Nhận xột: Cú 7 bệnh nhõn cú biểu hiện nhịp tim nhanh trờn 100 lần/phỳt, trong sốđú cú 1 bệnh nhõn cú 5 chu kỳ biểu hiện nhịp tim nhanh.
3.3.3.2. Suy tim
Phõn tớch trờn 63 bệnh nhõn khụng cú bệnh nhõn nào phải ngừng điều trị vỡ lý do độc tớnh tim mạch.
Cú 1 bệnh nhõn suy tim độ II cú triệu chứng (theo tiờu chuẩn NYHA), chiếm 1,6% trong tổng số 63 bệnh nhõn.
88,9%
11,1%
Nhịp tim bỡnh thường Nhịp nhanh xoang
3.3.3.2. Biển đổi chức năng tống mỏu thất trỏi qua cỏc thời điểm điều trị
Bảng 3.14. Thay đổi hệ số tống mỏu thất trỏi (LVEF) qua cỏc thời điểm đỏnh giỏ so với giỏ trịban đầu (baseline)
Thay đổi LVEF (%) Sau 3 thỏng Sau 6 thỏng Sau 9 thỏng Sau 12 thỏng Tổng số lần SÂ <-16 0 0 1 0 1 -15,9 -10 2 3 2 1 8 -9,9 0 33 30 28 26 117 Khụng giảm 28 30 32 36 126 Tổng số BN 63 BN 63 BN 63 BN 63 BN 252 SÂ
(SÂ: Siờu õm; BN: Bệnh nhõn; Giỏ trị õm: Giảm LVEF so với giỏ trịban đầu) Nhận xột: Cú 1 bệnh nhõn giảm LVEF 16% ở 1 lần siờu õm tim, chiếm 0,4% trong tổng số 252 lần siờu õm tim. Đối chiếu với tiờu chuẩn NYHA bệnh nhõn này cú suy tim độ II, chiếm 1,6% trong tổng số 63 bệnh nhõn.
3.3.3.3. Liờn quan biến đổi chức năng tống mỏu thất trỏi với một số yếu tố
Bảng 3.15. Liờn quan đến thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi ở hai nhúm tuổi trờn 50 và dưới 50 tại thời điểm 3 thỏng
Tuổi Thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi tại thời điểm 3 thỏng
Giảm (N) Khụng giảm (N)
≥ 50 tuổi 19 14
<50 tuổi 16 14
Nhận xột: Khụng cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ về thay đổi tống mỏu thất trỏi ở nhúm trờn 50 và dưới 50 tuổi tại thời điểm 3 thỏng.
Bảng 3.16. Liờn quan đến thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi ở hai nhúm tuổi trờn 50 và dưới 50 tại thời điểm 6 thỏng
Tuổi
Thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi tại thời điểm 6 thỏng Giảm (N) Khụng giảm (N)
≥ 50 tuổi 17 16
<50 tuổi 16 14
P = 0,9999
Nhận xột: Khụng cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ về thay đổi tống mỏu thất trỏi ở nhúm trờn 50 và dưới 50 tuổi tại thời điểm 6 thỏng.
Bảng 3.17. Liờn quan đến thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi ở hai nhúm tuổi trờn 50 và dưới 50 tại thời điểm 9 thỏng
Tuổi Thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi tại thời điểm 9 thỏng Giảm (N) Khụng giảm (N)
≥ 50 tuổi 17 16
< 50 tuổi 14 16
P = 0,9999
Nhận xột: Khụng cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ về thay đổi tống mỏu thất trỏi ở nhúm trờn 50 và dưới 50 tuổi tại thời điểm 9 thỏng.
Bảng 3.18. Liờn quan đến thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi ở hai nhúm tuổi trờn 50 và dưới 50 tại thời điểm 12 thỏng
Tuổi
Thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi tại thời điểm 12 thỏng
Giảm (N) Khụng giảm (N)
≥ 50 tuổi 16 17
<50 tuổi 11 19
P = 0,49
Nhận xột: Khụng cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ về thay đổi tống mỏu thất trỏi ở nhúm trờn 50 và dưới 50 tuổi tại thời điểm 12 thỏng.
