1.3. TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ
1.3.3. Cơ chế ung thư
Cơ chế bệnh sinh của ung thư bao gồm các yếu tố ngoại sinh và yếu tố nội sinh:
+ Các yếu tố ngoại sinh như thuốc lá, hóa chất, phóng xạ, nhiễm trùng, béo phì và chế độ ăn uống là nguyên nhân chủ yếu gây ra ung thư. Khoảng 90-95% các trường hợp ung thư xuất phát từ những yếu tố này. Cụ thể, thuốc lá chiếm 25-30%, chế độ ăn và béo phì chiếm 30-35%, nhiễm trùng 15-20% và phơi nhiễm với bức xạ (bao gồm cả bức xạ ion hóa và không ion hóa) chiếm khoảng 10% [148].
+ Yếu tố nội sinh: Hầu hết các loại ung thư đều bắt nguồn từ sự mất kiểm soát của tế bào, chủ yếu là do những sai hỏng trong vật chất di truyền. Đột biến xảy ra trong hai nhóm gen chính là gen tiền ung thư (proto-oncogen) và gen ức chế khối u (tumor- suppressor gene) đóng vai trò quan trọng trong việc gây ra ung thư. Đột biến ở gen tiền ung thư có thể biến chúng thành gen gây ung thư, khiến quá trình tăng sinh tế bào diễn ra quá mức. Những đột biến này thường dẫn đến việc gen hoạt động quá mức hoặc tạo ra các sản phẩm có hoạt tính mạnh hơn bình thường. Trong khi đó, gen ức chế khối u có chức năng ngăn chặn sự phân chia tế bào bất thường. Khi các gen này bị đột biến và mất chức năng, sự phân chia tế bào trở nên không kiểm soát được. Một nhóm gen khác, được gọi là gen bảo toàn, khi bị bất hoạt sẽ làm gia tăng tốc độ đột biến, bao gồm cả những đột biến gây rối loạn tăng trưởng và phân chia tế bào, từ đó dẫn đến ung thư. Nhiều gen trong ba nhóm trên tham gia điều khiển quá trình phân chia tế bào hoặc gây chết tế bào theo chương trình (apoptosis). Một số gen khác mã hóa các protein chịu trách nhiệm sửa chữa các sai hỏng trong ADN. Khoảng 5-10%
các trường hợp ung thư hoàn toàn là do
di truyền. Các yếu tố gây ung thư có thể phối hợp hoặc tác động theo chuỗi để kích hoạt và hình thành bệnh ung thư. Quá trình phát sinh ung thư thường diễn ra qua nhiều giai đoạn và kéo dài trong nhiều năm [148], [149], [150].
1.3.3.2. Cơ chế tế bào
Ở một người trưởng thành khỏe mạnh, cơ thể có khoảng 1 triệu tỷ tế bào, tất cả đều xuất phát từ một trứng đã được thụ tinh. Mỗi ngày, khoảng 10^12 tế bào chết đi và được thay thế bởi số lượng tế bào mới tương đương, giữ cho số lượng tế bào trong cơ thể luôn ổn định. Tuy nhiên, khi ung thư xảy ra, các tế bào ung thư sinh sản không giới hạn, phá vỡ sự cân bằng này. Những tế bào này liên tục phân chia qua các pha của chu kỳ tế bào như G1, S (tổng hợp), G2 và M. Một số tế bào có thể tạm thời thoát khỏi chu kỳ phân bào và đi vào trạng thái G0 (giai đoạn không tăng sinh). Những tế bào này có thể quay lại chu kỳ phân bào nếu có các tác nhân kích thích thích hợp. Trong khi đó, một số tế bào khác rời khỏi chu trình vĩnh viễn sau khi đã hoàn thành quá trình biệt hóa và sẽ bị tiêu hủy theo chu trình tự nhiên [151].
Phân chia tế bào là một quá trình sinh lý xảy ra trong các điều kiện nhất định ở hầu hết các mô của sinh vật đa bào. Thông thường, quá trình tăng sinh và chết tế bào được kiểm soát chặt chẽ nhằm duy trì sự toàn vẹn của cơ quan và mô. Tuy nhiên, khi các tế bào bình thường bị sai lệch trong quá trình phân chia, có thể dẫn đến ung thư.
