Chƣơng 2 : ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIấN CỨU
2.4. Một số tiờu chuẩn, kỹ thuật sử dụng trong nghiờn cứu
2.4.1. Phõn loại giai đoạn TNM trong ung thư vỳ (theo AJCC 2010)
Chẩn đoỏn TNM và giai đoạn (theo Hội ung thư Hoa Kỳ AJCC 2010) [17]. Giai đoạn IIA: T0,1 N1 M0; T2 N0 M0
Giai đoạn IIB: T2 N1 M0; T3 N0 M0 Giai đoạn IIIA: T0,1,2 N2 M0; T3 N1,2 M0 Giai đoạn IIIB: T4 N0,1,2 M0
Giai đoạn IIIC: Mọi T N3 M0 (Xin xem chi tiết phần phụ lục)
chỳng tụi xem xột kỹ cỏc kết quả nhuộm IHC, nhuộm FISH để khẳng định chắc chắn chỉ những bệnh nhõn cú kết quả IHC 3+ hoặc FISH dương tớnh mới lấy vào nghiờn cứu. Cỏc bệnh nhõn cú kết quả nhuộm IHC 3 + sẽ được lựa chọn mà khụng cần làm thờm xột nghiệm khỏc khẳng định tỡnh trạng Her 2 neu, đối với bệnh nhõn cú kết quả IHC 2+, chỳng tụi giải thớch cho bệnh nhõn làm xột nghiệm FISH, nếu kết quả FISH dương tớnh chỳng tụi sẽ chọn lựa vào nghiờn cứu. Theo hướng dẫn của ASCO, tỡnh trạng Her 2 neu (ERBB2) cần phải khẳng định rừ ràng đú là dương tớnh, nghi ngờ hay õm tớnh dựa vào cỏc dấu hiệu sau [63]:
- ERBB2 duơng tớnh: IHC 3+; kết quả FISH > 6,0 bản sao gen ERBB2 trờn 1 nhõn hoặc FISH ratio > 2,2.
- ERBB2 õm tớnh: IHC 0, 1+; kết quả FISH < 4,0 bản sao gen ERBB2 trờn 1 nhõn hoặc FISH ratio < 1,8.
- ERBB2 nghi ngờ: IHC 2+; 4,0 bản sao gen ERBB2 < kết quả FISH <6,0 bản sao gen ERBB2 trờn 1 nhõn hoặc 1,8 < FISH ratio < 2,2.
Her 2 neu được coi là dương tớnh khi kết quả IHC 3+ hoặc FISH (+). 2.4.3. Tiờu chuẩn đỏnh giỏ độc tớnh theo CTCAE năm 2010
Tiờu chuẩn đỏnh giỏ độc tớnh theo CTCAE phiờn bản 4 năm 2010 [64].
Bảng 2.1. Bảng đỏnh giỏ độc tớnh hệ tạo huyết theo tiờu chuẩn CTCAE 2010
Độc tớnh Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Bạch cầu (x 103) ≥ 4 3 - 3,9 2 - 2,9 1-1,9 < 1 Bạch cầu hạt (x 103) ≥ 2 1,5 - 1,9 1 - 1,4 0,5-0,9 < 0,5 Huyết sắc tố (g/L) ≥ 125 100-124,9 80- 99,9 65-79,9 < 65 Tiểu cầu (x 103) 150-450 75 – 149 50- 74,9 25-49,9 < 25 SGOT và/hoặc SGPT (àmol/L) ≤ 40 40,1-100 100,1-200 200,1-800 ≥ 800,1 Creatinin (mmol/L) ≤ 120 120,1-180 180,1-360 360,1-720 ≥ 720,1
Bảng 2.2. Đỏnh giỏ độc tớnh ngoài hệ tạo huyết theo tiờu chuẩn CTCAE 2010 Độc tớnh Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Đau cơ, khớp Khụng Đau nhẹ, khụng ảnh hưởng chức năng Đau vừa, ảnh hưởng nhẹ đến chức năng nhưng khụng ảnh hưởng sinh hoạt Đau nặng, ảnh hưởng tới sinh hoạt Mất chức năng Phự Khụng Khụng cú triệu chứng, khụng cần điều trị Cú triệu chứng, cần điều trị Cú triệu chứng gõy rối loạn chức năng khụng đỏp ứng điều trị Phự toàn thõn Viờm miệng Khụng Nổi ban, chợt, loột nhẹ Nổi ban, phự nề, loột cũn ăn được Loột, phự nề, khụng ăn được, cần nuụi dưỡng tĩnh mạch Loột nặng, cần đặt ống nuụi dưỡng Tiờu chảy
Khụng <4lần/ ngày 4-6 lần/ngày ≥7 lần/ngày Đe dọa tớnh mạng RLTK ngoại vi Khụng - Nhẹ, khụng ảnh hưởng sinh hoạt Nặng, ảnh hưởng tới sinh hoạt Mất chức năng
2.4.4. Đỏnh giỏ độc tớnh tim
2.4.4.1. Thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi (LVEF)
Biến đổi LVEF = LVEF tại cỏc thời điểm đỏnh giỏ – LVEF trước điều trị trastuzumab (base line) /LVEF trước điều trị trastuzumab x 100%.
