1.6.1. Công thức hóa học, lý tính và cơ chế tác dụng 1.6.1.1. Công thức hóa học và lý tính:
Levobupivacain là thuốc tê nhóm amino amid, chứa một đối hình đơn của bupivacain, công thức hóa học là (S)-1-butyl-2-piperidylformo-2’, 6’-xylidide hydrochloride, công thức phân tử là C18H28N2O.HCl, trọng lượng phân tử là 324.9 dantol. Độ hòa tan của levobupivacain trong nước ở nhiệt độ 150C là khoảng 100mg/ml.
Tên hóa học: (S)-1-butyl-2- piperidylformo-2’, 6’-xylidide hydrochloride Hình 1.4. Công thức hóa học và
đối quang của levobupivacain
Nguồn theo: McLeod GA, Burke D (2001), "
Levobupivacaine", Anaesthesia 56, pp. 331- 341 [17]
Tính chất hóa học:
Levobupivacain là một chất
dầu dễ tan trong mỡ, hệ số phân ly là 28, pKa là 8,1 và tỷ lệ gắn vào protein của huyết tương > 97% (ở đậm độ huyết tương 0,1-1,0 mcg/ml). Dung dịch muối hydrochlorid của levobupivacain tan trong nước, ở đậm độ 1% có pH từ 4.5 đến 6. Thời gian bán hủy 3,5 giờ tác dụng mạnh, kéo dài hơn lidocain.
Ở đậm độ sử dụng trên lâm sàng, tác dụng của levobupivacain mạnh gấp 4 lần so với lidocain. Nồng độ thuốc thường sử dụng trên lâm sàng là 0,125% đến 0,5%.
1.6.1.2. Cơ chế tác dụng
Levobupivacain phong bế dẫn truyền các xung động thần kinh bằng cách tăng ngưỡng kích thích điện trong tế bào thần kinh, làm chậm sự lan tỏa của các xung thần kinh và làm giảm tốc độ tăng của điện thế hoạt động. Về mặt lâm sàng, quá trình mất chức năng thần kinh xảy ra theo thứ tự: đau, nhiệt độ, cảm giác bản thể, cảm giác sờ, vận động và trương lực cơ vân [71].
Khi tiêm vào mô, nhờ đặc tính dễ tan trong mỡ mà thuốc dễ dàng ngấm qua màng phospholipids của tế bào thần kinh. Hơn nữa do levobupivacain có pKa cao (8.1) nên lượng thuốc dưới dạng ion hóa nhiều. Nhờ tác động của hệ kiềm ở mô, thuốc dễ chuyển sang dạng kiềm tự do để có thể ngấm vào qua màng tế bào thần kinh, khi vào trong tế bào, dạng kiềm tự do của levobupivacain lại kết hợp với ion H+ để tạo ra dạng ion phân tử bupivacain. Dạng ion này có thể gắn được vào các receptor để làm đóng cửa các kênh natri làm mất khử cực màng (depolarization) hoặc làm cường khử cực màng (hyperdepolarisation) đều làm cho màng tế bào thần kinh bị "trơ" mất dẫn truyền thần kinh [17][18].
+ ● +
Bịt kênh Đóng kênh
● Màng tế bào thần kinh
+ + + ● + ● ++ - - + ● +
Hình 1.5. Sơ đồ minh họa cơ chế tác dụng của levobupivacain
Nguồn theo: Nguyễn Thị Thu Hằng (2013), "Nghiên cứu phối hợp GTKC bằng hỗn hợp Levobupivacain và Morphin với gây mê nội khí quản cho phẫu thuật bụng trên ở trẻ em",
Luận văn thạc sỹ Y học, Đại học y Hà Nội [15].
Do levobupivacain có ái tính với các receptor mạnh hơn và lâu hơn so với lidocain, người ta đã đo được thời gian gắn vào receptor gọi là thời gian cư trú "dwell time" của lidocain chỉ là 0,15 giây, còn của levobupivacain là 15 giây. Điều đó làm cho tác dụng vô cảm của levobupivacain kéo dài.
Ngoài ra, khác với lidocain, do levobupivacain có pKa cao và tỷ lệ gắn với protein cao nên lượng thuốc tự do không nhiều, do vậy khi bắt đầu có tác dụng ta thấy có sự chênh lệch giữa ức chế cảm giác và vận động, đặc biệt ở đậm độ thuốc thấp, levobupivacain ức chế cảm giác nhiều hơn ức chế vận động, mức ức chế vận động nhiều nhất ở đậm độ levobupivacain 0,75%. Trong khi lidocain ức chế cả thần kinh cảm giác và vận động gần như đồng đều.
