Nhiễm H. pylori là tác nhân chính đưa đến những biến đổi mô bệnh học tiền ung thư và cuối cùng dẫn đến ung thư dạ dày. Do vậy, có rất nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu quả của việc điều trị tiệt trừ H. pylori trên sự phục hồi của các tổn thương tiền ung thư dạ dày. Hầu hết các thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng cho thấy điều trị tiệt trừ H. pylori giúp cải thiện rõ rệt mức độ nặng VDDMT [38]. Tuy nhiên đối với CSR, các nghiên cứu có thời gian theo dõi bệnh nhân ngắn, hoặc có cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ thường không nhận thấy được hiệu quả: một nghiên cứu tại Trung Quốc cho thấy sau 1 năm điều trị tiệt trừ H. pylori, tình trạng CSR ở nhóm được điều trị tiệt trừ chưa có cải thiện rõ rệt so với nhóm đối chứng [106]. Tuy nhiên khi
theo dõi cũng nhóm bệnh nhân này sau hơn 5 năm, nhóm nghiên cứu trên nhận thấy mức độ CSR ở vùng hang vị được cải thiện đáng kể ở các trường hợp được tiệt trừ H. pylori thành công; trong khi ở các trường hợp còn nhiễm H. pylori thì tình trạng CSR vẫn tiếp tục tiến triển nặng hơn (p = 0,03) [118].
Các nghiên cứu có số lượng bệnh nhân lớn, theo dõi trong một thời gian dài và có thiết kế nghiên cứu tốt (ngẫu nhiên hóa, mù đôi, có nhóm chứng) cho thấy các tổn thương tiền ung thư dạ dày có khuynh hướng thoái triển rõ rệt sau điều trị tiệt trừ H. pylori. Mera và cs [80] theo dõi 795 bệnh nhân có tổn thương tiền ung thư (teo niêm mạc dạ dày mức độ vừa – nặng, có hoặc không kèm CSR và nghịch sản) trong thời gian 12 năm. Trong nghiên cứu này các bệnh nhân được chia vào các nhóm điều trị với các phương pháp: tiệt trừ H. pylori và / hoặc uống Vitaminc C và / hoặc β - Caroten. Hiệu quả cải thiện các tổn thương tiền ung thư dạ dày chỉ được ghi nhận ở nhóm bệnh nhân được điều trị tiệt trừ H. pylori, nhóm bệnh nhân được điều trị với các chất chống oxy hóa liên tục trong 6 năm không cải thiện trên mô bệnh học. Phối hợp điều trị tiệt trừ H. pylori với sử dụng các chất chống oxy hóa cũng không làm tăng hiệu quả của liệu pháp điều trị tiệt trừ H. pylori đơn thuần. Nghiên cứu của Mera và cs còn cho thấy quá trình hồi phục của các tổn thương tiền ung thư thường diễn ra khá chậm nhưng tốc độ hồi phục càng về sau càng nhanh hơn. You và cs [117] tiến hành thử nghiệm lâm sàng với nhóm chứng trên 3365 bệnh nhân tại Trung Quốc. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào 4 nhóm điều trị bao gồm: tiệt trừ H. pylori (nhóm 1), bổ sung vitamin C - vitamin A - Selenium trong 7,3
năm (nhóm 2), bổ sung tinh chất tỏi trong 7,3 năm (nhóm 3) và sử dụng giả dược (nhóm 4). Kết quả đánh giá sau 4 năm theo dõi cho thấy điều trị tiệt trừ H. pylori làm giảm rõ rệt tỉ lệ VDDMT mức độ nặng, tỉ lệ CSR, tỉ lệ nghịch sản và tần suất ung thư dạ dày mới mắc (tỉ số chênh = 0,77). Hiệu quả cải thiện còn tiếp tục tăng thêm khi kéo dài thời gian theo dõi đến 8 năm (tỉ số chênh = 0,6). Nghiên cứu này cũng cho thấy các biện pháp điều trị bằng Vitamin hoặc tinh chất tỏi trong thời gian dài không có hiệu quả trên sự phục hồi các tổn thương tiền ung thư, và không giúp giảm tần suất ung thư dạ dày mới mắc.