LVEF giỏ trị õm: Khi LVEF sau điều trị thấp hơn LVEF trước điều trị. Ghi nhận giỏ trị LVEF trước điều trị trastuzumab, cỏc thời điểm sau 3 thỏng, 6 thỏng, 9 thỏng và 12 thỏng. Tớnh biến đổi LVEF tại cỏc thời điểm trờn, đối chiếu với cỏc tiờu chuẩn tạm ngừng, ngừng điều trị trastuzumab để quyết định điều trị tiếp.
2.4.4.2. Rối loạn nhịp tim
Nhịp tim nhanh được ghi nhận khi bệnh nhõn cú nhịp nhanh xoang trờn 100 lần/phỳt, khụng ghi nhận cỏc bất thường tim mạch khỏc kốm theo, khụng sốt, đặc biệt bệnh nhõn cú nhịp tim bỡnh thường ở cỏc chu kỳ điều trị trước. Nhịp tim được đo khi bệnh nhõn nghỉ ngơi, khụng vận động [65]. Đếm nhịp tim trước mỗi chu kỳđiều trị hoặc khi bệnh nhõn cú dấu hiệu bất thường như hồi hộp, đỏnh trống ngực, khú thở…
2.4.4.3. Tiờu chuẩn đỏnh giỏ mức độ suy tim theo NYHA (NEW YORK HEART ASSOCIATION)
- Độ1: Bệnh nhõn cú bệnh tim mạch nhưng khụng hạn chế hoạt động, vận động thể lực thụng thường khụng gõy mệt, khú thở hoặc hồi hộp.
- Độ 2: Bệnh nhõn cú bệnh tim mạch, hạn chế nhẹ vận động thể lực. Bệnh nhõn khỏe mạnh khi nghỉngơi. Vận động thể lực thụng thường dẫn đến mệt, hồi hộp, khú thở hoặc đau ngực.
- Độ 3: Bệnh nhõn cú bệnh tim mạch, hạn chế vận động thể lực nhiều. Mặc dự bệnh nhõn khỏe khi nghỉ ngơi nhưng chỉ cần vận động nhẹ đó cú triệu chứng cơ năng.
- Độ 4: Bệnh nhõn cú bệnh tim mạch, khụng vận động thể lực nào mà khụng gõy khú chịu. Triệu chứng suy tim xảy ra ngay khi nghỉngơi [65],[66].
2.5. Phƣơng phỏp phõn tớch xử lý kết quả
Tất cả bệnh nhõn tham gia nghiờn cứu đều được thu thập thụng tin theo mẫu nghiờn cứu lập trước.
Sử dụng phần mềm tin học SPSS 16.0 để phõn tớch số liệu thống kờ. Phương phỏp thống kờ được sử dụng bao gồm:
- Thống kờ mụ tả: Trung bỡnh, độ lệch chuẩn.