Bảng 3.19. Liờn quan giữa biến đổi chức năng tống mỏu thất trỏi với tiền sử mắc ĐTĐ, THA tại thời điểm 3 thỏng
Tỡnh trạng bệnh kốm theo
Thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi tại thời điểm 3 thỏng Giảm (N) Khụng giảm (N) Khụng cú THA, ĐTĐ kốm theo 30 25 Cú THA hoặc ĐTĐ kốm theo 5 3 P = 0,72
Nhận xột: Khụng cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ về thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi liờn quan đến cỏc bệnh THA, ĐTĐ kốm theo tại thời điểm 3 thỏng.
Bảng 3.20. Liờn quan giữa biến đổi chức năng tống mỏu thất trỏi với tiền sử mắc ĐTĐ, THA tại thời điểm 6 thỏng
Tỡnh trạng bệnh kốm theo
Thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi tại thời điểm 6 thỏng Giảm (N) Khụng giảm (N) Khụng cú THA, ĐTĐ kốm theo 28 27 Cú THA hoặc ĐTĐ kốm theo 5 3 P = 0,71
Nhận xột: Khụng cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ về thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi liờn quan đến cỏc bệnh THA, ĐTĐ kốm theo tại thời điểm 6 thỏng.
Bảng 3.21. Liờn quan giữa biến đổi chức năng tống mỏu thất trỏi với tiền sử mắc ĐTĐ, THA tại thời điểm 9 thỏng
Tỡnh trạng bệnh kốm theo
Thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi tại thời điểm 9 thỏng Giảm (N) Khụng giảm (N) Khụng cú THA, ĐTĐ kốm theo 26 29 Cú THA hoặc ĐTĐ kốm theo 5 3 P = 0,47
Nhận xột: Khụng cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ về thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi liờn quan đến cỏc bệnh THA, ĐTĐ kốm theo tại thời điểm 9 thỏng.
Bảng 3.22. Liờn quan giữa biến đổi chức năng tống mỏu thất trỏi với tiền sử mắc ĐTĐ, THA tại thời điểm 12 thỏng
Tỡnh trạng bệnh kốm theo
Thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi tại thời điểm 12 thỏng Giảm (N) Khụng giảm (N) Khụng cú THA, ĐTĐ 23 32 Cú THA hoặc ĐTĐ 4 4 P = 0,72
Nhận xột: Khụng cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ về thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi liờn quan đến cỏc bệnh THA, ĐTĐ kốm theo tại thời điểm 12 thỏng.
Chƣơng 4
BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm bệnh nhõn
4.1.1. Tuổi
Tuổi trung bỡnh của bệnh nhõn trong nghiờn cứu của chỳng tụi là 49 tuổi, thấp nhất là 27 tuổi, cao nhất là 66 tuổi. Tuổi trung bỡnh tương đương với cỏc nghiờn cứu trong nước đó cụng bố. Theo tỏc giả Đ.T.K. Anh nghiờn cứu điều trị húa chất bổ trợ 4AC-4T trờn 54 bệnh nhõn UTV giai đoạn II, III khụng kể tỡnh trạng Her 2 neu cho thấy tuổi trung bỡnh trong nhúm nghiờn cứu là 45,7 tuổi [67]. Trong nghiờn cứu của chỳng tụi cú 1 bệnh nhõn trẻ 27 tuổi, khoảng tuổi hay gặp nhất từ51 đến 60 tuổi chiếm tỷ lệ 46%.
Tuổi cao được cho là cú liờn quan đến cỏc biến cố tim mạch khi điều trị với trastuzumab. Trong nghiờn cứu này giới hạn tuổi để lựa chọn vào nghiờn cứu là 70 tuổi tuy nhiờn số lượng bệnh nhõn trờn 60 tuổi khụng nhiều, chỉ cú 4 trường hợp chiếm tỷ lệ 6,3%.
