Nếu áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ típ LADA [31], [55]: Chẩn đoán ĐTĐ típ LADA khi bệnh nhân có đủ 3 tiêu chuẩn sau:
(1) Phát hiện bệnh ĐTĐ ở tuổi trưởng thành (2) Có kháng thể kháng GAD dương tính
(3) Không cần dùng insulin ít nhất 6 tháng sau khi được chẩn đoán thì trong nghiên cứu của chúng tôi có 22 trường hợp có kháng thể kháng GAD dương tính mà có thời gian đáp ứng với thuốc viên trên 6 tháng từ lúc được chẩn đoán ĐTĐ chiếm tỷ lệ 14,1%. Tần suất bệnh nhân bị đái tháo đường típ LADA rất dao động trong các nghiên cứu quần thể từ 2,8% đến 22,3%.
Ở Châu Á, nghiên cứu ở Trung Quốc và Hàn Quốc cho thấy tỷ lệ ĐTĐ típ LADA trong dân số đái tháo đường được chẩn đoán là “típ 2” thấp hơn so với các nghiên cứu ở phương tây. Lee SH nghiên cứu trên 1370 bệnh nhân đái tháo đường được chẩn đoán là típ 2 người Hàn Quốc nhận thấy tỷ lệ ĐTĐ típ LADA là 5,1% [40]. Tại Trung Quốc Zhou J nghiên cứu trên 1711 bệnh nhân được chẩn đoán là đái tháo đường “típ 2” và tỷ lệ ĐTĐ típ LADA là 6,7% [82]. Trong cả hai nghiên cứu các tác giả sử dụng kháng thể kháng GAD và kháng thể kháng IA2 để phát hiện đái tháo đường típ LADA (dương tính với 1 hoặc 2 kháng thể). K. Hamaguchi và cộng sự nghiên cứu trên 835 bệnh nhân đái tháo đường được chẩn đoán là “típ 2” người Nhật tỷ lệ ĐTĐ típ LADA là 6,6% [35]. Trong nghiên cứu có mẫu lớn là nghiên cứu Ehime (mẫu 4980 trường hợp người Nhật, chỉ khảo sát kháng thể kháng GAD) thì tỷ lệ LADA là 3,8% [63]. Trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ LADA là 14, 10% cao hơn các nghiên cứu
nói trên ở Châu Á có thể do chúng tôi chọn nhóm bệnh nhân không thừa cân, béo phì.
Davies H nghiên cứu ở Anh tỷ lệ LADA trong số bệnh nhân đái tháo đường được chẩn đoán là “típ 2” là 4% [26]. Tica V nghiên cứu 33 người Châu Á mắc đái tháo đường được chẩn đoán là típ 2 sống ở Birmingham tỷ lệ ĐTĐ típ LADA là 27% [65]. L. Chaillous và cộng sự nghiên cứu trên 639 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 khảo sát cả 02 kháng thể kháng thể kháng GAD và ICA thì tỷ lệ ĐTĐ típ LADA là 10% [22]. Trong nghiên cứu với mẫu lớn 4545 trường hợp đái tháo đường típ 2 thực hiện ở Châu Âu là UKPDS 70 thì tỷ lệ ĐTĐ típ LADA là 11,6% [27].
Nhìn chung các nghiên cứu ở phương tây cho thấy tỷ lệ ĐTĐ típ LADA trong dân số đái tháo đường “típ 2” cao hơn ở người Châu Á. Tỷ lệ ĐTĐ típ LADA thay đổi trong các nghiên cứu do chủng tộc khác nhau trong dân số nghiên cứu, do tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ típ LADA khác nhau, xét nghiệm khác nhau, thiết kế nghiên cứu khác nhau....Các nghiên cứu có mẫu nhỏ, dựa trên dân số bệnh nhân ở bệnh viện, nghiên cứu theo chiều dọc, khảo sát nhiều kháng thể thường cho tỷ lệ ĐTĐ típ LADA cao hơn [27], [65].
Trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ khảo sát một kháng thể nên cũng có thể các trường hợp không dương tính với kháng thể kháng GAD nhưng dương tính với kháng thể khác nên sẽ có một số trường hợp bị bỏ sót. Tỷ lệ ĐTĐ típ LADA trong nghiên cứu của chúng tôi có thể sẽ cao hơn nếu làm thêm kháng thể kháng IA2, kháng thể kháng ICA.
