 29 BN) và 73,15% BN sống sót. Điểm MELDNa, MELD trung bình ở nhóm BN sống sót sau 7 ngày là 24,48 ± 5,57 và 21,27 ± 5,377. Điểm MELDNa, MELD trung bình ở nhóm BN tử vong là 31,69 ± 6,15 và 28,52 ± 8,275. Như vậy, điểm MELDNa, MELD trung bình ở nhóm tử vong đều cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm sống sót với giá trị p < 0,001. Tỷ lệ tử vong trong 3 tháng ở nhóm BN nghiên cứu là 45,39%. Điểm MELDNa, MELD trung bình ở nhóm sống sót là 23,85 ± 5,819 và 20,58 ± 5,373, ở nhóm tử vong là 30,06 ± 5,562 và 26,36 ± 7,513. Số điểm MELDNa, MELD trung bình ở nhóm bệnh nhân tử vong đều cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm sống sót với p < 0,001. Điểm cắt MELDNa tiên lượng tốt nhất ở thời điểm 7 ngày là 31,5 điểm với độ nhạy là 51,72%, độ đặc hiệu là 92,41 %, giá trị dự báo dương tính là 71,43% và giá trị dự báo âm tính là 83,91 %, AUROC là 0,793 (p < 0,001). Điểm cắt của MELD tiên lượng tốt nhất là 28,5 có độ nhạy là 51,7%, độ đặc hiệu 96,2%, AUROC là 0,776% (p< 0,001). AUROC của MELDNa cao hơn so với MELD, chứng tỏ MELDNa có giá trị tiên lượng tốt hơn MELD. Với điểm MELDNa 31,5 số bệnh nhân sống sót sau 7 ngày chiếm 83,91% và 16,09% BN tử vong, trong khi đó đối với điểm MELDNa > 31,5 thì có tới 71,43% BN tử vong. Điểm cắt MELDNa tiên lượng tốt nhất ở thời điểm 3 tháng là 25,5 với độ nhạy là 81,63%, độ đặc hiệu 57,63% giá trị dự báo dương tính là 61,54%, giá trị dự báo âm tính là 79,07%,
AUROC là 0,773. Điểm cắt của MELD tiên lượng tốt nhất tại thời điểm 3 tháng là 27,5 với độ nhạy là 44,9%, độ đặc hiệu 91,5%, AUROC là 0,736 (p < 0,001). Tại thời điểm 3 tháng khả năng tiên lượng của MELDNa cũng cao hơn so với MELD. Nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với kết quả của Kim và cộng sự [44] AUROC của MELDNa so với MELD (0.883 so với 0,868, p < 0,001). Với điểm MELDNa 26 có số BN sống sót sau 3 tháng là 74% và 26% BN tử vong trong 3 tháng trong khi đó với MELDNa điểm > 26 thì tỷ lệ tử vong lên tới 62,07%.
Trong nghiên cứu của Thomas Sersté [1] và cộng cự theo dõi trong thời gian 1 năm trên 174 bệnh nhân. Điểm số MELDNa trung bình 23 (10-33), ở tại điểm cắt MELDNa này đã có 36 BN (45%) với MELDNa < 23 và 78 BN (82,1%) BN tử vong với MELDNa > 23 (p < 0,0001). AUROC là 0,72 ( CI 95% : 0,63-0,8). AUROC của MELD 0,58 (CI 95%). AUROC của MELDNa cũng cao hơn MELD (p < 0,001).
