CHƯƠNG 6: XÂY DỰNG DẠNG PHỨC HỢP CỦA MURRAYAFOLINE
7.2. Chuyển hóa tạo dẫn xuất chalcon
7.2.2. Phản ứng Claisen-Schmidt tạo xeton α,β-không no
Tiếp theo, anldehyde này đƣợc ghép với axeton và các acetophenone khác nhau theo phản ứng Claisen-Schmidt trong môi trường kiềm. Các hợp phần ketone sử dụng bao gồm 2'-hydroxyacetophenone, 4'-hydroxyacetophenone, 5'- benzoitriazolyl-2'-hydroxyacetophenone và acetone để tạo thành các hợp chất α,β- không no tương ứng. Trong trường hợp ghép với hợp phần ketone 5'- benzoitriazolyl-2'-hydroxyacetophenone, sản phẩm thu đƣợc không phải là chalcone chứa nhóm benzotriazole nhƣ các tài liệu đã chỉ ra. Ở đây, sản phẩm thu đƣợc lại là 5'-methoxymethyl-2'-hydroxychalcone với hợp phần aldehyde chứa murrayafoline A. Theo chúng tôi trước hết, 5'-benzoitriazolyl-2'-hydroxyacetophenone đã tham gia phản ứng thế SN2 với methanolate để tạo thành hợp chất bền hơn: 5'- methoxymethyl-2'-hydroxyacetophenone, tiếp theo hợp chất này mới tham gia phản ứng với murrayanine bằng phản ứng Claisen-Schmidt và cơ chế chung cho các phản ứng này nhƣ sau:
Sơ đồ 7.12: Phản ứng tạo chalcon từ hợp phần andehit
Nhƣ vậy, từ các hợp phần ketone, bằng phản ứng với murrayanine trong môi trường kiềm chúng tôi đã tạo ra 6 hợp chất dạng ketone α,β-không no.
Cấu trúc của các hợp chất này được xác định bằng các phương pháp phổ NMR. Trong cấu trúc của các hợp chất này, ngoài các tín hiệu proton và cacbon nhƣ ở các hợp phần, dấu hiệu tiêu biểu nhất phải kể đến sự xuất hiện của tín hiệu cộng hưởng proton α và β của nhóm ketone – không no với hằng số tương tác J lớn (15 – 17 Hz) và hiệu ứng mái nhà rõ rệt, đặc trƣng cho cấu hình trans của liên kết đôi.
110
Hình 7.30: Các dẫn xuất chalcon của murrayafoline A
Hợp chất 108a: (E)-1-(2-hydroxyphenyl)-3-(1-methoxy-9H-carbazol-3- yl)prop-2-en-1-one
Hình 7.31: Phổ 1H-NMR của hợp chất 108a
Trên phổ 1H-NMR của 108a (Phụ lục PL 18-1) thể hiện đầy đủ tín hiệu của 17 proton. Ở vùng trường thấp xuất hiện một tín hiệu singlet tại 12,98 ppm là của nhóm OH và một tín hiệu singlet tại 11,75 ppm là của nhóm 9-NH. Tín hiệu duplet
111
ở 8,38 ppm (J = 8,5Hz) đƣợc xác định là của proton H-6‟, tín hiệu singlet ở 8,30 ppm đƣợc gán cho H-4, tín hiệu duplet ở 8,15 ppm (J = 8,0 Hz) đƣợc gán cho H-5, tín hiệu duplet ở 8,10 và 8,06 ppm (J = 15,5 Hz) với hiệu ứng mái nhà rất rõ nét đƣợc gán cho H-β và H-α, tín hiệu singlet ở 7,63 ppm đƣợc gán cho H-2, tín hiệu triplet ở 7,59 ppm (J = 8.5Hz) đƣợc gán cho vị trí H-4‟, tín hiệu duplet ở 7,53 ppm (J = 8 Hz) đƣợc gán cho vị trí H-8, tín hiệu triplet ở 7,42 ppm (J = 7,5Hz) đƣợc gán cho vị trí H-7, tín hiệu triplet ở 7,23 ppm (J = 7.5Hz) đƣợc gán cho vị trí H-6, tín hiệu triplet ở 7,05 ppm (J = 7.5Hz) đƣợc gán cho vị trí H-5', tín hiệu duplet ở vị trí 7,01 ppm (J = 8,5Hz) đƣợc gán cho vị trí H-3', tín hiệu singlet ở vị trí 4,11ppm đƣợc gán cho nhóm 1-OCH3.