Trong nghiên cứu của L. Chaillous và cộng sự nếu chỉ xét kháng thể kháng GAD thì tỷ lệ LADA là 6,7%. Nếu xét kháng thể kháng GAD hoặc ICA dương tính thì tỷ lệ LADA 10% [22]. Trong nghiên cứu UKPDS 70 xét trên một trong 03 kháng thể kháng GAD, kháng thể kháng IA2, kháng thể kháng
ICA dương tính thì tỷ lệ ĐTĐ típ LADA là 11,6% còn nếu chỉ xét kháng thể kháng GAD thì tỷ lệ ĐTĐ típ LADA là 8,2% [27].
Khoảng 10- 15% bệnh nhân tuổi trưởng thành bị ĐTĐ típ LADA, tỷ lệ này có thể đến 50% trong nhóm “ ĐTĐ típ 2” không béo phì [11].
Do nghiên cứu của chúng tôi cắt ngang nên 5 trường hợp có kháng thể kháng GAD dương tính với bệnh đái tháo đường được phát hiện lần đầu khi bệnh nhân đi khám và 3 trường hợp chưa điều tri thuốc nên không thể xác định thời gian đáp ứng thuốc viên, chúng tôi phải xếp vào nhóm không phải ĐTĐ típ LADA. Tuy nhiên nhiều tác giả cho là chỉ cần kháng thể kháng GAD dương tính ở bệnh nhân đái tháo đường khởi phát ở tuổi trưởng thành là được xem là ĐTĐ típ LADA mà không xem xét đến tiêu chuẩn đáp ứng điều trị thuốc viên ít nhất 06 tháng.
Việc phát hiện sớm đái tháo đường típ LADA trong số bệnh nhân “đái tháo đường típ 2” là rất quan trọng, có đến 35% đái tháo đường khởi phát ở người trưởng thành là ĐTĐ típ LADA. Có bằng chứng ở súc vật thí nghiệm và người là điều trị sớm với insulin khi ĐTĐ típ LADA mới được chẩn đoán có thể giúp duy trì chức năng của tế bào beta, giúp kiểm soát đường huyết tốt hơn và ít xuất hiện biến chứng hơn. Ngược lại nếu insulin không được sử dụng thì gần như toàn bộ tế bào beta sẽ chết và cần phải thay thế bằng insulin trong vòng 6 năm.
Làm sao phát hiện đái tháo đường típ LADA
Có tác giả đề nghị nên dùng xét nghiệm đo nồng độ Peptide C trong máu để tầm soát ĐTĐ típ LADA trong số bệnh nhân đái tháo đường, vì xét nghiệm này rẻ tiền và khi nồng độ peptide C bình thường hoặc thấp thì mới tiến hành xét nghiệm kháng thể kháng GAD [13]. Trong nghiên cứu của chúng tôi không
đánh giá nồng độ Peptide C trong huyết tương nên chúng tôi chưa đưa ra được kết luận.
Lutgens MW và cộng sự [44] hồi cứu các báo cáo đặc điểm lâm sàng chẩn đoán đái tháo đường típ LADA trong y văn và tìm thấy hai tác giả sử dụng nhiều đặc điểm lâm sàng để phân biệt ĐTĐ típ LADA và đái tháo đường típ 2.
FOURLANOS S [32] nghiên cứu trên 102 bệnh nhân ĐTĐ típ LADA và 111 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 và đưa ra kết luận phần lớn bệnh nhân ĐTĐ típ LADA có 2 trong số 5 dấu hiệu sau với độ nhạy 90%, độ đặc hiệu 71%
Tuổi phát hiện bệnh ĐTĐ < 50 tuổi
Triệu chứng cấp tăng glucose máu trước khi chẩn đoán
BMI < 25 theo tiêu chuẩn Châu Âu tương đương với tiêu chuẩn Châu Á là BMI ≤ 23
Tiền sử bản thân có bệnh tự miễn Tiền sử gia đình có bệnh tự miễn
Tác giả đề nghị nếu bệnh nhân có 02 dấu hiệu thì nên kiểm tra kháng thể kháng GAD để xác định chẩn đoán ĐTĐ típ LADA. Trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ có 2 bệnh nhân có tiền sử bệnh tự miễn (Basedow) và chúng tôi cũng chưa khảo sát triệu chứng cấp tăng glucose máu của bệnh trước khi chẩn đoán.
