thỏng, trung vị thời gian sống thờm khụng bệnh giai đoạn III là 41,5 thỏng. Khỏc biệt về thời gian sống thờm theo giai đoạn cú ý nghĩa thống kờ với p = 0,033.
3.2.3.3. Liờn quan sống thờm khụng bệnh với tuổi
Biểu đồ 3.9. Liờn quan sống thờm khụng bệnh với tuổi
Nhận xột: Nhúm bệnh nhõn trờn 40 tuổi cú trung vị thời gian sống thờm khụng bệnh 70 thỏng, nhúm bệnh nhõn dưới 40 tuổi cú trung vị thời gian sống thờm khụng bệnh 49 thỏng, sự khỏc biệt về thời gian sống thờm khụng bệnh ở hai nhúm tuổi trờn và dưới 40 cú ý nghĩa thống kờ với p =0,024.
3.2.3.4. Liờn quan sống thờm khụng bệnh với độ mụ học
Độ mụ học 1 khụng cú bệnh nhõn nào tỏi phỏt (0/1), độ mụ học 2 cú 3 bệnh nhõn tỏi phỏt (3/37), độ mụ học 3 cú 1 bệnh nhõn tỏi phỏt (1/13). Một bệnh nhõn thể tiểu thựy xõm nhập tỏi phỏt khụng xếp độ mụ học. Chỳng tụi phõn tớch sống thờm liờn quan đến độ mụ học trờn 51 bệnh nhõn thể ống xõm nhập cú phõn độ mụ học.
Biểu đồ 3.10. Liờn quan sống thờm khụng bệnh với độ mụ học
Nhận xột: Khụng cú sự khỏc biệt về thời gian sống thờm khụng bệnh liờn quan với độ mụ học (p= 0,56).
3.2.3.5. Liờn quan sống thờm toàn bộ với một số yếu tố
Cho đến thời điểm phõn tớch số liệu cú 1 bệnh nhõn trong nghiờn cứu tử vong, vỡ vậy chỳng tụi khụng phõn tớch liờn quan sống thờm toàn bộ với cỏc yếu tố liờn quan do sự kiện tử vong ớt.
3.3. Một số tỏc dụng khụng mong muốn của phỏc đồ điều trị
Một số tỏc dụng khụng mong muốn được ghi nhận như phản ứng thuốc khi truyền húa chất, trastuzumab, cỏc độc tớnh trờn hệ tạo huyết, độc tớnh ngoài hệ tạo huyết và độc tớnh trờn tim mạch.
Cú 1 bệnh nhõn cú phản ứng thuốc trastuzumab ở chu kỳ đầu tiờn (chiếm 1,6%), mức độ phản ứng nhẹ (núng bừng mặt, hồi hộp, cảm giỏc khú thở, mạch huyết ỏp bỡnh thường).
Liều điều trị phỏc đồ AC và paclitaxel cho 63 bệnh nhõn từ 98%-100% liều chuẩn. Khụng bệnh nhõn nào phải giảm liều húa chất, 23/63 bệnh nhõn được sử dụng thuốc tăng bạch cầu dự phũng theo khuyến cỏo khi chu kỳ húa chất trước xuất hiện hạ bạch cầu đồ 3;4.
3.3.1. Độc tớnh trờn hệ tạo huyết
Bảng 3.8. Độc tớnh trờn hệ tạo huyết/tổng số chu kỳđiều trị
Độ Hạ BC N (%) Hạ BCĐNTT N (%) Hạ BC cú sốt N (%) Hạ tiểu cầu N (%) Hạ Hb N (%) 0 437(86,7) 415(82,3) 480(95,2) 499(99) 393(78) 1 43(8,6) 34(6,7) 2(0,4) 3(0,6) 87(17,3) 2 16 (3,2) 32(6,3) 8(1,6) 2(0,4) 19(3,7) 3 8(1,6) 16(3,2) 7(1,4) 0(0) 5(1) 4 0(0) 7(1,4) 7(1,4) 0(0) 0(0) Tổng số chu kỳ 504 504 504 504 504
(BC: Bạch cầu, BCĐNTT: Bạch cầu đa nhõn trung tớnh, Hb: Hemoglobin) - Tỷ lệ hạ bạch cầu , hạ BCĐNTT, hạ BC cú sốt, hạ tiểu cầu, hạHb độ 3 ở cỏc chu kỳ truyền 4AC/4TH tương ứng là 2,4/0,8; 4,4/2; 2/0,8; 0/0 và 0/2 (%). - Tỷ lệ hạ bạch cầu , hạ BCĐNTT, hạ BC cú sốt, hạ tiểu cầu, hạHb độ 4 ở cỏc chu kỳ truyền 4AC/4TH tương ứng là 0/0; 1,6/1,2; 1,6/1,2; 0/0 và 0/0 (%). Nhận xột: Tất cả 63 bệnh nhõn đều hoàn thành 8 đợt điều trị húa chất, tổng số 504 chu kỳđiều trị húa chất được ghi nhận. Hạ bạch cầu gặp nhiều hơnở cỏc
chu kỳ truyền AC, ớt gặp hơn ở cỏc chu kỳ truyền paclitaxel kết hợp trastuzumab.