Trên phổ 13C-NMR của hợp chất 108a (Phụ lục PL 18-2) thể hiện đầy đủ tín hiệu của 22 nguyên tử cacbon cho thấy sự phù hợp công thức dự đoán. Các tín hiệu lần lƣợt đƣợc gán cho các vị trí nhƣ sau:
δc (ppm): 193,6 (C=O); 162,3 (C=O); 147,7 (C-2‟); 145,9 (C-β); 140,0 (C-1);
136,1(C-8a); 132,1(C-3); 130,7(C-4‟); 126,3(C-9a); 126,0(C-6‟); 123,6(C-4b);
122,7(C-5‟); 122,7(C-1‟); 120,5(C-5); 120,4(C-7), 119,5(C-6); 119,0(C-α);
117,8(C-3‟); 117,6(C-8); 117,5(C-2); 111,9(C-4a); 105,8(C-4); 55,9(C-OCH3).
Hình 7.32: Phổ 13C-NMR của hợp chất 108a
112
Hợp chất 108b: (E)-1-(4-hydroxyphenyl)-3-(1-methoxy-9H-carbazol-3- yl)prop-2-en-1-one
Hình 7.33: Phổ 1H-NMR của hợp chất 108b
Hợp chất 108b có cấu trúc tương tự hợp chất 108a, hai hợp chất này chỉ khác nhau nhóm thế và vị trí trên vòng benzen. Ở hợp chất 108b, nhóm CH3 ở vị trí thế para, điều này thể hiện rất rõ trên phổ 1H-NMR (phụ lục PL 19-1) với tín hiệu dịch chuyển proton H-2‟ và H-6‟ trùng nhau ở 8,13 ppm; tín hiệu dịch chuyển proton H- 3‟ và H-5‟ trùng nhau ở 6,94 ppm. Ngoài ra chúng tôi cũng nhận thấy trên vùng trường thấp chỉ xuất hiện tín hiệu proton của nhóm NH ở 11,64 ppm, không có sự xuất hiện của nhóm OH nhƣ trên phổ 1H-NMR của hợp chất 108a. Cũng nhƣ trên phổ 13C-NMR (phụ lục PL 19-2) với tín hiệu dịch chuyển cacbon ở 131,0 ppm và 115,3 ppm có đường cong tích phân gấp đôi so với các tín hiệu cacbon ở vị trí khác.
Đồng thời, so sánh với phổ 13C-NMR của hợp chất 108a, chúng tôi nhận thấy sự xuất hiện thêm 1 tín hiệu cacbon ở vùng trường cao tại 30,6 ppm; tín hiệu này được xác định là nhóm CH3 liên kết với vòng benzen, điều này đƣợc khẳng định bằng tín hiệu phổ 1H-NMR với sự xuất hiện tín hiệu của 3 proton dưới dạng singlet ở 2,07 ppm.
Các tín hiệu cộng hưởng proton và cacbon lần lượt được gán cho các vị trí nhƣ sau:
113
1H-NMR (500 MHz, MeOD, ppm) H : 8,21 (s, H-4); 8,13 (d, J = 8,0Hz, H- 6', H-2', H-5), 7.94 (d, J = 15.5 Hz, H-β), 7.90 (d, J = 15.0 Hz, H-α), 7.57 (s, H-2), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, H-8), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, H-7), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, H-6), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, H-3', H-5'). (s, 1-OCH3).
1C-NMR (500 MHz, MeOD, ppm) δc 187,1 (C=O); 161,9 (C-OH); 145,9 (C- β); 145,0 (C-1); 140,0 (C-8a); 131,5 (C-3); 131,0 (C-2‟, C-6‟); 130,0 (C-9a); 126,7 (C-1‟); 125,8 (C-4b); 123,6 (C-7); 122,7 (C-α); 120,5 (C-5); 119,3 (C-6); 118,7 (C- 8); 116,3 (C-2); 115,3 (C-3‟, C-5‟); 111,8 (C-4a); 105,5 (C-4); 55,8 (C-OCH3);
30,6 (C-CH3).
