Chƣơng 2 : ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIấN CỨU
2.3.2. Phương phỏp tiến hành
Bệnh nhõn được chẩn đoỏn UTV đủ tiờu chuẩn nghiờn cứu trờn sẽ được tiến hành:
2.3.2.1. Thu thập cỏc thụng tin về đặc điểm bệnh nhõn
- Tuổi: chia thành cỏc khoảng tuổi: ≤ 30 tuổi, 31-39 tuổi, 40-49 tuổi, 50-59 tuổi, ≥ 60 tuổi.
- Tiền sửgia đỡnh mắc ung thư vỳ, ung thư buồng trứng. 2 2 2 / 1 d PQ Z n
- Bệnh mạn tớnh kốm theo: Cao huyết ỏp, đỏi thỏo đường, bệnh khỏc (ghi nhận nếu cú).
- Chẩn đoỏn giai đoạn TNM trước mổ: Ghi nhận kớch thước u, tỡnh trạng hạch nỏch trước mổ, xếp giai đoạn trước mổ theo thụng tin đó được ghi nhận (theo phõn loại giai đoạn AJCC 2010).
- Loại hỡnh phẫu thuật: Phẫu thuật cắt tuyến vỳ triệt căn biến đổi (phẫu thuật Patey) hay phẫu thuật bảo tồn.
- Ngày phẫu thuật cắt tuyến vỳ hoặc phẫu thuật bảo tồn
- Kớch thước u sau mổ, sốlượng hạch vột được, sốlượng hạch nỏch di căn. - Xếp giai đoạn TNM sau mổ dựa vào kớch thước u và tỡnh trạng hạch nỏch
di căn sau mổ.
- Tỡnh trạng thụ thể nội tiết: ER õm tớnh, dương tớnh. PR õm tớnh, dương tớnh. Tỡnh trạng thụ thể nội tiết dương tớnh (ER và/hoặc PR dương tớnh), thụ thể nội tiết õm tớnh (cả ER và PR õm tớnh).
- Xột nghiệm yếu tố phỏt triển biểu bỡ Her 2 neu: Bệnh nhõn được làm xột nghiệm húa mụ miễn dịch (IHC) hay xột nghiệm lai huỳnh quang tại chỗ (FISH) hoặc làm cả hai khi IHC 2+.
- Loại mụ học: Ung thư biểu mụ thể ống xõm lấn, ung thư biểu mụ thể tiểu thựy, ung thư biểu mụ thể tủy, ung thư biểu mụ thể ống trội thành phần nội ống, thể nhầy, trứng cỏ…
- Độ mụ học khối u: Cỏc khối u loại ung thư thể ống xõm nhập ghi nhận phõn độ mụ học: độ1, độ2, độ 3.
2.3.2.2. Chuẩn bị bệnh nhõn trước điều trị
- Thụng bỏo cho bệnh nhõn kế hoạch điều trị:
Húa trị bắt đầu ngay sau khi hậu phẫu ổn định, sau mổ 2-3 tuần. + Điều trị húa chất 4 đợt AC kết hợp 4 đợt TH sau đú duy trỡ trastuzumab đủ 1 năm. Khoảng cỏch giữa cỏc đợt điều trị là 3 tuần, tổng số
đợt điều trị húa chất 8 đợt.
+ Bệnh nhõn cú TTNT dương tớnh cú chỉ định điều trị nội tiết. Điều trị nội tiết sau khi kết thỳc 8 đợt húa trị.
+ Bệnh nhõn cú chỉđịnh xạ trị sẽ được xạ trị sau kết thỳc 8 đợt húa trị. + Bệnh nhõn sẽ được đỏnh giỏ tổng thể tỡnh trạng bệnh (bao gồm khỏm lõm sàng, siờu õm, chụp phổi, CA 15.3) sau 4 đợt, 8 đợt húa chất và sau mỗi 3 thỏng trong thời gian điều trị với trastuzumab hoặc khi bệnh nhõn cú dấu hiệu bệnh bất thường cần đỏnh giỏ.
+ Bệnh nhõn trong nghiờn cứu khụng tham gia thử nghiệm lõm sàng với cỏc thuốc nghiờn cứu khỏc.