- So sỏnh tỷ lệ: Test X2 (p<0,05) hoặc Fisher’s exact test. - Phương phỏp ước lượng tỷ lệ sống thờm: Kaplan-Meier:
+ Thời gian sống thờm toàn bộ được tớnh từ khi bắt đầu điều trị (ngày phẫu thuật) tới lỳc tử vong.
+ Thời gian sống thờm khụng bệnh được tớnh từ khi bắt đầu điều trị (ngày phẫu thuật) tới lỳc bệnh tỏi phỏt.
Cỏc kết quả cần tớnh:
- Đặc điểm bệnh nhõn nghiờn cứu: Tuổi trung bỡnh, tỷ lệ % cỏc bệnh mạn tớnh kốm theo, giai đoạn bệnh, loại mụ học, độ mụ học, tỡnh trạng TTNT, cỏc phương phỏp phẫu thuật, phương phỏp xột nghiệm tỡnh trạng Her 2 neu.
- Thời gian sống thờm: Trung vị thời gian sống thờm khụng bệnh , tỷ lệ sống thờm khụng bệnh 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm, 5 năm. Trung vị thời gian sống thờm toàn bộ, tỷ lệ sống thờm toàn bộ 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm, 5 năm. Liờn quan sống thờm với một số yếu tố như tuổi, giai đoạn bệnh, độ mụ học.
- Độc tớnh của phỏc đồ: Tớnh tỷ lệ cỏc độc tớnh trờn hệ tạo huyết như ạ ạ ầ ạ ạ ầu đa nhõn trung tớnh, hạ ạ ầu đa nhõn cú
sốt, hạ huyết sắc tố, hạ tiểu cầu. Tớnh tỷ lệ độc tớnh ngoài hệ tạo huyết như nụn buồn nụn, rối loạn thần kinh ngoại vi, đau cơ khớp, rối loạn tiờu húa (đi ngoài phõn lỏng), độc tớnh trờn gan, thận. Tớnh tỷ lệ xuất hiện độc tớnh trờn tổng số chu kỳ điều trị và trờn tổng số bệnh nhõn điều trị. Tớnh tỷ lệ độc tớnh trờn 4 chu kỳ truyền AC và 4 chu kỳ truyền TH.
- Độc tớnh tim: Tớnh tỷ lệ suy tim, tỷ lệ bệnh nhõn cú rối loạn nhịp tim (nhịp tim nhanh), tớnh tỷ lệ biến đổi chức năng tống mỏu thất trỏi trờn qua cỏc thời điểm 3 thỏng, 6 thỏng, 9 thỏng, 12 thỏng so với thời điểm bắt đầu truyền trastuzumab. Tớnh mối liờn quan biến đổi chức năng tống mỏu thất trỏi ở cỏc nhúm tuổi ≤ 50 và > 50 tuổi, biến đổi chức năng tống mỏu thất trỏi ở cỏc bệnh nhõn mắc cỏc bệnh mạn tớnh (cao huyết ỏp, đỏi thỏo đường) và nhúm khụng mắc cỏc bệnh mạn tớnh kốm theo.
2.6. Vấn đềđạo đức trong nghiờn cứu
Trước khi vào nghiờn cứu, bệnh nhõn được chỳng tụi giải thớch đầy đủ về mục đớch, yờu cầu và nội dung của nghiờn cứu. Nếu bệnh nhõn đồng ý tham gia nghiờn cứu, tuõn thủ cỏc nguyờn tắc khỏm, điều trị, theo dừi chỳng tụi sẽ lấy vào nghiờn cứu. Mọi thụng tin cỏ nhõn được đảm bảo bớ mật.
Cỏc cụng trỡnh nghiờn cứu lớn trờn thế giới đó khẳng định vai trũ của trastuzumab trong điều trị bổ trợ, phỏc đồ AC-TH là phỏc đồ chuẩn đó được ỏp dụng trong điều trị tại nhiều nước cho bệnh nhõn UTV cú Her 2 neu dương tớnh. Ngoài việc điều trị húa chất kết hợp trastuzumab, bệnh nhõn được điều trị xạ trị, nội tiết bổ trợ khi cú chỉ định. Bệnh nhõn được theo dừi chặt chẽ trong quỏ trỡnh điều trị, xử lý kịp thời, đỳng phỏc đồ khi cú biến chứng xảy ra.