Hợp chất 108c: (E)-1-(2-hydroxy-5-(methoxymethyl)phenyl)-3-(1-methoxy- 9H-carbazol-3-yl)prop-2-en-1-one
Hợp chất 108c có cấu trúc tương tự như hợp chất 108a, hợp chất này có thêm một nhóm CH2OCH3 ở vị trí 5‟ trên vòng benzen. Sự xuất hiện của nhóm thế này được thể hiện rất rõ trên phổ cộng hưởng từ. Trên phổ 1H-NMR (phụ lục PL 20-1) chúng tôi nhận thấy sự xuất hiện tín hiệu cộng hưởng của 21 proton. So sánh với phổ 1H-NMR chúng ta có thể nhận thấy rất rõ ở vùng trường cao có sự xuất hiện thêm tín hiệu dưới dạng singlet của 2 proton ở 4,44 ppm và 3 proton ở 3,31 ppm, chứng tỏ cả hai nhóm CH2 và CH3 mới này đều liên kết với dị tố oxi và nhóm CH2 còn liên kết với vòng thơm.
Hình 7.34: Phổ 1H-NMR của hợp chất 108c
114
Trên phổ 13C-NMR (phụ lục PL 20-2) ghi nhận sự xuất hiện tín hiệu cộng hưởng của 23 nguyên tử cacbon. Đồng thời, so sánh với dữ kiện phổ 13C-NMR của hợp chất 108a chúng ta cũng có thể nhận thấy sự xuất hiện thêm của tín hiệu cộng hưởng của 2 cacbon lai hóa sp3 liên kết với dị tố oxi ở 73,1 và 57,3 ppm.
Các tín hiệu cộng hưởng proton và cacbon lần lượt được gán cho các vị trí nhƣ sau:
1H-NMR (500 MHz, MeOD, ppm) H : 8.32 (s, H-6'), 8.21 (s, H-4), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, H-5 ), 8.09 (d, J = 5.5 Hz, H-β), 8.01 (d, J = 15.0 Hz, H-α), 7.59 (s, H- 2), 7.54 (m, H-8, H-4'), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, H-3'), 4.44 (s, 2H, 5ꞌ-CH2-), 4.12 (s, 1- OCH3), 3.32 (s, 5ꞌ-CH2-OCH3).
1C-NMR (500 MHz, MeOD, ppm) δc 193,4 (C=O); 161,6 (C-OH); 147,7 (C- β); 145,9 (C-1); 140,0 (C-8a); 136,0 (C-3); 132,1 (C-4‟); 130,0 (C-9a); 128,9(C-5‟);
126,2 (C-6‟); 126,0 (C-4b); 123,6 (C-5); 122,7 (C-7); 120,5 (C-1‟); 120,3 (C-6);
119,5 (C-α); 117,8 (C-3‟); 117,7 (C-8); 117,1 (C-2); 111,8(C-4a); 106,2 (C-4); 73,1 (C-CH2); 57,3 (C-CH3 (CH2-OCH3)); 55,9 (OCH3).
Hợp chất 108d: (E)-4-(1-methoxy-9H-carbazol-3-yl)but-3-en-2-one
Hình 7.35: Phổ 1H-NMR của 108d
Trên phổ 1H-NMR của 108d (phụ lục PL 21-1), ở vùng trường thấp một tín hiệu singlet tại 11,63ppm là của nhom 9-NH. 2 proton H-4 và H-5 cộng hưởng tại vị trí có δH = 8,10 và 8,11ppm các proton H-α và H-β của nhóm ketone α,β-không no xuất hiện lần lƣợt ở 6,89 và 7,79ppm và rất dễ nhận ra cấu hình trans của chúng nhờ
115
hiệu ứng mái nhà với J = 16 Hz. Các proton H-6 và H-7 xuất hiện dưới dạng triplet (J = 7.5Hz), proton H-8 được tìm thấy dưới dạng doublet với J = 8Hz, tiếp theo singlet tại 7,38ppm là tín hiệu của proton H-2. Nhóm 1-methoxy gắn với nhân thơm rất dễ nhận ra bởi tín hiệu singlet tại 4,06ppm, cuối cùng nhóm methyl trong nhóm acetyl đầu mạch cộng hưởng tại vị trí có δH = 2,36ppm.