Tuy đạt được những kết quả đáng khích lệ, một điểm đặc biệt quan trọng mà tất cả các nghiên cứu kể trên đều cho thấy là biện pháp điều trị tiệt trừ H. pylori không thể ngăn ngừa được hoàn toàn nguy cơ ung thư dạ dày. Trong một số trường hợp, các tổn thương tiền ung thư vẫn tiếp tục tiến triển nặng thêm mặc dù H. pylori đã được tiệt trừ thành công, và tình trạng ung thư dạ dày vẫn sẽ xảy ra [35], [54], [107], [117]. Khả năng hồi phục của các tổn thương tiền ung thư dạ dày thường chỉ rõ rệt nếu tổn thương tiền ung thư còn ở mức độ nhẹ ở thời điểm tiến hành tiệt trừ H. pylori [80].
1.5.2. Nghịch sản
Nghịch sản độ cao: do khả năng tiến triển thành ung thư rất cao trong thời gian ngắn, các tổn thương này nên được tiến hành điều trị ngay.
Phương pháp điều trị có thể được chọn lựa là phẫu thuật hoặc sử dụng các kỹ thuật nội soi điều trị như cắt niêm mạc qua nội soi hoặc bóc tách lớp dưới niêm mạc qua nội soi.
Nghịch sản độ thấp: cần theo dõi bằng nội soi và sinh thiết mỗi 3 tháng trong thời gian ít nhất là 1 – 2 năm đầu do khả năng phát hiện ung thư dạ dày khá cao trong khoảng thời gian này. Nếu cả hai lần nội soi và sinh thiết kiểm tra liên tiếp đều không còn thấy tổn thương nghịch sản thì có thể ngừng theo dõi [38], [62].
1.5.3. Viêm dạ dày mạn teo và chuyển sản ruột
VDDMT và CSR khá thường gặp trong thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, do chỉ có một tỉ lệ nhỏ các tổn thương này tiến triển thành ung thư dạ dày, việc theo dõi tất cả các trường hợp này có thể rất tốn kém so với lợi ích đạt được, đặc biệt ở những vùng tần suất lưu hành ung thư dạ dày không cao [38]. Vì vậy, việc xác định các đặc điểm của VDDMT và CSR liên quan với nguy cơ UTDD cao và các đặc điểm giúp tiên đoán khả năng các tổn thương tiền ung này còn tiếp tục tiến triển nặng góp phần quan trọng trong việc xây dựng các khuyến cáo cách thức theo dõi các tổn thương tiền ung thư này.
Leung và cs [75] theo dõi 435 bệnh nhân nhiễm H. pylori trong 5 năm (gồm hai nhóm bệnh nhân đã được và chưa được điều trị tiệt trừ H. pylori).
Kết quả cho thấy các yếu tố giúp dự đoán CSR sẽ còn tiếp tục tiến triển nặng hơn là tình trạng nhiễm H. pylori, tuổi trên 45, uống rượu hoặc tình trạng CSR đã lan rộng ở thời điểm tham gia nghiên cứu.
Trong một nghiên cứu sau đó, Denis-Ribeiro và cs [42] ghi nhận CSR lan rộng là bước trung gian quan trọng trong quá trình VDDMT và CSR tiến triển thành nghịch sản:
Tỉ lệ hàng năm tiến triển thành CSR lan rộng là 2,4% đối với các trường hợp có VDDMT hoặc CSR hoàn toàn (nhưng chưa lan rộng ở thời điểm tham gia nghiên cứu), và 13% đối với các trường hợp có CSR không hoàn toàn.
Đối với các trường hợp đã có CSR lan rộng kèm với týp CSR không hoàn toàn, tỉ lệ tiến triển thành nghịch sản lên đến 8,3% mỗi năm _ cao gấp 13,9 lần so với nhóm bệnh nhân chỉ có VDDMT hoặc týp CSR hoàn toàn.
Tuy đặc điểm của nhóm bệnh nhân VDDMT và CSR có nguy cơ UTDD cao đã được xác định chắc chắn (CSR lan rộng với týp CSR không hoàn toàn, viêm dạ dày giai đoạn OLGA III và IV), trên thế giới hiện vẫn chưa có khuyến cáo chính thức về cách thức theo dõi các trường hợp này.
Do tiên lượng ung thư dạ dày xấu đi rất nhiều nếu phát hiện muộn, việc chậm trễ đưa ra các khuyến cáo có thể đưa đến sự không nhất quán trong công tác quản lý, theo dõi để phát hiện UTDD ở các đối tượng này [43].
Một số nhà nghiên cứu đã cố gắng đưa ra các mô hình theo dõi VDDMT và CSR, phần lớn sử dụng biện pháp theo dõi bằng nội soi định kỳ và một số khác sử dụng nội soi phối hợp với phương pháp định lượng pepsinogen huyeát thanh.