Khi bệnh tỏi phỏt di căn, bệnh nhõn được điều trị phỏc đồ tỏi phỏt di căn theo đỳng hướng dẫn thực hành như cỏc bệnh nhõn UTV khỏc khụng tham gia đề tài.
Như vậy cú thể khẳng định việc tiến hành nghiờn cứu đề tài là chấp nhận được về mặt y đức.
SƠ ĐỒ NGHIấN CỨU
Her 2 neu IHC (+)
hoặc (-)
Phẫu thuật Patey hoặc phẫu thuật bảo tồn tuyến vỳ
UTV thể xõm lấn,
giai đoạn II, III
UTV thể khụng
xõm lấn, giai đoạn I Loại khỏi nghiờn
cứu
Her 2 neu IHC (+++) Her 2 neu IHC (++)
FISH (-) FISH (+)
63 BN đủ TC nghiờn cứu: - Khỏm lõm sàng
- Xột nghiệm cơ bản
- SA tim đỏnh giỏ LVEF
Điều trị 4AC-4TH
Ghi nhận độc tớnh sau mỗi chu kỳ húa chất
(độc tớnh trờn hệ tạo huyết, độc tớnh ngoài hệ tạo huyết,
độc tớnh tim mạch)
Điều trị duy trỡ trastuzumab
đủ 1 năm. Xạ trị (u T3, T4,
N+, bảo tồn), điều trị nội
tiết (TTNT +)
Ghi nhận độc tớnh tim mạch sau mỗi chu kỳ, đỏnh giỏ chức
năng tim (LVEF) sau mỗi 3 thỏng
Theo dừi định kỳ, ghi nhận
tỏi phỏt, tử vong.
Đỏnh giỏ sống thờm
(Mục tiờu 1)
Đỏnh giỏ độc tớnh (mục tiờu 2)
Chƣơng 3
KẾT QUẢ NGHIấN CỨU
Cú 63 bệnh nhõn đủ tiờu chuẩn nghiờn cứu, đủ thụng tin để phõn tớch số liệu. 3.1. Đặc điểm bệnh nhõn nghiờn cứu 3.1.1. Tuổi Biểu đồ 3.1. Phõn bố nhúm tuổi Nhận xột: Tuổi bệnh nhõn thấp nhất là 27 tuổi, tuổi cao nhất là 66 tuổi, tuổi trung bỡnh là 49. Cú 4 bệnh nhõn > 60 tuổi chiếm 6,3%. 3.1.2. Tiền sửgia đỡnh
Bảng 3.1. Tiền sửgia đỡnh mắc ung thư vỳ hoặc ung thư buồng trứng
Tiền sửgia đỡnh mắc UTV,
ung thƣ buồng trứng Số lƣợng (N) Tỷ lệ (%)
Cú 3 4,8
Khụng 60 95,2
Tổng 63 100
Nhận xột: Cú 2 trường hợp cú tiền sử gia đỡnh mắc ung thư buồng trứng, một trường hợp cú tiền sử gia đỡnh mắc UTV.
10 20 30 40 50 < 30 30-39 40-49 50-59 ≥ 60 1,6 9,5 36,5 46,1 6,3 T ỷ lệ % Tuổi
3.1.3. Tỡnh trạng mắc bệnh mạn tớnh kốm theo
Bảng 3.2. Tỡnh trạng mắc một số bệnh mạn tớnh kốm theo
Loại bệnh Sốlƣợng (N) Tỷ lệ (%)
Cao huyết ỏp 6 9,5
Đỏi thỏo đường 2 3,2
Khụng mắc bệnh mạn tớnh kốm theo
55 87,3
Tổng 63 100
Nhận xột: Cú 8 bệnh nhõn mắc cỏc bệnh kốm theo như cao huyết ỏp, đỏi thỏo đường chiếm 12,7%. Khụng cú bệnh nhõn nào vừa mắc cao huyết ỏp vừa mắc đỏi thỏo đường trong nghiờn cứu.