Trong một nghiên cứu nhằm dựa trên dấu hiệu lâm sàng làm tăng hiệu quả tầm soát đái tháo đường típ LADA, Monge và cộng sự [46] đưa ra 03 đặc điểm lâm sàng là:
Gucose huyết tương lúc đói ≥ 15 mmol/l (270 mg%) và hoặc HbA1C ≥ 10% mặc dù tuân thủ đầy đủ chế độ ăn kiêng và điều trị.
Giảm cân ≥ 10% trong lượng trong 03 tháng trước mặc dù chế độ ăn vẫn như trước.
Nếu bệnh nhân phát hiện bệnh đái tháo đường ở tuổi hơn 50 thì khả năng đái tháo đường típ LADA là bằng không nếu không có đặc điểm nào trong 03 đặc điểm trên. Nếu có 01 đặc điểm lâm sàng nêu trên khả năng đái tháo đường típ LADA là 32%.
Bệnh nhân có những tiêu chuẩn lâm sàng trên sẽ có 31,8% dương tính với kháng thể kháng GAD và hoặc ICA.
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu trên 156 bệnh nhân đái tháo đường không thừa cân, béo phì ≥ 35 tuổi tại bệnh viện Hoàn Mỹ theo hai mục tiêu đặt ra của đề tài, chúng tôi rút ra một số kết luận sau:
1. Kháng thể kháng GAD:
- Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi nồng trung bình của kháng thể kháng GAD là 0,78 ± 0,66 U/ ml cao hơn trong nhóm chứng 0,32 ± 0,23 U/ml, nồng độ cao nhất là 3,75 U/ml và nồng độ thấp nhất là 0,01 U/ml.
- Tỷ lệ kháng thể kháng GAD dương tính ở nhóm đái tháo đường không thừa cân, béo phì tuổi ≥ 35 là 19,23%, ở nhóm mới được chẩn đoán ĐTĐ là 8,3% và ở nhóm đã biết bị bệnh ĐTĐ từ trước là 22,5%.
- Tỷ lệ bệnh nhân thuộc nhóm đái tháo đường típ LADA trong nhóm bệnh nhân không thừa cân, béo phì tuổi ≥ 35 mà có thời gian đáp ứng thuốc viên mà không cần dùng insulin trên 6 tháng kễ từ lúc được chẩn đoán bị bệnh đái tháo đường là 14,1%.
- Trong nghiên cứu của chúng tôi thì tỷ lệ có kháng thể kháng GAD dương tính cao nhất rơi vào nhóm tuổi 55-64 là 40%.
- Tỷ lệ kháng thể kháng GAD dương tính trong nghiên cứu của chúng tôi cao nhất ở tuổi phát hiện bệnh ĐTĐ trước 55 tuổi là 63,3%.
- Tỷ lệ kháng thể kháng GAD dương tính trong nhóm điều trị insulin cao hơn nhóm không điều trị insulin (21,21% và 18,7%).
2. So sánh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị giữa hai nhóm kháng thể kháng GAD dương tính và âm tính.
- Tuổi trung bình của nhóm kháng thể kháng GAD dương tính cao hơn nhóm kháng thể kháng GAD âm tính (59,57 ± 13,44 và 55,34± 13,65)
- Tuổi trung bình phát hiện ĐTĐ của nhóm kháng thể kháng GAD dương tính thấp hơn nhóm kháng thể kháng GAD âm tính (51,30 ± 9,26 và 55,34 ± 13,65).
- Trong nhóm kháng thể kháng GAD dương tính có tỷ lệ nữ, tiền sử bệnh tự miễn, bệnh ĐTĐ típ 2 và tỷ lệ điều trị insulin cao hơn nhóm kháng thể kháng GAD âm tính (83,3% và 51,6%), (6,5% và 0%), (36,7% và 30,2%), (23,3% và 20,6%).
- Nhóm kháng thể kháng GAD dương tính có BMI nhỏ, thời gian đáp ứng thuốc viên ngắn hơn nhóm kháng thể kháng GAD âm tính (21,06 ± 2,79 và 22,94 ± 2,98 kg/m2), (2,64 ± 2,69 và 5,96 ± 4,11năm).