Các sợi thần kinh bị ức chế theo trình tự: cảm giác nhiệt, cảm giác đau, cảm giác sờ, cảm giác trương lực cơ.
1.6.2. Dược động học Hấp thu
Nồng độ levobupivacain trong huyết tương sau khi dùng thuốc phụ thuộc vào liều dùng và đường dùng thuốc vì mức độ hấp thu từ vị trí tiêm thuốc bị ảnh hưởng bởi mạch máu ở mô. Nồng độ cao nhất trong máu đạt được khoảng 30 phút sau khi gây tê ngoài màng cứng và với liều dùng đến 150 mg thì nồng độ tối đa trong huyết tương là 1,2 àg/ml [17][48][72].
Các dạng thuốc và đường vào là tê thấm, tê đám rối, tê ngoài màng cứng, tủy sống và khoang cùng. Thuốc có thể hấp thu qua đường niêm mạc nhưng hiện nay chưa được sử dụng trên lâm sàng.
Phân bố
Sự liên kết của levobupivacain với các tế bào máu là rất thấp (0-2%) ở nồng độ 0,01-1 àg/ml và tăng lờn 32% ở nồng độ 10 àg/ml. Thể tớch phõn bố của levobupivacain sau khi tiêm tĩnh mạch là 67 lít...Thuốc dễ tan trong mỡ nên ngấm dễ dàng qua màng tế bào thần kinh [12][73].
Chuyển hóa
Chuyển hóa của levobupivacain là nhờ các enzym ở ty lạp thể của gan để tạo ra các sản phẩm là 2 - pipecoloxylidid, 6 - xylidin và pipecolic acid. 71%
các sản phẩm chuyển hóa đào thải qua nước tiểu, 24% đào thải qua phân.
Các dạng CYP3A4 isoform và CYP1A2 isoform là chất trung gian cho sự chuyển hoá levobupivacain thành desbutyl levobupivacain và 3-hydroxy levobupivacain, 3-hydroxy levobupivacain tiếp tục chuyển hoá thành dạng liên hợp glucuronid và sulfat [18].
Thải trừ
Levobupivacain đánh dấu phóng xạ được thấy 95% tổng liều trung bình trong nước tiểu và phân trong vòng 48 giờ. Trong 95% đó, khoảng 71% được tìm thấy trong nước tiểu và chỉ có 24% trong phân.
Thời gian bán huỷ trung bình của toàn bộ hoạt động phóng xạ trong huyết tương là khoảng 3,3 giờ [18].
1.6.3. Dược lực học
Levobupivacain có cùng các tính chất dược lực học như bupivacain. Khi hấp thu vào cơ thể có thể gây ra các tác dụng lên hệ tim mạch và hệ thần kinh trung ương.
Các nghiên cứu cho thấy rằng mức độ gây ngộ độc lên cả hệ thần kinh trung ương và hệ tim mạch của levobupivacain đều thấp hơn so với bupivacain [71][17][18].
Tác dụng trên hệ tim mạch
Levobupivacain ít gây độc cho tim mạch so với bupivacain [74][75][12].
Thuốc ít gây ức chế cơ tim nên khả năng co bóp và tốc độ dẫn truyền của cơ tim ít bị ảnh hưởng hơn so với bupivacain. Tuy nhiên khi dùng với liều cao có thể gây ngộ độc tim mạch (giãn mạch, tụt huyết áp, có thể gây rung thất).
Tác dụng trên hệ thần kinh trung ương
Levobupivacain được chứng minh ít độc với thần kinh trung ương hơn so với bupivacain do ái lực với tế bào thần kinh kém hơn so với bupivacain [75][20][17].
Trên hô hấp
Khi được dùng với liều rất cao có thể gây ngừng thở do ức chế trung tâm hô hấp.
Trên tử cung
Thuốc khi dùng đường NMC nồng độ cao gây giảm cơn co tử cung và giãn cổ tử cung. Vì vậy khi gây tê NMC để giảm đau trong chuyển dạ phải dùng nồng độ thấp tránh gây giảm cơn co tử cung.
1.6.4. Sử dụng trên lâm sàng Chỉ định:
* Gây tê để phẫu thuật
Phẫu thuật lớn: gây tê ngoài màng cứng, gây tê tủy sống, gây tê thần kinh ngoại vi.
