Có rất nhiều công trình khoa học đã chỉ ra rằng các dẫn xuất tạo ester ở vị trí 3β-OH của betulinic acid cho hoạt tính cao hơn hẳn so với hợp chất acid ban đầu [57], [58]. Tiến hành phản ứng ester hoá trong pyridine với tác nhân tham gia phản
ứng là các acid anhydride hoặc các acyl chloride (Sơ đồ 1.1) và thử hoạt tính sinh học các dẫn xuất, Kashiwada đã chỉ ra được 3-O-(3',3'-dimethylsuccinyl) betulinic acid (56.6) có hoạt tính kháng HIV rất mạnh với giá trị EC50< 3,5 ×10-4µM và độ
chọn lọc TI > 20000 trong trường hợp tế bào lymphô H9 bị nhiễm cấp [54].
Sơđồ 1.1: Ester hoá acid betulinic ở vị trí 3β-OH tạo hợp chất 56.1–56.8[54]
Theo một công bố gần đây, dẫn xuất 3-O-3’-Methylsuccinyl-betulinic acid (57) được tổng hợp theo Sơđồ 1.2 có khả năng chống HIV mạnh với giá trị EC50 = 0,0087 μM, thấp hơn rất nhiều so với betulinic acid (EC50 = 1,4 μM), thậm chí còn thấp hơn cả AZT (EC50 = 0,034 μM). Ngoài ra, 57 có giá trị TI = 6,3 × 103, thấp hơn so với bevirimat (TI= 20000), một loại thuốc đã được thử nghiệm lâm sàng [54], [59].
Sơđồ 1.2: Ester hoá betulinic acid ở vị trí 3β-OH tạo hợp chất 57 [54], [59]
Bên cạnh đó, nhóm các nhà khoa học người Nga, Oxana B. Kazakova cũng chứng minh các dẫn xuất ester hóa ở vị trí C-3, C-28 của betulin (54) (Sơ đồ 1.3) cũng cho hoạt tính sinh học đáng chú ý [60]. Cả hai hợp chất 58 và 59 đều có khả
năng kháng lại chủng virus ung thư cổ tử cung HPV-11. Ngoài ra, 58 còn có hoạt tính bảo vệ gan, chống loét, chống viêm, hoạt tính điều hòa miễn dịch và hoạt tính kháng HIV.
Theo Nguyễn Văn Tuyến và cộng sự, betulin được phản ứng với các acid anhydride trong dung môi CH2Cl2, ở nhiệt độ phòng từ 23-26 giờ để tạo thành các este 60, 61 [61]. Các ester tạo thành tác dụng với ethylclorua format, dung môi CH2Cl2, xúc tác triethylamine ở 0oC trong 60 phút thu được hai sản phẩm 62, 63 tương ứng. Tiếp tục cho thêm triethylamine và AZT vào trong bình phản ứng và khuấy ở 0oC trong 60 phút, sau đó nâng lên đến nhiệt độ phòng trong 12 giờ, nhận
được các hợp chất 64, 65 (Sơđồ 1.4). Điều đáng chú ý là hai hợp chất lai AZT với betulin (64, 65) đều có hoạt tính chống HIV cao hơn rất nhiều so với các thuốc kháng HIV truyền thống như Zidovidin (AZT), Lamivudin (3TC), Stavudin (d4T) với 0,1 µM < EC50 < 0,3µM.
Sơđồ 1.4. Chuyển hóa nhóm 28-OH của betulin tạo dẫn xuất 64, 65[61]