- Chuẩn bịtrước khi bắt đầu điều trị húa chất:
+ Khỏm lõm sàng đỏnh giỏ kỹ tỡnh trạng sức khỏe chung của bệnh nhõn, kiểm soỏt tỡnh trạng bệnh toàn thõn nếu cú (tăng huyết ỏp, đỏi thỏo đường), bệnh nhõn cần được khỏm và điều trị chuyờn khoa cỏc bệnh mạn tớnh nếu cú.
+ Làm cỏc xột nghiệm cơ bản: Cụng thức mỏu, sinh húa đỏnh giỏ chức năng gan, thận, điện tim, siờu õm tim đỏnh giỏ chức năng tim(đo chỉ số tống mỏu thất trỏi).
+ Làm lại cỏc xột nghiệm siờu õm, chụp phổi, CA 15.3 nếu cỏc xột nghiệm trước mổ làm trờn 1 thỏng. Xạ hỡnh xương khi bệnh nhõn cú triệu chứng đau xương hoặc bệnh nhõn giai đoạn III.
2.3.2.3. Tiến hành điều trị
Lấy thụng tin chiều cao, cõn nặng. Tớnh diện tớch da theo cụng thức. Thuốc điều trị:
4 đợt húa chất AC (4AC):
Doxorubicine 60mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1
Cyclophosphamide 600mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1 Chu kỳ 21 ngày x 4 đợt
Bệnh nhõn được điều trị với cỏc thuốc chống nụn odansetron 8mg/ống, 3 ống/ngày trước và sau truyền húa chất hoặc palonosetron 0,25mg x 1 ống tiờm tĩnh mạch trước truyền húa chất 30 phỳt. Tựy theo mức độ nụn của bệnh nhõn cú thể bổ sung thờm thuốc chống nụn, thuốc an thần khi cần thiết. Bệnh nhõn được truyền hỗ trợ thờm cỏc thuốc bổ gan, truyền bổ sung dịch đạm, điện giải khi nụn nhiều hoặc thể trạng yếu, ăn uống kộm.
Doxorubicine, cyclophosphamide được pha trong 200 ml đường glucose 5% hoặc natriclorua 0,9% truyền tĩnh mạch trong 30 phỳt.
4 đợt paclitaxel kết hợp trastuzumab (4TH):
+ Thuốc chuẩn bị trước truyền húa chất bao gồm dexamethason 20mg, diphenhydramin 50mg, cimetidin 400mg. Tiờm tĩnh mạch trước truyền 30 phỳt. Bệnh nhõn được sử dụng thuốc chống nụn odansetron 8mg/ống, tiờm tĩnh mạch 3 ống/ngày trước và sau truyền húa chất.
+ Paclitaxel 175mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1 phối hợp với trastuzumab (liều khởi đầu 8mg/kg sau đú liều duy trỡ liều 6mg/kg) chu kỳ 3 tuần x 4 đợt.
+ Paclitaxel được truyền vào ngày 1. Paclitaxel pha trong dung dịch glucose 5% hoặc natriclorua 0,9%, truyền tĩnh mạch trong thời gian 3 giờ.
+ Trastuzumab được pha trong 250ml natriclorua 0,9% truyền tĩnh mạch ngày 1, liều đầu tiờn được truyền trong thời gian khoảng 90 phỳt, nếu lần truyền đầu tiờn được dung nạp tốt thỡ cỏc đợt truyền kế tiếp thời gian truyền khoảng 30 phỳt.
2.3.2.4. Đỏnh giỏ và theo dừi trong quỏ trỡnh điều trị 4AC + 4TH
- Trước mỗi đợt điều trị bệnh nhõn được khỏm lõm sàng: Đỏnh giỏ tỡnh trạng sức khỏe chung (chỉ số toàn trạng), khỏm phỏt hiện cỏc tổn thương ngoại vi nếu cú như thành ngực hoặc vỳ bờn phẫu thuật, vỳ cũn lại, hạch nỏch, hạch thượng đũn 2 bờn, hạch cổ và cỏc vị trớ khỏc khi cú dấu hiệu lõm
sàng nghi ngờ. Khỏm tim mạch (nghe tim) đỏnh giỏ nhịp tim và cỏc triệu chứng liờn quan đến tim mạch.