Phẫu thuật nhỏ: gây tê tại chỗ, gây tê hậu nhãn cầu trong phẫu thuật mắt.
* Giảm đau :
Gây tê ngoài màng cứng liên tục, dùng một hay nhiều lần tiêm để giảm đau sau phẫu thuật, giảm đau trong đẻ. Để giảm đau bằng gây tê ngoài màng cứng liên tục, có thể phối hợp levobupivacain với các thuốc khác như fentanyl, morphin hay adrenalin, clonidin...
Liều dùng cho trẻ em.
Levobupivacain được sử dụng để GTKC cho cả trẻ sơ sinh. Trẻ dưới 3 tháng độ thanh thải levobupivacain bằng 1/2 người lớn [48].
Trẻ dưới 2 tuổi [72]: sử dụng levobupivacain 2,5mg/kg nồng độ đỉnh trong máu của levobupivacain vẫn trong giới hạn an toàn ở nồng độ 0,2% và 0,25%.
Nghiên cứu của Christian Breschan [76] và cộng sự trên 182 trẻ 1-7 tuổi chia thành ba nhóm sử dụng bupivacain, levobupivacain và ropivacain 0,2%
với thể tích 1ml/kg cũng đưa ra kết luận levobupivacain và ropivacain ít ức chế vận động hơn bupivacain trong vòng 2h đầu sau mổ.
Năm 2006, tác giả Frawley [12] nghiên cứu 310 trẻ từ 1 tháng đến 11 tuổi dùng levobupivacain hoặc bupivacaine 0,25% (2,5 mg/kg) cho hiệu quả tốt, an toàn, khởi tê nhanh, giảm đau sau mổ đạt hơn 97,5%.
Bảng 1.1. Khuyến cáo liều tối đa cho phép trong gây tê vùng (trừ gây tê tủy sống)
Thuốc tê Nồng độ Liều tối đa dung dịch đẳng trương (mg/kg)
Liều tối đa khi trộn cùng Epinephin (mg/kg) Lidocain 0,25-2 5 (hoặc 400 mg) 10 (hoặc 700 mg) Bupivacain 0,125-0,5 2 (hoặc 150 mg) 3 (hoặc 200 mg) Levobupivacai
n 0,125-0,5 3 (hoặc 200 mg) 4 (hoặc 250 mg) Ropivacain 0.1-0,5 3 (hoặc 300 mg) Chưa nghiên cứu
Nguồn theo: Dalens Bernard J. (2010), "Regional Anesthesia in Children", Miller's Anesthesia, Seventh Edition, pp. 1235-1305 [77]
Trong trường hợp dùng levobupivacain với các thuốc khác như opioid để giảm đau, người ta khuyên nên giảm liều levobupivacain và dùng với liều nhỏ nhất.
Bảng 1.2. Liều lượng các thuốc thêm vào
Thuốc thêm vào Đường dùng Liều thông thường Liều tối đa
Morphin NMC 30 àg/kg 50 àg/kg
Nội tủy 10 àg/kg 20 àg/kg
Fentanyl NMC 1-1,5 àg/kg 2,5 àg/kg
Sufentanil NMC 0,25-0,5 àg/kg 0,75 àg/kg
Nguồn theo: Dalens Bernard J. (2010), "Regional Anesthesia in Children", Miller's Anesthesia, Seventh Edition, pp. 1235-1305 [77]
Dung dịch levobupivacain cần phải pha với nước muối sinh lý 9‰
không có chất bảo quản tuân theo tiêu chuẩn vô trùng bệnh viện.
1.6.5. Tác dụng không mong muốn
Nguyên nhân chính gây ra các tác dụng không mong muốn của levobupivacain liên quan tới nồng độ thuốc cao quá mức trong huyết tương hay ở gan, có thể do dùng quá liều, vô ý tiêm vào mạch máu hay chuyển hoá phân huỷ thuốc quá chậm [75][17][18].
Tác dụng không mong muốn có thể gặp:
- Tim mạch: hạ huyết áp, nhịp chậm, ngoại tâm thu, rung nhĩ, ngừng tim.
- Hệ thần kinh trung ương và ngoại vi: giảm chức năng vận động, co cơ không tự ý, co thắt, rùng mình, ngất, lú lẫn.
- Tiêu hoá: buồn nôn, nôn, táo bón.
- Hô hấp: co thắt phế quản, khó thở, phù phổi, suy hô hấp, ngừng thở.