- HbA1c và Triglyceride trong nhóm kháng thể kháng GAD dương tính cao hơn nhóm kháng thể kháng GAD âm tính (10,25 ± 2,81 và 9,64 ± 2,98), (216 ± 169,29 và 198,33 ± 144,06 mg%).
- Glucose huyết tương lúc đói, Cholesterol toàn phần và LDL-c trong nhóm kháng thể kháng GAD dương tính thấp hơn nhóm kháng thể kháng GAD âm tính (228,67 ± 125,67 và 281,17 ± 156,76 mg%), (166,43 ± 35,04 và 193,63± 52,53mg%), (87,2 ± 27,423 và 106,71 ± 39,26 mg%).
KIẾN NGHỊ
Dựa trên nghiên cứu của chúng tôi và các nghiên cứu của các tác giả khác chúng tôi đề nghị nên làm xét nghiệm kháng thể kháng GAD ở bệnh nhân đái tháo đường nữ, trẻ tuổi, BMI thấp, có bilan lipid tốt.
Nên điều trị insulin sớm cho những bệnh nhân có kháng thể kháng GAD dương tính mà glucose máu không kiểm soát được bằng thuốc viên hạ glucose máu.
Nên tuyên truyền phổ biến kiến thức về đái tháo đường, nâng cao nhận thức của người dân cũng như cải thiện đời sống vật chất là những việc rất cần thiết để bệnh nhân đái tháo đường có dự hậu tốt hơn.
TIẾNG VIỆT
1. Tạ Văn Bình (2007), Người bệnh đái tháo đường cần biết, Nhà xuất bản Y học Hà Nội, trang 4-12.
2. Tạ Văn Bình (2006), Bệnh đái tháo đường và tăng glucose máu, Nhà xuất bản Y học Hà Nội, trang 3-15.
3. Trần Hữu Dàng (2006), Nội tiết và chuyển hóa, Giáo trình sau Đại học Y Huế, trang 221-8, 285.
4. Hội tim mạch học Việt Nam (2006) “ Khuyến cáo về các bệnh lý tim mạch và chuyển hóa giai đoạn 2006-2010”, Nhà xuất bản Y học , chi nhánh thành phố HồChí Minh, trang 5-10
5. Nguyễn Thị Nhạn (2006), “Đái tháo đường ở người già”, Kỷ yếu toàn văn các đề tài nghiên cứu khoa học, Hội nghị nội tiết đái tháo đường miền trung lần thứ V-2006, trang 77- 83.
6. Mai Thế Trạch, Nguyễn Thy Khuê (2007), Nội tiết đại cương, Nhà xuất bản Y học thành phố Hồ Chí Minh, trang 337-62.
7. Đỗ Trung Quân (2007), Đái tháo đường và điều trị, Nhà xuất bản Y học Hà Nội, trang 6- 24.
TIẾNG ANH
8. Aanstoot HJ, Sigurdsson E, Jaffe M, Shi Y, Christgau S,et al (1994), “Value of antibodies to GAD65 combined with islet cell cytoplasmic antibodies for predicting IDDM in a childhood population”,
Diabetologia 37: pp 917-24
9. American Diabetes Association (2010) , Standards of Medical Care in Diabetes—2010, Diabetes Care, 33(SUPPLEMENT 1): pp s11-61.
characteristics of latent autoimmune diabetes in adults and its relation with chronic complications in metabolically poor controlled Turkish patients with Type 2 diabetes mellitus”, J Diabetes Complications,19(5):pp 254-8.
11. Bárová H, Perusicová J, Hill M, Sterzl I, Vondra K, Masek Z (2004), “Anti-GAD-positive patients with type 1 diabetes mellitus have higher prevalence of autoimmune thyroiditis than anti-GAD-negative patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus”, Physiol Res, 53(3): pp 279-86. 12. Batstra MR, Pina M, Quan J, Mulder P, de Beaufort CE, Bruining GJ &
Aanstoot HJ (1997), “ Fluctuations in GAD65 antibodies after clinical diagnosis of IDDM in young children”, Diabetes Care 20: pp 642- 44. 13. Bell DS, Ovalle F (2004), “The role of C-peptide levels in screening for
latent autoimmune diabetes in adults”, Am J Ther,11(4): pp 308-11.