Nghiên cứu của N. Somsouk và cộng sự trên 1003 BN theo dõi trong thời gian 1 năm [91]. Tại điểm cắt MELDNa 21 , cổ trướng có liên quan đến nguy cơ tử vong tăng lên nhưng chỉ ở những BN có MELDNa < 21. Khi MELDNa lớn hơn 21 thì sự có mặt của cổ trướng không liên quan đến sự gia tăng đáng kể tỷ lệ tử vong. Nguy cơ tử vong 1 năm dự đoán cho bệnh nhân có và không có cổ trướng cho thấy nguy cơ cho tất cả các bệnh nhân bị cổ trướng và điểm MELDNa từ 6-20 là tương đương với mức rủi ro giữa các bệnh nhân không có cổ trướng và điểm MELDNa 21 . Cụ thể, với mô hình ngán thêm 0,86MELDNa điểm cho mỗi đơn vị tăng trong biến spline tuyến tính (21- MELDNa) cho 1 bệnh nhân bị MELDNa điểm 6, cổ trướng làm tăng nguy cơ tử vong đến điểm NELDNa điều chỉnh 18,9 trong sự hiện diện của cổ trướng ( thêm 12,9 điểm MELDNa = 15x0,86). Tại MELDNa 21 có AUROC là 0,77 trong khi đó ở nhóm bệnh nhân có cổ trướng thì AUROC là 0,804 , điều đó
chứng tỏ cổ trướng với mô hình MELDNa dành cải thiện hơn đáng kể. AUROC của MELDNa là 0,77 dự đoán tốt hơn so với MELD có AUROC là 0,73.
Trong nghiên cứu của Brianna và cộng sự [92] ở 26 BN viêm gan do rượu, 10 BN đã tử vong trong vòng 6 tháng theo dõi có số điểm MELDNa đều cao hơn những bệnh nhân sống sót (34 so với 24,5 p = 0,03). Và điểm số MELDNa trung bình ở nhóm bệnh nhân có cổ trướng cũng cao hơn nhóm không có cổ trướng ( 31 so với 24,5 : p=0,04). Ở điểm cắt MELDNa 28 có độ nhạy là 787,5% và độ đặc hiệu là 52,5% có AUROC là 0,779. Điểm cắt của MELDNa 34 có độ nhạy là 83,3% và độ đặc hiệu là 16,7% , dự đoán của tử vong 180 ngày ở những bệnh nhân viêm gan do rượu và cổ trướng có AUROC là 0,967, tỏ ra ưu việt hơn so với MELD có AUROC là 0,904. Qua nghiên cứu trên tác giả cũng đưa ra kết luận MELDNa đạt được khả năng dự báo tốt hơn về tỷ lệ tử vong 180 ngày ở bệnh nhân viêm gan rượu với cổ trướng.
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy MELDNa có giá trị tiên lượng tốt hơn MELD ở cả thời điểm 7 ngày và 3 tháng sau khi nhập viện. Kết quả nghiên cứu này cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của các tác giả trên thế giới. Số điểm MELDNa, MELD trung bình trong các nghiên cứu có sự khác nhau tùy theo đối tượng nghiên cứu và mục đích nghiên cứu. Trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ số MELDNa chỉ tính tại thời điểm nhập viện và sau đó đánh giá tỷ lệ sống, tử vong ở thời điểm 7 ngày và 3 tháng. Do vậy nghiên cứu của chúng tôi chưa đánh giá được sự thay đổi của MELDNa theo các thời điểm và liên quan đến tiên lượng của xơ gan.
Trong nghiên cứu của chúng tôi có tới 106/108 (98,15%) bệnh nhân xơ gan nặng có cổ trướng điểm MELDNa trung bình 26,67 ± 6,504. Điểm MELDNa trung bình 7 ngày ở nhóm tử vong cao hơn ở nhóm sống sót tương ứng là 31,69 ± 6,153 và 24,7 ± 5,563 (p < 0,001). Điểm MELNa trung bình 3
tháng ở nhóm tử vong cũng cao hơn so với nhóm sống sót 30,06 ± 5,562 và 23,65 ± 5,783 ( p < 0,001). Tại thời điểm 7 ngày, điểm cắt MELDNa 31,5 có độ nhạy là 51,7%, độ đặc hiệu là 93,5% và AUROC là 0,798 (p < 0,001), cao hơn 5,9% so với AUROC của MELDNa với toàn bộ bệnh nhân trong nghiên cứu (n = 108). Giá trị tiên lượng của MELDNa trong nhóm bệnh nhân có cổ trướng cũng cao hơn 0,9% trong cả nhóm nghiên cứu với AUROC là 0,782 (p < 0,001), độ nhạy là 81,6% và độ đặc hiệu là 59,6%. Điều đó chứng tỏ MELDNa trong tiên lượng bệnh nhân xơ gan nặng có cổ trướng rất tốt.