- Bệnh nhõn được hỏi và ghi nhận cỏc tỏc dụng khụng mong muốn của chu kỳđiều trị húa chất trước, ghi nhận cỏc độc tớnh qua đú đỏnh giỏ khảnăng dung nạp thuốc để quyết định duy trỡ phỏc đồ điều trị hay phải thay đổi liều hoặc thuốc điều trị.
- Bệnh nhõn khi cú tỏc dụng phụ hạ bạch cầu, sốt, tiờu chảy… được xử trớ thuốc tăng bạch cầu, khỏng sinh, thuốc làm giảm tiờu chảy, bự nước điện giải theo phỏc đồ. Bệnh nhõn cú phản ứng khi truyền paclitaxel hoặc trastuzumab được xử lý theo mức độ phản ứng. Nếu bệnh nhõn cú phản ứng nhẹ như cảm giỏc nụn, buồn nụn, núng mặt, hồi hộp…tạm ngừng truyền thuốc, sử dụng thuốc khỏng histamine, corticoid và theo dừi, bệnh nhõn hết triệu chứng cú thể bắt đầu truyền lại thuốc với tốc độ chậm và theo dừi sỏt. Nếu bệnh nhõn cú biểu hiện sốc thuốc (mạch nhanh, huyết ỏp tụt, khú thở…), ngừng ngay việc truyền thuốc và điều trị theo phỏc đồhướng dẫn cấp cứu sốc phản vệ.
- Điều chỉnh liều đối với phỏc đồ AC [62]: + Độc tớnh lờn hệ tạo huyết:
Hạ bạch cầu: Bệnh nhận cú hạ bạch cầu độ 3; 4 ở chu kỳtrước được tiờm tăng bạch cầu dự phũng cho cỏc đợt tiếp theo và khụng giảm liều. Nếu bệnh nhõn đó sử dụng thuốc tăng bạch cầu dự phũng rồi (sử dụng 2 lọtăng bạch cầu vào ngày thứ 5, thứ 6 sau truyền húa chất) bạch cầu vẫn hạ độ 3; 4 sẽ giảm liều cả hai thuốc 20% cho đợt tiếp theo.
Hạ tiểu cầu: Tiểu cầu dưới 50 x 109/L giảm 20% liều cả hai thuốc cho cỏc đợt tiếp theo.
+ Độc tớnh thận:
Creatinin < 30ml/phỳt: Giảm liều cyclophosphamide 50%
- Điều chỉnh liều đối với paclitaxel [62]: Đối với độc tớnh hệ tạo huyết, nguyờn tắc điều chỉnh liều tương tự như trờn. Độc tớnh trờn thận khụng cần chỉnh liều.
- Điều chỉnh liều với trastuzumab [62]:
Khụng điều chỉnh liều với trastuzumab. Khi độc tớnh tim mạch xuất hiện, tuõn thủhướng dẫn thực hành đối với cỏc trường hợp này.
Khuyến cỏo theo dừi độc tớnh trờn tim mạch đối với bệnh nhõn được điều trị với trastuzumab, chỳng tụi theo khuyến cỏo trong nghiờn cứu B-31 và N9831. Điều trị trastuzumab được tạm ngừng khi nằm trong cỏc bệnh cảnh sau [46]:
+ Giảm trờn 16% giỏ trị LVEF so với giỏ trịLVEF trước khi điều trị.
+ LVEF thấp ở dưới mức giới hạn bỡnh thường cho phộp và giảm trờn 10% giỏ trị LVEF trước khi điều trị.
Trastuzumab cú thể được sử dụng lại sau khi ngừng điều trị khoảng 4-8 tuần khi LVEF trở về mức giới hạn bỡnh thường và mức giảm tuyệt đối LVEF bằng hoặc dưới 15%. Ngừng vĩnh viễn trastuzumab khi LVEF khụng thể hồi phục sau trờn 8 tuần hoặc khi bệnh nhõn phải ngừng điều trị trastuzumab vỡ lý do tim mạch từ 3 lần trở lờn. Nếu bệnh nhõn ngừng điều trị trastuzumab quỏ 07 ngày, khi sử dụng lại trastuzumab phải tải lại liều 8mg/kg.