3.1.4. Vị trớ u
Bảng 3.3. Vị trớ u
Vị trớ u Sốlƣợng (N) Tỷ lệ (%)
Một phần tư trờn trong 12 19
Một phần tƣ trờn ngoài 34 54
Một phần tư dưới trong 3 4,8
Một phần tư dưới ngoài 7 11,1
Trung tõm 6 9,5
Đa ổ 1 1,6
Tổng 63 100
Nhận xột: Vị trớ một phần tư trờn ngoài thường gặp nhất, chiếm 54%, cú 1 trường hợp UTV 2 ổ chiếm tỷ lệ 1,6%. Cú 35 bệnh nhõn vỳ trỏi chiếm tỷ lệ 55,6%.
3.1.5. Độ mụ học. Bảng 3.4. Độ mụ học Độ mụ học Sốlƣợng (N) Tỷ lệ (%) Độ 1 1 1,6 Độ 2 37 58,7 Độ 3 13 20,6 Khụng xếp loại 12 19,1 Tổng 63 100
Nhận xột: Cú 51 trường hợp ung thư biểu mụ thể ống xõm nhập được đỏnh giỏ độ mụ học, độ mụ học 2 chiếm tỷ lệ cao nhất 72,5%, độ 3 chiếm tỷ lệ 25,5%, cú 1 bệnh nhõn cú độ mụ học 1 chiếm tỷ lệ 2%. 3.1.6. Thể mụ bệnh học Biểu đồ 3.2. Thể mụ bệnh học Nhận xột: Thể ống xõm nhập thường gặp nhất chiếm tỷ lệ 81%. Cỏc thể khỏc như thể tiểu thựy, thể tủy, thể nhầy ớt gặp. 20 40 60 80 100 Ống XN Tiểu thựy XN BM thể tủy Ống XN
trội nội ống Nhầy
81,0
4,8 4,8 7,8 1,6
T
ỷ lệ %
3.1.7. Tỡnh trạng thụ thể nội tiết
Biểu đồ 3.3. Tỡnh trạng thụ thể nội tiết
Nhận xột: Tỷ lệ bệnh nhõn cú thụ thể nội tiết õm tớnh (cả ER và PR đều õm tớnh) cao, chiếm 68,3%. Cú 12 bệnh nhõn cú ER, PR đều dương tớnh, 5 bệnh nhõn cú ER dương tớnh, PR õm tớnh, 3 bệnh nhõn cú ER õm tớnh, PR dương tớnh.
3.1.8. Loại hỡnh phẫu thuật
Bảng 3.5. Loại hỡnh phẫu thuật
Loại hỡnh phẫu thuật Sốlƣợng (N) Tỷ lệ (%)
Cắt tuyến vỳ triệt căn biến đổi (Patey)
59 93,7
Phẫu thuật bảo tồn 4 6,3
Tổng 63 100
Nhận xột: Phần lớn cỏc bệnh nhõn trong nghiờn cứu được phẫu thuật cắt tuyến vỳ triệt căn biến đổi, chiếm 93,7%.
31,7% 68,3%
Dương tớnh Âm tớnh
3.1.9. Giai đoạn TNM sau mổ
Bảng 3.6. Giai đoạn bệnh sau mổ theo T, N
Giai đoạn sau mổ (T, N) Sốlƣợng (N) Tỷ lệ (%)
T2N0 36 57,1 T3N0 2 3,2 T1N1 5 7,9 T2N1 11 17,4 T3N1 2 3,2 T1N2 2 3,2 T2N2 4 6,4 T2N3 1 1,6 Tổng 63 100 Nhận xột: Cú 25/63 bệnh nhõn cú hạch nỏch dương tớnh, chiếm 39,7%
Cú 53 bệnh nhõn giai đoạn II, 10 bệnh nhõn giai đoạn III theo hệ thống phõn loại AJCC 2010.
Biểu đồ 3.4. Giai đoạn bệnh sau mổ
Nhận xột: Phần lớn bệnh nhõn trong nghiờn cứu ởgiai đoạn II, chiếm 84,1%.