4.2 .MELDNa và các biến chứng của xơ gan
Cổ trướng là biến chứng thường gặp nhất của xơ gan và làm tăng nguy cơ nhiễm trùng , suy thận và tử vong [103]. Rất nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng cổ trướng có liên quan đến tỷ lệ tử vong tăng ở những bệnh nhân bị xơ gan [104,105]. Trong nghiên cứu của chúng tôi bệnh nhân xơ gan có cổ trướng chiếm tới 98,15% , nhiễm trùng DCT là 32,41%. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cao hơn của tác giả Nguyễn Thị Mai Hương [96] nghiên cứu trên 102 BN có 18,6% NTDCT. NTDCT là biến chứng nặng của bệnh nhân xơ gan , là nguyên nhân gây tử vong thường gặp nhất ở bệnh nhân xơ gan có cổ trướng, là nguyên nhân gây ra suy thận cấp. Khi NTDCT, thường tăng sản xuất các yếu tố như TNFα, IL-6, IL-8, NO trong máu và trong dịch màng bụng, những yếu tố này làm giãn mạch , giảm thể tích tuần hoàn hữu hiệu từ đó làm giảm thể tích tuần hoàn hữu hiệu từ đó làm giảm tưới máu thận và gây suy thận [106]. Theo Paul S và cộng sự, trong những bệnh nhân bị NTDCT, khi có suy thận tiến triển thì tỷ lệ tử cong là 100% [20]. Vì vậy , để tránh biến chứng suy thận ở BN có NTDCT thì phải phát hiện sớm NTDCT và điều trị đúng. Xác định yếu tố tiên lượng là chìa khóa để quản lý bệnh nhân xơ gan có NTDCT. Trong nghiên cứu của chúng tôi điểm MELDNa trung bình trong nhóm có NTDCT là 28,94 ± 7,17, ở nhóm không có NTDCT là 25,58 ± 5,85.
Điểm MELDNa trung bình ở nhóm có NTDCT cao hơn nhóm không có NTDCT có ý nghĩa thống kê với p = 0,019. Tại thời điểm 7 ngày nhập viện có 11 (31,43%) BN tử vong vì NTDCT cao hơn so với nhóm không có NTDCT( 22,66%). Tỷ lệ tử vong cũng tăng lên ở thời điểm 3 tháng với 21 BN ( 60%) so với nhóm không có NTDCT (38,36%). Tại điểm cắt MELD 31,5 tỷ lệ tử vong trong 7 ngày ở nhóm BN có NTDCT là 13,04% trong khi điểm MELDNa > 31,5 thì có tới 66,67% BN tử vong. Chúng tôi nhận thấy MELDNa càng cao thì nguy cơ NTDCT càng tăng và làm tăng tỷ lệ tử vong. Điểm MELD trung bình ở nhóm có NTDCT cao hơn nhóm không có NTDCT (25,57 ± 5,286 so với 22,08 ± 6,084 ; p = 0,031). Điểm MELD trung bình ở bệnh nhân NTDCT cao hơn so với nghiên cứu của Nguyễn Thị Mai Hương [96].
Điểm MELDNa trung bình ở nhóm bệnh nhân có XHTH là 24,24 ± 6,33 thấp hơn ở nhóm không có XHTH 27,73 ± 6,28 với p = 0,01. Tỷ lệ bệnh nhân tử vong trong 7 ngày do XHTH chiếm 13/33 bệnh nhân trong khi đó tỷ lệ tử vong ở thời điểm 3 tháng là 15/33 bệnh nhân. Điều này có thể giải thích do bệnh nhân xơ gan của chúng tôi ở giai đoạn nặng thường có nhiều biến chứng nặng phối hợp theo như NTDCT, HCGT.