Hiệu quả của các chương trình theo dõi bệnh nhân có nguy cơ cao:
Nghiên cứu của Rokkas và cs [91] cho thấy nội soi dạ dày kiểm tra định kỳ mỗi 6 – 12 tháng ở các bệnh nhân có CSR týp III làm tăng khả năng phát hiện UTDD ở giai đoạn sớm (p < 0,01). Whiting và cs [112] thực hiện nội soi dạ dày mỗi năm ở những trường hợp
VDDMT và / hoặc CSR trong thời gian 10 năm và ghi nhận các trường hợp UTDD được phát hiện trong nghiên cứu ở giai đoạn sớm hơn so với khi chưa thực hiện chương trình theo dõi một cách rõ rệt:
tỉ lệ UTDD ở giai đoạn I –II trong chương trình theo dõi bằng nội soi là 67%, so với 23% khi chưa thực hiện chương trình này (p <
0,05). Nghiên cứu của Whiting còn cho thấy tiên lượng sống ở nhóm bệnh nhân được theo dõi bằng nội soi dạ dày hàng năm được cải thiện rõ rệt: tỉ lệ sống thêm 5 năm ở nhóm bệnh nhân trong chương trình theo dõi bằng nội soi là 50%, so với 10% khi chưa áp dụng chương trình này (p = 0,006).
Lợi ích so với chi phí theo dõi: Có rất ít các nghiên cứu phân tích về lợi ích so với chi phí của việc theo dõi VDDMT và CSR. Denis - Ribeiro và cs [42] thực hiện chương trình theo dõi bằng kỹ thuật nội soi dạ dày khuếch đại hình ảnh kết hợp với nhuộm màu và xét nghiệm định lượng Pepsinogen huyết thanh tại Bồ Đào Nha. Kết quả cho thấy việc theo dõi sẽ rất hiệu quả so với chi phí tiêu tốn khi theo dõi VDDMT và týp CSR hoàn toàn bằng nội soi dạ dày mỗi 3 năm, hoặc định lượng pepsinogen huyết thanh mỗi năm. Trong trường hợp CSR lan rộng thì theo dõi bằng nội soi dạ dày và định lượng pepsinogen hàng năm (do tỉ lệ nghịch sản ở nhóm bệnh nhân này lên đến 8,3% mỗi năm). Tuy nhiên, điểm dễ dàng nhận thấy là nhóm tác giả đã sử dụng một phương tiện nội soi cao cấp, không phổ biến do đó kết quả nghiên cứu khó có thể được ứng dụng rộng rãi. Việc chọn lựa phương pháp theo dõi thích hợp phụ thuộc rất
nhiều vào chi phí nội soi và xét nghiệm giải phẫu bệnh, các phương tiện sẵn có ở mỗi vùng, cũng như sự ưu tiên chọn lựa phương pháp theo dõi của bản thân người bệnh. Do đó, sẽ rất khó có được một khuyến cáo theo dõi chung nhất mà cần cụ thể hóa tùy vào tình hình thực tế của mỗi quốc gia.
Chửụng 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
1.6. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Đối tượng của nghiên cứu này là các bệnh nhân ngoại trú đến khám tại Bệnh Viện Đại Học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh từ 8/3/2008 đến 30/4/2009 được chọn lựa theo các tiêu chuẩn sau:
1.6.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh
Các bệnh nhân được chọn lựa có đầy đủ các tiêu chuẩn sau đây:
Tuoồi ≥ 18.
Lâm sàng có hội chứng dạ dày và được chỉ định nội soi dạ dày.
Được chẩn đoán trên nội soi là viêm dạ dày theo hệ thống Sydney cải tiến.
Không sử dụng các thuốc kháng sinh, ức chế bơm proton và ức chế thụ thể Histamin H2 trong vòng 4 tuần trước khi nội soi.
Không có tiền sử phẫu thuật cắt dạ dày 1.6.2. Tiêu chuẩn loại trừ
Các bệnh nhân thỏa mãn các tiêu chuẩn trên nhưng cũng không đưa vào mẫu nghiên cứu nếu trong quá trình thực hiện nội soi dạ dày và đánh giá mô bệnh học thuộc các đối tượng sau:
Viêm trào ngược dạ dày – thực quản
Loét dạ dày – tá tràng
Ung thư dạ dày
Dạ dày còn đọng nhiều bọt hoặc thức ăn không thể đánh giá chính xác tình trạng viêm và mức độ teo niêm mạc trên nội soi.
Mẫu mô sinh thiết không đạt chất lượng để đánh giá kết quả mô bệnh học.