- Đỏnh giỏ tổng thể sau 4, 8 đợt húa chất: Cỏc xột nghiệm bao gồm siờu õm, chụp Xquang phổi, chỉđiểm u CA 15.3 và cỏc xột nghiệm khỏc khi cú chỉđịnh. Đỏnh giỏ chức năng tim (chỉ số tống mỏu thất trỏi - LVEF) trước và sau khi điều trị 4TH.
2.3.2.5. Đỏnh giỏ và theodừi trong quỏ trỡnh điều trị duy trỡ trastuzumab
- Sau khi kết thỳc 4AC-4TH, bệnh nhõn được điều trị duy trỡ trastuzumab 6mg/kg chu kỳ 3 tuần đến khi đủ1 năm điều trị trastuzumab.
kỳđiều trị
- Đỏnh giỏ tỡnh trạng tim mạch: Theo dừi nhịp tim, cỏc bất thường khỏc về tim trờn lõm sàng và siờu õm đỏnh giỏ chức năng tim mỗi 3 thỏng trong suốt quỏ trỡnh điều trị với trastuzumab. Bệnh nhõn cú độc tớnh tim mạch sẽ được điều trị theo chuyờn khoa tim mạch và theo dừi chức năng tim đến khi trở vềbỡnh thường.
- Xột nghiệm đỏnh giỏ tổng thể như siờu õm, chụp phổi, CA 15.3 được làm 3 thỏng/lần. Cỏc xột nghiệm khỏc được làm khi cú chỉđịnh.
2.3.2.6. Điều trị bổ trợ khỏc
- Điều trị nội tiết:
Áp dụng cho cỏc bệnh nhõn cú TTNT dương tớnh, cỏc chỉ định điều trị nội tiết cú thể là tamoxifen đơn thuần (cú thể ỏp dụng cho bệnh nhõn chưa món kinh hoặc đó món kinh), tamoxifen phối hợp với cắt/hoặc ức chế buồng trứng (đối với bệnh nhõn trẻ <40 tuổi, việc cắt hoặc ức chế buồng trứng do bệnh nhõn quyết định sau khi bàn bạc với bỏc sỹđiều trị), ưu tiờn điều trị với thuốc nội tiết bậc 2 ngay từ đầu đối với bệnh nhõn đó món kinh. Cú thể lựa chọn điều trị nội tiết tamoxifen 2-3 năm sau đú chuyển sang 3-2 năm thuốc khỏng aromatase nếu sau 2-3 năm điều trị tamoxifen bệnh nhõn món kinh. Điều trị nội tiết bắt đầu sau khi kết thỳc húa trị, cú thể điều trị nội tiết trong thời gian xạ trịvà điều trị duy trỡ trastuzumab. Thời gian điều trị nội tiết khuyến cỏo là 5 năm, điều trị nội tiết cú thể kộo dài đến 10 năm (10 năm tamoxifen hoặc 5 năm tamoxifen sau đú 5 năm AI) tựy theo cập nhật cỏc khuyến cỏo điều trị nội tiết ở mỗi thời điểm, sự cõn nhắc lợi ớch và tỏc dụng khụng mong muốn trờn từng người bệnh. Phỏc đồ điều trị nội tiết khỏc nhau giữa cỏc bệnh nhõn, phụ thuộc vào đặc điểm và mong muốn của từng người bệnh (khụng cú phỏc đồ chung cho tất cả cỏc bệnh nhõn)
- Xạ trị:
Chỉđịnh xạ trị bổ trợ khi cú một trong số tiờu chuẩn sau: Khối u từ T3 trở lờn, diện cắt tiếp cận, cú hạch nỏch dương tớnh, phẫu thuật bảo tồn.
Liều xạ: Xạ trị với nhịp độ 5 ngày/ tuần, với phõn liều 2Gy/ ngày. Tổng liều điều trị 50 Gy cho thành ngực và diện hạch. Nõng liều xạ trị tại diện u thờm 16Gy trong trường hợp phẫu thuật bảo tồn.