Nghiờn cứu B-31, N9831 là hai nghiờn cứu lớn đỏnh giỏ hiệu quả điều trị húa chất bổ trợ với phỏc đồ nghiờn cứu tương tự (AC-TH) trờn 4.000 bệnh nhõn [68]. Phõn bố tuổi trong hai nghiờn cứu đú như sau:
Bảng 4.1. Phõn bố tuổi trong nghiờn cứu B-31 và N9831 [68] Tuổi B-31 N9831 Nhúm chứng Trastuzumab Nhúm chứng Trastuzumab N % N % N % N % 18-39 170 16,3 172 16,3 163 16,8 150 15,4 40-49 351 33,6 367 34,8 324 33,4 329 33,8 50-59 355 33,9 343 32,5 328 33,8 310 31,9 ≥ 60 170 16,3 173 16,4 156 16,1 184 18,9
Như vậy tỷ lệ bệnh nhõn trờn 60 tuổi trong nghiờn cứu của chỳng tụi thấp hơn so với tỷ lệ này trong nghiờn cứu B-31 và N9831 (tương ứng là 16,3% và 18,9%). Trong nghiờn cứu HERA, tỷ lệ bệnh nhõn trờn 60 tuổi là 16,2%, trong đú tuổi trung bỡnh là 49 tuổi, dao động từ 21 đến 79 tuổi [45]. Với tỷ lệ bệnh nhõn cao tuổi thấp như vậy, liệu cỏc biến cố tim mạch cú thấp hơn trong cỏc nghiờn cứu B-31, N9831, HERA khụng, chỳng tụi sẽ bàn luận trong phần độc tớnh tim của phỏc đồ.
Tuổi được coi là yếu tố tiờn lượng độc lập trong UTV, trong nhiều nghiờn cứu bệnh nhõn UTV dưới 40 tuổi cú nguy cơ tỏi phỏt, tử vong cao hơn so với nhúm tuổi trờn 40. Cỏc chỉđịnh húa chất bổ trợ, điều trị nội tiết thường cõn nhắc đến yếu tố tuổi, cỏc mốc lứa tuổi được cõn nhắc là dưới 40 hoặc dưới 35 theo cỏc nghiờn cứu khỏc nhau [33],[69],[70],[71],[72]. Trong nghiờn cứu này tuổi cú ảnh hưởng đến kết quả sống thờm hay khụng chỳng tụi sẽ bàn luận trong phần liờn quan sống thờm với cỏc nhúm tuổi.
4.1.2. Tiền sửgia đỡnh và cỏc bệnh lý mạn tớnh kốm theo
Ung thư vỳ là bệnh cú 10% mang tớnh chất gia đỡnh. Phụ nữ cú mẹ, chị em gỏi mắc UTV sẽ cú nguy cơ mắc UTV cao gấp 2-3 lần so với phụ nữ khụng cú tiền sử gia đỡnh. Cỏc hội chứng BRCA1 và BRCA2 là cỏc hội chứng di truyền gen trội trờn NST thường, liờn quan đến tăng khả năng mắc UTV và buồng trứng do đột biến cỏc gen BRCA1 và BRCA2. Một nghiờn cứu phõn tớch tổng hợp trờn 8.139 bệnh nhõn qua 22 thử nghiệm lõm sàng cho thấy nguy cơ mắc UTV, ung thư buồng trứng đến khi 70 tuổi ở những người mang đột biến BRCA1 tương ứng là 65% và 39%, ở người mang đột biến BRCA2 tương ứng là 45% và 11% [73],[74]. Cỏc bệnh nhõn UTV cú bộ ba õm tớnh hoặc nhúm dạng đỏy thường cú liờn quan nhiều hơn với cỏc đột biến này, nhúm bệnh nhõn cú Her 2 neu dương tớnh khụng kể đến tỡnh trạng thụ thể nội tiết õm tớnh hay dương tớnh thỡ ớt liờn quan đến cỏc đột biến BRCA1
hoặc BRCA2. Hiện tại xột nghiệm BRCA1, BRCA2 chưa được làm nhiều, giỏ thành rất đắt. Trong nghiờn cứu của chỳng tụi ghi nhận được 3 trường hợp cú tiền sử gia đỡnh liờn quan đến UTV, ung thư buồng trứng. Cụ thể cú 2 trường hợp mẹ - chị gỏi mắc ung thư buồng trứng, 1 trường hợp chị mắc UTV chiếm tỷ lệ 4,8% trong tổng số 63 bệnh nhõn nghiờn cứu. Hiện tại chưa cú phỏt hiện nào về đột biến gen ở nhúm bệnh nhõn cú Her 2 neu dương tớnh, do vậy cỏc điều trị đớch liờn quan đến nhúm bệnh nhõn này vẫn là cỏc thuốc nhắm vào đớch protein Her 2 neu trờn bề mặt tế bào.