Hội chứng gan thận (HRS : Hepatic Renal Syntrome) là biến chứng thường gặp ở bệnh nhân xơ gan. Bệnh nhân xơ gan có cổ trướng , nguy cơ xuất hiện HRS là 18% trong năm đầu tiên và tăng tới 45% sau 5 năm [107]. Các biểu hiện lâm sàng bao gồm các triệu chứng liên quan đến tình trạng suy gan, suy thận và suy tuần hoàn. HRS xuất hiện chủ yếu ở bệnh nhân xơ gan tiến triển nhưng có thể gặp ở bệnh nhân suy gan cấp. HRS có thể xuất hiện tự phát hoặc sau yếu tố thúc đẩy như nhiễm khuẩn, đặc biệt nhiễm khuẩn dịch cổ trướng. Khoảng 30% bệnh nhân NTDCT có tiến triển suy giảm chức năng thận ( có thể không phải là HRS đầy đủ) mà không liên quan đến việc sử dụng
các thuốc kháng sinh độc với thận hoặc do trụy mạch [107,108]. Khoảng 1/3 số bệnh nhân suy thận có thể đảo ngược sau khi khống chế được tình trạng nhiễm trùng. Tuy nhiên 2/3 số bệnh nhân còn lại sẽ tiến triển suy thận đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn của HRS ( phần lớn là typ 1) [107]. Bệnh nhân tiến triển HRS typ 1 sau NTDCT có tiên lượng rất tồi, với tỷ lệ tử vong trong bệnh viện gần 100% [107].XHTH, điều trị lợi tiểu quá mức hoặc ỉa chảy có thể dẫn đén HRS, tuy nhiên thường là dẫn đến tình trạng suy thận trước thận hoặc hoại tử ống thận cấp [108].
Nghiên cứu của chúng tôi có 19,44% BN có biểu hiện HRS, trong đó có tới 14/21 bệnh nhân tử vong trong vòng 7 ngày sau nhập viện. Có 6/21 BN có đáp ứng với điều trị và sống sót sau 3 tháng. Điểm MELDNa trung bình trong nhóm bệnh nhân có HRS là 32,95 ± 6,27 cao hơn điểm MELDNa trong nhóm bệnh nhân không có HRS 25,15 ± 5,57 với p < 0,001. Tại điểm cắt MELDNa < 31,5 có 16,01% (14/87) bệnh nhân HRS tử vong, trong khi MELDNa > 31,5 có 71,43% (15/21) bệnh nhân HRS tử vong. Điểm MELDNa càng cao thì khả năng HRS càng tăng và tỷ lệ tử vong cũng tăng theo. Trong nghiên cứu của chúng tôi HRS không có ở 2 bệnh nhân không có cổ trướng. Trong 35 bệnh nhân có NTDCT kèm theo có HRS chiếm 31,4% (11/35), kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với tác giả Vicente Arroyo và cộng sự [3]. Ở nhóm bệnh nhân có XHTH là 5/33 bệnh nhân ( 15,2%). Trong HRS có tới 71,4% bệnh nhân có hạ natri máu dưới 130mmol/l. HRS là biến chứng nặng của xơ gan và thường đi kèm với các biến chứng nặng khác, có tiên lượng rất xấu và điều trị hiệu quả duy nhất là ghép gan. Tuy nhiên việc điều trị ghép gan ở Việt Nam còn chưa phát triển. Vì vậy, việc giáo dục bệnh nhân xơ gan dự phòng và phát hiện cổ trướng, NTDCT , điều trị tích cực là rất quan trọng để hạn chế phần nào các biến chứng nặng của xơ gan.
Nồng độ natri máu đã được công nhận là một yếu tố tiên lượng quan trọng ở bệnh nhân xơ gan. Hạ natri máu có liên quan đến HCGT, cổ trướng, và tử vong do bệnh gan. Trong nghiên cứu của chúng tôi có 49 ( 45,37%) bệnh nhân có hạ natri máu dưới 130 mmol/l. Kết quả nghiên của chúng tôi