1.7. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Đề tài được thiết kế theo phương pháp nghiên cứu cắt ngang.
2.2.2. Cỡ mẫu
Cỡ mẫu nghiên cứu được tính theo công thức đã được Tổ chức Y tế Thế giới giới thiệu:
Trong đó:
n: cỡ mẫu
p: tỉ lệ ước đoán của quần thể.
d: độ chính xác tuyệt đối mong muốn.
Z21-/2 : giá trị 2 phía của phân phối chuẩn tương ứng với ý nghĩa
mong muoán.
Trong nghiên cứu này chúng tôi chọn = 0,05 và độ tin cậy là 95% tương đương với Z1-/2 = 1,96.
2 2
2 /
1 1
d
p p n Z
Các trị số p ước đoán của quần thể được tham khảo căn cứ trên:
Viêm dạ dày mạn teo: Chúng tôi ước tính cỡ mẫu để trong nghiên cứu có cả các bệnh nhân ở viêm dạ dày ở giai đoạn III và IV theo phân loại OLGA. Tỉ lệ này theo nghiên cứu của Rugge và cs là 4,8%
[99]. Tại Việt Nam, ở thời điểm tiến hành nghiên cứu này, chưa có nghiên cứu nào về hệ thống phân loại viêm dạ dày theo OLGA ở Việt Nam. Tuy nhiên các nghiên cứu viêm dạ dày mạn dựa trên hệ thống Sydney cải tiến cho thấy tỉ lệ VDDMT mức độ vừa – nặng là 15% – 23,3% [10], [13] và tỉ lệ VDDMT xảy ra đồng thời ở cả thân vị và hang vị là 5,8% [10]. Hai yếu tố mức độ nặng và mức độ lan rộng của VDDMT đều có liên quan đến đánh giá các giai đoạn viêm dạ dày nặng theo phân loại OLGA do đó chúng tôi cũng sử dụng để đưa vào tính cỡ mẫu.
Chuyển sản ruột: khoảng 17% [9], [18].
Nghịch sản: khoảng 4,8 – 11% [13], [18].
Bảng 2.6. Tính cỡ mẫu nghiên cứu
Các đặc điểm Trị số p Cỡ mẫu ước tính Viêm dạ dày giai đoạn OLGA III – IV 4,8% 71
VDDMT vừa – nặng 15%
23%
196 273
VDDMT ở cả thân vị và hang vị 5,8% 84
Chuyển sản ruột 17% 217
Nghịch sản 4,8%
11%
71 151
Sau khi đưa các trị số p tham khảo vào công thức tính cỡ mẫu, chúng tôi ước tính cỡ mẫu tốt nhất là 273 bệnh nhân. Nghiên cứu này được thực hiện trên 282 bệnh nhân, có 2 trường hợp mẫu sinh thiết gởi giải phẫu bệnh không đạt chất lượng để đánh giá nên số lượng bệnh nhân được nghiên cứu thực sự là 280 bệnh nhân.
2.2.3. Phương pháp chọn mẫu
Các đối tượng được chọn vào mẫu nghiên cứu theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện.
2.2.4 Phương tiện kỹ thuật
Simethicone dạng nhũ dịch (Air – X®) được sử dụng để làm sạch bọt khí trong lòng dạ dày, giúp quan sát chi tiết niêm mạc dạ dày mà không làm ảnh hưởng đến kết quả của thử nghiệm urease nhanh để chẩn đoán nhiễm H. pylori [84].
Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu đều được khảo sát bằng hệ thống máy nội soi dạ dày Olympus Video GIF – 160 và do tác giả trực tiếp đánh giá kết quả.
Kít thử Urease được sản xuất tại bộ môn Miễn dịch – Sinh lý bệnh thuộc Đại Học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh. Kết quả đọc trong vòng 3 giờ của kít thử này có giá trị chẩn đoán nhiễm H. pylori tương đương với các phương pháp chuẩn đã được kiểm chứng rộng rãi là PyloriTekđ (Serim Research Corp, Elkhart, USA), xeựt nghieọm hụi thở 13C (Otsuka Pharmaceutical, Tokushima, Japan) và 14C (PY test, Charlottesville, USA) [8], [27], [89].
2.2.5. Các bước tiến hành 2.2.5.1. Lâm sàng
Mỗi hồ sơ bệnh nhân được ghi đầy đủ các chi tiết về:
Tuổi, giới
Thói quen hút thuốc lá
Tiền sử có người thân quan hệ huyết thống cấp I bị UTDD (cha, mẹ hoặc anh chị em ruột).