Tỡnh trạng mắc một số bệnh mạn tớnh như THA, ĐTĐ, bộo phỡ được xem là cỏc yếu tố nguy cơ làm gia tăng cỏc biến cố tim mạch khi bệnh nhõn được điều trị với trastuzumab, tuy nhiờn đõy khụng phải là cỏc chống chỉ định nờn bệnh nhõn cú cỏc yếu tốnguy cơ này vẫn được lựa chọn vào nghiờn cứu. Cú 8 bệnh nhõn mắc cỏc bệnh mạn tớnh kốm theo trong đú cú 6 bệnh nhõn mắc THA, 2 bệnh nhõn mắc ĐTĐ typ II. Tất cả 8 bệnh nhõn này đều được gửi đi khỏm và điều trị chuyờn khoa tim mạch và nội tiết. Cỏc biến cố tim mạch cú xuất hiện trờn những bệnh nhõn này khụng chỳng tụi sẽ bàn luận trong phần độc tớnh tim mạch.
4.1.3. Vị trớ u
Khối u ở vị trớ 1/4 trờn ngoài thường gặp nhất, chiếm tỷ lệ 54%, tiếp đến là 1/4 trờn trong chiếm tỷ lệ 19%, cú 6 trường hợp ở vị trớ trung tõm sỏt nỳm vỳ và cú 1 trường hợp đa ổ. Hay gặp vị trớ 1/4 trờn ngoài do thể tớch mụ vỳ ở vựng này cao nhất. Về phõn bố vị trớ u tương tự như trong cỏc nghiờn cứu khỏc. Vỳ trỏi gặp với tỷ lệ cao hơn (55,6%), khụng cú sự khỏc biệt so với cỏc nghiờn cứu khỏc. Chỳng tụi quan tõm theo dừi đến cỏc biến cố tim mạch ở cỏc bệnh nhõn ung thư vỳ trỏi và cú chỉ định xạ trị trờn những bệnh nhõn truyền trastuzumab.
4.1.4. Phõn loại mụ bệnh học và độ mụ học
Loại mụ học: Ung thư biểu mụ thể ống xõm nhập chiếm tỷ lệ 81%, tiếp theo là thể tiểu thựy xõm nhập, thể tủy (chiếm 4,8%), cỏc trường hợp cũn lại là thể ống xõm lấn trội nội ống, thể nhầy chiếm 9,5%. Nhỡn chung về tỷ lệ phõn bố loại mụ học khụng cú sự khỏc biệt so với cỏc nghiờn cứu trong và ngoài nước trong quần thể bệnh nhõn ung thư vỳ núi chung.
Kết quả nghiờn cứu của T.V. Tờ, phõn bố loại mụ học trờn 2.207 bệnh nhõn UTV thỡ tỷ lệ UTBM thể ống xõm nhập chiếm 79%, thể tiểu thựy xõm nhập 2,9%; thể nhầy 2,3%; UTBM thành phần nội ống trội 6,9% và một số loại hiếm gặp khỏc [75].
Độ mụ học: Trong nghiờn cứu của chỳng tụi chủ yếu gặp ung thư thểống xõm nhập độ 2 chiếm 58,7% trong khi đú tỷ lệ độ mụ học 3 là 20,6%. Độ mụ học 1 chỉ gặp một trường hợp chiếm 1,6%. Cú 12 trường hợp khụng phõn độ mụ học đú là cỏc ung thư thể tiểu thựy, thể ống trội nội ống và thể nhầy. Theo T.V. Tờ, phõn bố độ mụ học trờn 1.744 bệnh nhõn UTV thể ống xõm nhập như sau: Độ1 (12,5%), độ2 (71,4%), độ 3 (16,4%) [4].
N.V. Chủ nghiờn cứu trờn 463 bệnh nhõn UTV, liờn quan giữa độ mụ học và cỏc phõn nhúm UTV cho thấy tỷ lệ độ mụ học 1; 2; 3 ở nhúm bệnh nhõn Her 2 neu dương tớnh là 12%; 48,9%; 39,1% [75].
P.T. Huyền và CS nghiờn cứu đặc điểm lõm sàng và cận lõm sàng trờn 190 bệnh nhõn UTV bộ ba õm tớnh cho thấy tỷ lệ phõn bốđộ mụ học 1; 2; 3; khụng xếp loại tương ứng là: 5,8%; 64,2%; 12,6% và 17,4% [76].
T.V. Thuấn nghiờn cứu trờn 346 bệnh nhõn UTV cú TTNT dương tớnh, tỷ lệ phõn bốđộ mụ học 1; 2; 3 tương ứng là 7%; 78% và 14% [77].