Các yếu tố gây stress bên trong hoặc bên ngoài có thể gây ra sự xáo trộn trong ADN của tế bào, dẫn đến trạng thái tiền ung thư. Những đột biến này phá vỡ cơ chế kiểm soát phân chia tế bào, khiến các tế bào trở nên độc lập và không còn chịu sự kiểm soát từ môi trường xung quanh. Khi bị tác động bởi các tác nhân kích thích, tế bào tiền ung thư bắt đầu phân chia và tiếp tục tạo ra nhiều tế bào con, dẫn đến sự tăng sinh không kiểm soát. Kết quả là hình thành các khối u, có thể là lành tính hoặc ác tính [152].
Ngoài ra, ung thư còn liên quan đến sự mất kiểm soát qua cơ chế ức chế tiếp xúc.
Trong tế bào bình thường, khi chúng tiếp xúc với nhau trong quá trình phân chia, quá trình này sẽ dừng lại. Tuy nhiên, ở tế bào ung thư, cơ chế này không hoạt động, dẫn đến sự tăng sinh vô hạn. Các tế bào ung thư cũng mất khả năng kết dính và có thể tiết ra enzym làm tiêu hủy collagen trong cấu trúc nâng đỡ của mô, tạo điều kiện cho sự xâm lấn [153], [154].
1.3.3.3. Cơ chế phân tử
Các gen quan trọng trong sự phát triển ung thư kiểm soát nhiều quá trình thiết yếu như phân chia tế bào, biệt hóa, tạo mạch máu, xâm lấn và chết tế bào. Sự tổn
thương
của hai nhóm gen chính - gen sinh ung thư và gen kháng ung thư - đóng vai trò cốt lõi trong việc khởi phát ung thư. Cả hai loại gen này đều tồn tại trong tế bào bình thường và có chức năng điều hòa quá trình sinh sản, biệt hóa và apoptosis của tế bào, giúp duy trì sự ổn định sinh học của cơ thể [151].
Các gen sinh ung thư có thể thuộc nhóm yếu tố tăng trưởng bị kích hoạt bất thường (như c-sis), các thụ thể yếu tố tăng trưởng (HER2/neu, FMS), các phân tử dẫn truyền tín hiệu nội bào (c-SRC, Ras, cFMS), hoặc là yếu tố sao chép trong nhân tế bào (c-myc). Khi các gen này bị đột biến hoạt hóa, chúng làm gia tăng quá trình truyền tín hiệu dẫn đến tế bào phân chia không kiểm soát, liên quan đến sự phát triển khối u và gia tăng biểu hiện cyclin trong tế bào u. Ngoài ra, sự hoạt hóa các protein điều hòa như CdK, CdC25 và phosphatase đã chỉ ra sự phối hợp với các gen sinh ung thư, đặc biệt trong trường hợp ung thư vú ở người, khi CdK được biểu hiện quá mức [153], [155].
Ung thư là kết quả của sự rối loạn phân chia tế bào do ADN bị tổn thương, vì vậy, ung thư được xem là một bệnh lý liên quan đến gen [156]. Để một tế bào bình thường chuyển thành tế bào ung thư, nó phải trải qua nhiều đột biến ở các gen quan trọng, bao gồm cả gen tiền ung thư và gen ức chế ung thư [157]. Gen tiền ung thư mã hóa cho các protein tham gia truyền tín hiệu tế bào. Các tín hiệu này kích hoạt quá trình phân bào và khi gen tiền ung thư bị đột biến, nó sẽ gây biểu hiện quá mức các tín hiệu này, dẫn đến sự tăng sinh tế bào không kiểm soát, biến các gen này thành gen ung thư. Mặc dù các gen ung thư có thể gây hại khi bị đột biến, chúng vẫn là những thành phần thiết yếu cho sự phát triển, sửa chữa, và duy trì hằng định nội môi của cơ thể. Do đó, không thể loại bỏ các gen này khỏi hệ gen để ngăn ngừa ung thư một cách tuyệt đối.