2.2.5.2. Chuẩn bị trước nội soi
Bệnh nhân cần nhịn ăn uống ít nhất 8 giờ. Trước khi tiến hành nội soi dạ dày 5 phút, bệnh nhân được cho uống Simethicone 80mg dạng nhũ dịch (Air-X®).
2.2.5.3. Nội soi sinh thiết
Mỗi bệnh nhân được sinh thiết 6 mẫu mô: 1 mẫu mô để làm xét nghiệm urease nhanh và 5 mẫu mô dùng để đánh giá mô bệnh học.
Nguoàn: Dixon M et al. Classification and Grading of Gastritis: The Updated Sydney System. Am J Surg Pathol 1996 [46]
Hình 2.5. Các vị trí lấy mẫu sinh thiết theo hệ thống Sydney cải tiến
Mẫu mô sinh thiết được dùng để làm xét nghiệm urease nhanh được lấy từ vùng hang vị phía bờ cong lớn cách môn vị 3 cm, được cho ngay vào kít thử urease và đọc kết quả trong vòng 3 giờ.
5 mẫu mô để đánh giá mô bệnh học được lấy ở các vị trí theo khuyến cáo của hệ thống Sydney cải tiến (hình 2.5):
Vùng góc bờ cong nhỏ
Vùng thân vị phía bờ cong nhỏ, trên góc bờ cong nhỏ 4 cm
Vùng thân vị phía bờ cong lớn cách tâm vị 8 cm
Vùng hang vị phía bờ cong lớn, cách môn vị 2-3 cm
Vùng hang vị phía bờ cong nhỏ, cách môn vị 2-3 cm 2.2.5.4. Xử lý bệnh phẩm
Các mẫu mô sinh thiết được cho ngay vào các ống riêng có đánh số vị trí sinh thiết và được cố định bằng dung dịch formol 10%, sau đó được chuyển, đúc trong paraffin và cắt lát có độ dày 3 – 5 m.
Nhuộm thường qui với Hematoxylin và Eosin (HE) để đánh giá tổn thương mô bệnh học và nhuộm Giemsa để phát hiện H. pylori.
Sau khi đánh giá tổn thương viêm dạ dày mạn, các mẫu mô có CSR được tiếp tục cắt lát và nhuộm hóa mô với 2 phương pháp nhuộm Periodic Acid Schiff (PAS) và xanh Alcian pH 2,5.
2.3. PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU 2.3.1. Đánh giá trên nội soi
Đánh giá dạng viêm dạ dày theo hệ thống phân loại Sydney và mức độ teo niêm mạc trên nội soi theo hệ thống phân loại Kimura - Takemoto.
Phương pháp xác định bờ teo niêm mạc trên nội soi [66]: để đầu đèn nội soi cách thành dạ dày khoảng 5 – 10 cm để quan sát rõ được vị trí của BTNM (hình 2.6 và 2.7). Sau đó, dựa trên vị trí của BTNM để xác định mức độ lan rộng của tình trạng TNMNS (hình 2.8), và chia TNMNS thành 3 mức độ lan rộng như sau:
Mức độ nhẹ: dạng C-1 hoặc C-2
Mức độ vừa: dạng C-3 hoặc O-1
Mức độ nặng: dạng O-2 hoặc O-3 2.3.2. Đánh giá trên giải phẫu bệnh
Để bảo đảm tính khách quan khi đối chiếu kết quả giữa nội soi và mô bệnh học, người đọc giải phẫu bệnh không biết các thông tin ghi nhận trên nội soi ngoại trừ vị trí lấy mẫu mô sinh thiết.
2.3.2.1. Đánh giá teo niêm mạc dạ dày [96]
Teo niêm mạc dạ dày được đánh giá dựa theo định nghĩa là “tình trạng mất tuyến thích hợp” và mức độ teo niêm mạc được đánh giá dựa theo hướng dẫn của nhóm nghiên cứu OLGA.
Ở mỗi vị trí sinh thiết, tình trạng teo niêm mạc được đánh giá cụ thể dựa trên tỉ lệ phần trăm các tuyến thích hợp bị mất. Thang điểm teo niêm mạc được tính như sau:
Không teo niêm mạc, điểm = 0
Teo mức độ nhẹ (mất tuyến thích hợp từ 1 – 30%), điểm = 1
Teo mức độ vừa (mất tuyến thích hợp từ 31 – 60%), điểm = 2
Teo mức độ nặng (mất tuyến thích hợp trên 60%), điểm = 3.