So sỏnh với cỏc nghiờn cứu trong nước trờn bệnh nhõn UTV núi chung cho thấy tỷ lệ bệnh nhõn độ mụ học 1 trong nghiờn cứu của chỳng tụi thấp
hơn, tỷ lệ độ mụ học 3 cao hơn. Trong cỏc phõn nhúm UTV, tỷ lệ độ mụ học 3 cao hơn ở nhúm bệnh nhõn bộ ba õm tớnh và bệnh nhõn cú Her 2 neu dương tớnh qua cỏc nghiờn cứu.
T.V. Thuấn nghiờn cứu trờn 80 bệnh nhõn UTV cú Her 2 neu dương tớnh, tỷ lệ độ mụ học 1; 2; 3 ở nhúm chứng điều trị với AC-T là 2,5%; 67,5%, và 15% (15% khụng xếp loại), tỷ lệ độ mụ học 1;2;3 ở nhúm điều trị với trastuzumab là 2,5%; 65%; 20% (12,5% khụng xếp loại). Như vậy, về phõn bốđộ mụ học trong nghiờn cứu của chỳng tụi cũng tương tựnhư trong nghiờn cứu của này của tỏc giả T.V. Thuấn [58]. Tuy nhiờn, so sỏnh với tỷ lệ phõn bố độ mụ học trong cỏc nghiờn cứu nước ngoài trờn bệnh nhõn UTV cú Her 2 neu dương tớnh cú sự khỏc biệt.
Trong nghiờn cứu B-31 và N9831, tỷ lệđộ mụ học 3 tương ứng là 68,6% và 70,3%. Tỷ lệ độ mụ học 2 tương ứng là 27,4% và 26,6%. Như vậy tỷ lệ độ mụ học 3 trong nghiờn cứu của chỳng tụi thấp hơn kết quả ghi nhận trong cỏc nghiờn cứu của cỏc tỏc giả nước ngoài trờn bệnh nhõn UTV cú Her 2 neu dương tớnh [68]. Bảng 4.2. Phõn bốđộ mụ học trong nghiờn cứu B-31 và N9831 [68] Độ mụ học B-31 N9831 Nhúm chứng Trastuzumab Nhúm chứng Trastuzumab N % N % N % N % 1 29 2,8 23 2,2 10 1,0 14 1,4 2 311 29,7 289 27,4 256 26,4 259 26,6 3 683 65,3 724 68,6 693 71,4 684 70,3 Khụng xỏc định 23 2,2 19 1,8 12 1,2 16 1,6
Chỳng tụi khụng lấy được thụng tin về hệ thống phõn loại độ mụ học được sử dụng trong cỏc nghiờn cứu B-31 và N9831. Hệ thống phõn loại độ mụ học đang ỏp dụng tại Bệnh viện K theo cỏch phõn độ của Scarff - Bloom – Richardson, được sửa đổi bởi Elston và Ellis, ỏp dụng cho ung thư biểu mụ ống xõm nhập. Phõn độ này dựa vào sự hỡnh thành ống nhỏ, mức đa hỡnh thỏi nhõn và hoạt động nhõn chia. Mỗi yếu tố được cho từ 1 đến 3 điểm như sau [78]:
- Sự hỡnh thành ống nhỏ:
o + 1 điểm: Phần lớn tổn thương cú hỡnh thành ống nhỏ (>75%)
o + 2 điểm: Cú những vựng ống tuyến rừ xen lẫn cỏc đỏm tế bào khụng cú cấu trỳc ống tuyến (10-75% ống nhỏ)
o + 3 điểm: Khụng cú hỡnh thành ống tuyến hoặc rất ớt (<10%)
- Hoạt động nhõn chia (quan sỏt ở độ phúng đại 400 lần trờn 10 vi trường liờn tiếp):
o + 1 điểm: 0-5 nhõn chia o + 2 điểm: 6-10 nhõn chia o + 3 điểm: Trờn 11 nhõn chia - Mức đa hỡnh thỏi của nhõn:
o +1 điểm: Kớch thước nhõn tế bào u tương đối đồng đều, hỡnh dạng ớt thay đổi
o +2 điểm: Mức độ trung gian
o +3 điểm: Kớch thước và hỡnh dạng nhõn thay đổi nhiều, đặc biệt cú nhõn quỏi, hạt nhõn rừ
Độ mụ học được tớnh như sau:
+ Độ 1: Biệt hoỏ rừ: 3-5 điểm