3.1.10. Xột nghiệm tỡnh trạng yếu tố phỏt triển biểu bỡ Her 2 neu
Bảng 3.7. Xột nghiệm tỡnh trạng yếu tố phỏt triển biểu bỡ Her 2 neu
Loại xột nghiệm Sốlƣợng (N) Tỷ lệ (%)
Xột nghiệm húa mụ miễn dịch (IHC) 54 85,7 Xột nghiệm lai huỳnh quang tại chỗ
(FISH)
9 14,3
Tổng 63 100
Nhận xột: Phần lớn cỏc bệnh nhõn trong nghiờn cứu được xột nghiệm thụ thể Her 2 neu bằng húa mụ miễn dịch, cú 9 bệnh nhõn kết quả xột nghiệm Her 2 neu 2 +, xột nghiệm FISH dương tớnh.
84,1% 15,9%
Giai đoạn II Giai đoạn III
3.1.11. Điều trị bổ trợ khỏc
Cỏc bệnh nhõn được chỉ định điều trị xạ trị, nội tiết bổ trợ theo đỳng phỏc đồ
Biểu đồ 3.5. Chỉđịnh xạ trị bổ trợ
Nhận xột: Cú 27 bệnh nhõn được xạ trị bổ trợ, bao gồm 4 bệnh nh õn cú u T3, 26 bệnh nhõn hạch nỏch dương tớnh, 4 bệnh nhõn phẫu thuật bảo tồn. 11 bệnh nhõn vỳ trỏi cú xạ trị.
Cú 20 bệnh nhõn được điều trị nội tiết bổ trợ, bao gồm 14 bệnh nhõn điều trị tamoxifen đơn thuần, 2 bệnh nhõn điều trị với tamoxifen kết hợp cắt hoặc ức chế buồng trứng, 4 bệnh nhõn điều trị với thuốc ức chế aromatase (anastrozole, letrozole, exemestane).
3.2. Kết quảđiều trị
3.2.1. Sống thờm khụng bệnh
Thời gian theo dừi trung bỡnh 38 thỏng, bệnh nhõn theo dừi ngắn nhất 15 thỏng, dài nhất 85 thỏng (tớnh từ thời điểm phẫu thuật). Tất cả 63 bệnh nhõn đều được theo dừi sỏt, khụng bệnh nhõn nào bị mất thụng tin theo dừi. Tớnh đến thời điểm thỏng 2 năm 2016 cú 5/63 bệnh nhõn tỏi phỏt. Thời gian từ lỳc
42,9% 57,1%
Cú xạ trị Khụng xạ trị
phẫu thuật đến khi tỏi phỏt của 5 bệnh nhõn lần lượt là: 15 thỏng, 24 thỏng, 33 thỏng, 40 thỏng và 43 thỏng.
Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ sống thờm khụng bệnh
Nhận xột: Trung vị thời gian sống thờm khụng bệnh (DFS) ước tớnh theo Kaplan Meier: 67,7 thỏng (95% CI 63,3-72,1). Tỷ lệ sống thờm khụng bệnh 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm, 5 năm tương ứng là: 100%; 98,4%; 95,2%; 92,1%; 92,1%.
3.2.2. Sống thờm toàn bộ
Tớnh đến thỏng 2 năm 2016, cú 1 bệnh nhõn tử vong tại thời điểm 47 thỏng
Nhận xột: Trung vị thời gian sống thờm toàn bộ ước tớnh là 83,1 thỏng (95% CI 79,5-86,7). Tỷ lệ sống thờm toàn bộ 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm, 5 năm tương ứng là: 100%; 100%; 100%; 98,4%; 98,4%.
3.2.3. Liờn quan sống thờm với một số yếu tố
3.2.3.1. Liờn quan sống thờm khụng bệnh với giai đoạn bệnh
Biểu đồ 3.8. Liờn quan sống thờm khụng bệnh với giai đoạn bệnh Nhận xột: Trung vị thời gian sống thờm khụng bệnh giai đoạn II là 69,3