Phổ 13C-NMR của 108d (phụ lục PL 21-2) cũng hoàn toàn phù hợp với công thức đã đƣợc đƣa ra
Hình 7.36: Phổ 13C-NMR của 108d
Các tín hiệu cộng hưởng cacbon được gán cho các vị trí như sau:
1C-NMR (500 MHz, MeOD, ppm) δc 197,7 (C=O); 145,8 (C-1); 145,2 (C-β);
139,9 (C-8a); 131,5 (C-3); 126,0 (C-9a); 125,8 (C-α); 124,4 (C-4b); 123,5 (C-7);
122,6 (C-5); 120,4 (C-6); 119,3 (C-8); 115,8 (C-2); 111,7 (C-4a); 105,0 (C-4); 55,6 (C- (OCH3)); 27,2 (C-(CH3)).
Hợp chất 108e: (E)-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(1-methoxy-9H- carbazol-3-yl)prop-2-en-1-one
Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 108e (phụ lục PL 22-1) cho thấy sự xuất hiện tín hiệu cộng hưởng của 19 proton. Ở vùng trường thấp xuất hiện hai tín hiệu proton đều dưới dạng singlet ở 13,79ppm của proton nhóm OH và 11,70ppm của proton nhóm NH. Tín hiệu dạng duplet ở 8,36ppm (J = 9Hz) đƣợc xác định cho vị trí H-5‟, tín hiệu ở 8,28ppm (s) đƣợc gán cho vị trí H-3‟, tín hiệu ở 8,14ppm (d, J =
116
7,5 Hz) đƣợc gán cho vị trí H-5, tín hiệu ở 8,07ppm (d, J = 15,5Hz) và 8,01ppm (d, J = 15Hz) với hiệu ứng mái nhà rõ nét đƣợc xác định là hai proton (H-β và H-α) liên kết đôi cấu hình trans của nhóm chalcon, tín hiệu ở 7,61 (d, J = 1 Hz) đƣợc gán cho vị trí H-4, tín hiệu 7,52 (d, J = 8Hz, 1H) đƣợc gán cho vị trí H-8, tín hiệu của 1 proton ở 7,41 ppm (td, J = 8,5 & 1,5Hz) đƣợc gán cho vị trí H-7 cũng nhƣ tín hiệu của 1 proton ở 7,41 ppm (td, J = 8,5 & 1,5Hz) đƣợc gán cho vị trí H-6, tín hiệu của 1 proton ở vị trí 6,60 ppm (dd, J = 9 & 2,5Hz) đƣợc gán cho vị trí H-6‟ và tín hiệu 1 proton ở vị trí 6,53 ppm (d, J = 2,5Hz) đƣợc gán cho vị trí H-2. Tín hiệu proton của nhóm OCH3 gắn với vị trí 3‟ đƣợc xác định ở 4,11 ppm và tín hiệu của 3 proton còn lại ở 3,86ppm (s) đƣợc gán cho nhóm OCH3 gắn với vị trí 1.
Hình 7.37: Phổ 1H-NMR của hợp chất 108e
Trên phổ 13C-NMR (phụ lục PL 22-2),các tín hiệu cacbon lần lƣợt đƣợc gán cho các vị trí nhƣ sau:
δc (ppm): 191,8 (C=O); 165,8 (C-2‟); 146,6 (C-4‟); 145,8 (C-1); 139,9 (C-β);
132,3 (C-8a); 131,9 (C-3); 132,3 (C-9a); 131,9 (C-6‟); 126,3 (C-4b); 125,9 (C-1‟);
123,5 (C-7); 122,6 (C-5); 120,4 (C- α); 119,4 (C-6); 117,3 (C-5‟); 113,8 (C-8);
111,7 (C-2‟); 107,2 (C-2); 105,7 (C-4a); 100,8 (C-4); 55,8 (C- OCH3 (C3‟)); 55,7 (C- OCH3 (C1)).
117
CHƯƠNG 8: ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MURRAYAFOLINE A VÀ CÁC DẪN XUẤT