14. Bonifacio E, Genovese S, Braghi S, Bazzigaluppi E, Lampasona V, et al (1995) “Islet autoantibody markers in IDDM: risk assessment strategies yielding high sensitivity”, Diabetologia 38: pp 816- 22.
15. Borg H, Gottsater A, Fernlund P, Sundkvist G (2002), “ A 12-year prospective study of the relationship between islet antibodies and beta- cell function at and after the diagnosis in patients with adult-onset diabetes”, Diabetes,51:pp1754-62.
16. Briel G, Gylfe E, Hellman B & Neuhoff V (1972) “Microdetermination of free amino acids in pancreatic islets isolated from obese-hyperglycemic mice”, Acta Physiol Scand 84: pp 247-53.
17. Britten AC, Jones K, Törn C, Hillman M, Ekholm B, Kumar S, Barnett AH, Kelly MA (2007),” Latent autoimmune diabetes in adults in a South Asian population of the U.K”, Diabetes Care,30(12):pp 3088-90
“Interventions for latent autoimmune diabetes (LADA) in adults”,
Cochrane Database Syst Rev; 3.
19. Buzzetti R, Di Pietro S, Giaccari A, Petrone A, Locatelli M, et al; Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes Study Group (2007), “High titer of autoantibodies to GAD identifies a specific phenotype of adult- onset autoimmune diabetes”, Diabetes Care, 30(4):pp 932-8.
20. Carlsson S, Midthjell K, Grill V (2007), “Influence of family history of diabetes on incidence and prevalence of latent autoimmune diabetes of the adult: results from the Nord-Trøndelag Health Study”, Diabetes Care 30: pp 3040–5
21. Castleden HA, Shields B, Bingley PJ, Williams AJ, Sampson M, el al (2006), “GAD antibodies in probands and their relatives in a cohort clinically selected for Type 2 diabetes”, Diabet Med, 23(8):pp 834-8. 22. Chaillous L, Bouhanick B, Kerlan V, Mathieu E, Lecomte P,et al (2010),
“Clinical and metabolic characteristics of patients with latent autoimmune diabetes in adults (LADA): absence of rapid beta-cell loss in patients with tight metabolic control”, Diabetes Metab, 36(1): pp 64-70.
23. Chan J C N, Yeung VT F, Chow C C, Cockram C S (1996). Diabetes Mellitus - Epidemiology And Pathogenesis, HKPract 18: pp 270-9
24. Christie MR, Brown TJ & Cassidy D (1992) “Binding of antibodies in sera from Type 1 (insulindependent) diabetic patients to glutamate decarboxylase from rat tissues. Evidence for antigenic and non-antigenic forms of the enzyme”, Diabetologia 3: pp 380-4.
25. Das S, Fonseca V (2009), “Low bodyweight Type 2 diabetes in India: Clinical characteristics and pathophysiology”, Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews, 3: pp 60–6.
“Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) in South Wales: incidence and characterization”, Diabet Med, 25(11): pp 1354-7
27. Davis TM, Wright AD, Mehta ZM, Cull CA, Stratton IM, et al (2005), “Islet autoantibodies in clinically diagnosed type 2 diabetes: prevalence and relationship with metabolic control (UKPDS 70)”, Diabetologia, 48(4): pp 695-702.
28. DeFronzo RA (2004). “Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus”, Med Clin N Am 88: pp 787–835.
29. Devendra D, Yu L, Eisenbarth GS (2004), “Endocrine autoantibodies”,
Clin Lab Med, 24(1):pp 275-303.
30. Falorni A, Ortqvist E, Persson B & Lernmark (1995), “Radioimmunoassays for glutamic acid decarboxylase (GAD65) and GAD65 autoantibodies using 35S or 3H recombinant human ligands”, J Immunol Meth 186: pp 89-99.
31. Fourlanos S, Dotta F, Greenbaum CJ, Palmer JP, Rolandsson O, Colman PG, Harrison LC (2005), “ Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA) should be less latent”, Diabetologia, 48: pp 2206–12.
32. Fourlanos S, Perry C, Stein MS, Stankovich J, Harrison LC, Colman PG