Khác với gen ung thư, các gen ức chế ung thư có chức năng mã hóa các tín hiệu hóa học nhằm làm chậm hoặc ngừng quá trình phân chia tế bào khi phát hiện sai sót trong ADN. Các gen này tạo ra các enzym đặc biệt, có khả năng phát hiện đột biến hoặc tổn thương ADN và kích hoạt hệ thống enzym sửa chữa ADN, nhằm ngăn chặn các sai hỏng này truyền sang thế hệ tế bào kế tiếp. Các gen ức chế khối u đã được biết đến bao gồm APC, BRCA1, BRCA2, NF1, NF2, WT1 và CHL. Đặc biệt, hai gen Rb và p53 có vai trò quan trọng trong việc kiểm soát chu kỳ tế bào. Gen Rb ức chế chu kỳ tế bào bằng cách liên kết với E2F1, một yếu tố cần thiết cho việc kích hoạt các gen liên quan đến pha S của chu kỳ tế bào. Khi gen Rb bị đột biến, sự kiểm soát chu kỳ tế bào bị suy yếu, làm gia tăng nguy cơ hình thành ung thư. Đột biến trong các gen khác
liên quan đến Rb
cũng có thể xảy ra tại các giai đoạn khác nhau của chu kỳ tế bào. Khi tín hiệu điều khiển chu kỳ tế bào của Rb bị mất, cùng với sự xuất hiện của các đột biến khác làm suy giảm tín hiệu gây chết tế bào, khả năng tế bào chuyển dạng ác tính sẽ tăng lên.
Gen p53 hoạt động bằng cách ngăn chặn chu kỳ tế bào thông qua việc kích hoạt các protein như CK1 và p21, nhằm ức chế sự hoạt hóa của CdK, từ đó ngăn cản quá trình phosphoryl hóa Rb. Kết quả là tế bào sẽ dừng lại ở pha G1 và trải qua quá trình chết theo chương trình. Tuy nhiên, khi gen p53 bị đột biến (xảy ra ở khoảng 50% các trường hợp ung thư), chức năng này bị vô hiệu hóa. Đặc biệt, ở một số loại ung thư, protein HPVE6 gắn vào p53 và làm phân hủy gen này, dẫn đến mất khả năng kiểm soát chu kỳ tế bào và tăng nguy cơ ung thư [158].
Thông thường, khi ADN bị tổn thương, các gen ức chế ung thư sẽ được kích hoạt để sửa chữa sai sót. Tuy nhiên, một số đột biến có thể làm bất hoạt protein ức chế ung thư hoặc làm gián đoạn khả năng truyền tín hiệu của nó. Điều này khiến cơ chế sửa chữa ADN bị gián đoạn, dẫn đến việc tích lũy các tổn thương ADN, từ đó dần dần hình thành ung thư [159]. Để ung thư phát triển, cần có sự đột biến ở cả hai nhóm gen tiền ung thư và gen ức chế ung thư. Chẳng hạn, nếu chỉ có một gen tiền ung thư bị đột biến, quá trình phân bào vẫn có thể bị kiểm soát bởi các gen ức chế khối u (theo giả thuyết Knudson). Mặt khác, đột biến trong các gen ức chế khối u đơn lẻ không đủ để gây ra ung thư, vì còn có các gen dự phòng cùng chức năng. Chỉ khi cả gen tiền ung thư bị đột biến thành gen ung thư và gen ức chế khối u bị bất hoạt hoặc hư hỏng, tín hiệu tăng sinh tế bào sẽ vượt quá sự kiểm soát, khiến quá trình phân chia tế bào trở nên không kiểm soát được [160].
Hiện nay, một tác nhân mới liên quan đến ung thư được nhắc đến là microRNA (miRNA), đóng vai trò quan trọng trong quá trình hình thành khối u. miRNA được tạo ra từ quá trình phiên mã của một RNA tiền thân, sau đó trải qua một số bước xử lý để trở thành miRNA trưởng thành có chiều dài khoảng 20-22 nucleotid. Các miRNA này thường tương tác với vùng 3’ không dịch mã (UTR) của RNA đích, từ đó ức chế quá trình dịch mã hoặc phân hủy mRNA mục tiêu. Hiện tại, đã có khoảng 750 miRNA được xác định ở người, và chúng tham gia vào việc điều hòa khoảng 30% tổng số mRNA của tế bào, với vai trò quan trọng trong quá trình tăng trưởng, biệt hóa và apoptosis. Một số miRNA đã được chứng minh có chức năng giống như gen ức chế khối u hoặc gen gây ung thư [149].
Việc nghiên cứu nguyên nhân và cơ chế sinh học của ung thư, đặc biệt là các con đường tín hiệu ở mức độ phân tử, mở ra những hướng nghiên cứu mới cho các nhà khoa học. Điều này giúp phát triển các dược chất (có thể từ tự nhiên, bán tổng hợp hoặc tổng hợp hóa học) nhằm tác động lên các tín hiệu phân tử, với mục tiêu tìm kiếm những phương pháp điều trị ung thư mới và hiệu quả.