2.3.2.7. Điều trịtỏi phỏt di căn sau điều trị bổ trợ
- Theo dừi sau điều trị bổ trợ: Bệnh nhõn được theo dừi 3 thỏng/lần trong 2 năm đầu, 6 thỏng/lần trong 3 năm tiếp theo và 1 năm/lần trong những năm sau đú. Theo dừi bằng khỏm lõm sàng, siờu õm, chụp phổi, xột nghiệm CA 15.3 và cỏc xột nghiệm khỏc tựy thuộc vào triệu chứng và kết quả khỏm lõm sàng, xột nghiệm cơ bản.
- Chẩn đoỏn tỏi phỏt: Chẩn đoỏn tỏi phỏt dựa trờn bằng chứng cú tổn thương được khẳng định bằng xột nghiệm tế bào học hoặc mụ bệnh học hoặc cỏc tổn thương trờn chẩn đoỏn hỡnh ảnh như chụp cắt lớp, cộng hưởng từ, xạ hỡnh xương, PET/CT.
- Điều trị tỏi phỏt tại chỗ: Phẫu thuật lấy khối tỏi phỏt nếu khối u cú thể phẫu thuật được, trường hợp trước đú phẫu thuật bảo tồn tỏi phỏt cú thể tiến hành phẫu thuật cắt tuyến vỳ. Trong trường hợp khối u, hạch tỏi phỏt tại chỗ khụng thể phẫu thuật được, cú thể xạ trị nếu trước đú bệnh nhõn chưa xạ trị hoặc cú thể xin ý kiến cỏc bỏc sỹ xạ trị trong trường hợp cú thể xạ bổ sung vào diện u hoặc hạch tỏi phỏt. Nếu khụng thể tiến hành phẫu thuật, xạ trị bệnh nhõn sẽ được điều trị toàn thõn với trastuzumab kết hợp húa chất hoặc húa chất đơn thuần khi bệnh nhõn khụng cú điều kiện kinh tế tiếp tục dựng trastuzumab. Cú thể phối hợp trastuzumab với thuốc nội tiết bậc 2 nếu bệnh nhõn trước đú điều trị với tamoxifen, nếu bệnh nhõn khụng thể điều trị với trastuzumab thỡ cú thể điều trị với thuốc nội tiết bậc 2 đơn thuần. Điều trị tỏi
phỏt cũng tựy thuộc vào đặc điểm của từng người bệnh, khụng cú phỏc đồ chung cho tất cả cỏc bệnh nhõn tỏi phỏt.
- Điều trị tỏi phỏt di căn xa: Bệnh nhõn tỏi phỏt sau kết thỳc điều trị bổ trợ trastuzumab > 6 thỏng được điều trị lại với trastuzumab nếu bệnh nhõn cú điều kiện chi trả thuốc. Đỏnh giỏ đỏp ứng điều trị sau 3 đợt, nếu bệnh đỏp ứng tiếp tục điều trị, điều trị húa chất thụng thường đến 4-6 thỏng sau đú ngừng húa chất và duy trỡ với trastuzumab đơn thuần đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tớnh khụng chấp nhận được. Nếu sau 3 đợt bệnh khụng đỏp ứng, chuyển điều trị húa chất đơn thuần hoặc điều trị triệu chứng tựy đặc điểm mỗi bệnh nhõn. Nếu bệnh nhõn khụng đủ điều kiện điều trị tiếp trastuzumab, lựa chọn điều trị húa chất đơn thuần hoặc nội tiết với cỏc phỏc đồ điều trị UTV tỏi phỏt di căn như cỏc thể khỏc. Bệnh nhõn tiến triển hoặc tỏi phỏt dưới 6 thỏng sau điều trị bổ trợ trastuzumab cõn nhắc hiệu quả, độc tớnh và kinh tế để lựa chọn phỏc đồ phự hợp.
Cỏc thuốc điều trị triệu chứng như bisphosphonate, thuốc giảm đau, xạ trị triệu chứng (giảm đau, chống chốn ộp) được ỏp dụng trong quỏ trỡnh điều trị khi cú chỉđịnh.