Độc tớnh trờn mỗi bệnh nhõn được tớnh là độc tớnh cao nhất trong 8 chu kỳ điều trị húa chất. Bảng 3.9. Độc tớnh trờn hệ tạo huyết /tổng số bệnh nhõn Độ HN (%) ạ BC Hạ BCĐNTT N (%) Hạ BC cú sốt N (%) Hạ tiểu cầu N (%) Hạ Hb N (%) 0 30(47,6) 24(38,1) 50(79,3) 58(92,1) 32(50,8) 1 23(36,5) 9(14,4) 1(1,6) 3(4,8) 20(31,7) 2 6(9,5) 15(23,8) 2(3,1) 2(3,1) 8(12,7) 3 4(6,4) 10(15,8) 5(8) 0(0) 3(4,8) 4 0(0) 5(7,9) 5(8) 0(0) 0(0) Tổng số bệnh nhõn 63 63 63 63 63 Nhận xột: Độc tớnh hạ bạch cầu thường gặp, chủ yếu độ 1, độ 2. Độc tớnh hạ tiểu cầu, hạ huyết sắc tố ớt gặp. 3.3.2. Độc tớnh ngoài hệ tạo huyết
Bảng 3.10. Độc tớnh ngoài hệ tạo huyết/tổng số chu kỳđiều trị (1) Độ Nụn, buồn nụn N (%) Viờm miệng N (%) Ỉa chảy N (%) Phự ngoại vi N (%) 0 239(47,4) 469(93) 467(92,7) 452(89,7) 1 241(47,8) 31(6,2) 27(5,3) 52(10,3) 2 24(4,8) 4(0,8) 10(2) 0(0) Tổng số chu kỳ 504 504 504 504
- Độc tớnh nụn, viờm miệng, ỉa chảy, phự ngoại vi độ 2 trong cỏc chu kỳ 4AC/4TH tương ứng là 8,7/0,9; 0,8/0,8; 2/2, 0/0 (%). Khụng cú chu kỳ nào xuất hiện cỏc độc tớnh này độ 3; 4.
Nhận xột: độc tớnh nụn, buồn nụn thường gặp hơnở cỏc chu kỳ AC. Bảng 3.11. Độc tớnh ngoài hệ tạo huyết/tổng số chu kỳđiều trị (2)
Độ Đau cơ
N (%)
RLTK ngoại vi N (%)
Tăng men gan N (%) Độc tớnh thận N (%) 0 309(61,3) 359(71,2) 444(88,1) 503(99,8) 1 178(35,3) - 47(9,3) 0(0) 2 15(3) 145(28,8) 6(1,2) 1(0,2) 3 2(0,4) 0(0) 6(1,2) 0(0) 4 0(0) 0(0) 1(0,2) 0(0) Tổng số chu kỳ 504 504 504 504 (RLTK: Rối loạn thần kinh)
- Độc tớnh đau cơ, RLTK ngoại vi, tăng men gan, độc tớnh thận độ 2 trong cỏc chu kỳ 4AC/4TH tương ứng là 0,4/5,6; 12/45,6; 0/2,4; 0,4/0 (%). Khụng cú chu kỳ AC nào xuất hiện độc tớnh này độ 3; 4. Cú 2,4% số chu kỳđiều trị TH tăng men gan độ 3; 0,4% số chu TH kỳtăng men gan độ 4.
Bảng 3.12. Độc tớnh ngoài hệ tạo huyết/tổng số bệnh nhõn (1) Độ Nụn, buN (%) ồn nụn Viờm miN (%) ệng ỈN (%) a chảy Phự ngoN (%) ại vi 0 6 (9,5) 46 (73) 40 (63,5) 40 (63,5) 1 41 (65,1) 15 (23,8) 15 (23,8) 23 (36,5) 2 16 (25,4) 2 (3,2) 8 (12,7) 0(0) Tổng số bệnh nhõn 63 63 63 63 Nhận xột: nụn, viờm miệng, ỉa chảy chủ yếu gặp mức độ nhẹ. Khụng bệnh nhõn nào gặp cỏc độc tớnh này độ 3; 4. Bảng 3.13. Độc tớnh ngoài hệ tạo huyết/tổng số bệnh nhõn (2) Độ Đau cơ N (%) RLTK ngoại vi N (%)
Tăng men gan N (%) Độc tớnh thận N (%) 0 8(12,7) 16(25,4) 39(61,9) 62(98,4) 1 47(74,6) - 18(28,5) 0(0) 2 7(11,1) 47(74,6) 3(4,8) 1(1,6) 3 1(1,6) 0(0) 2(3,2) 0(0) 4 0(0) 0(0) 1(1,6) 0(0) Tổng số BN 63 63 63 63
Nhận xột: Cỏc độc tớnh RLTK kinh ngoại vi và đau cơ gặp ở đa số cỏc bệnh nhõn nhưng ở mức độ nhẹ.
3.3.3. Độc tớnh tim mạch
3.3.3.1. Nhịp tim nhanh
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ nhịp nhanh xoang
Nhận xột: Cú 7 bệnh nhõn cú biểu hiện nhịp tim nhanh trờn 100 lần/phỳt, trong sốđú cú 1 bệnh nhõn cú 5 chu kỳ biểu hiện nhịp tim nhanh.
3.3.3.2. Suy tim
Phõn tớch trờn 63 bệnh nhõn khụng cú bệnh nhõn nào phải ngừng điều trị vỡ lý do độc tớnh tim mạch.
Cú 1 bệnh nhõn suy tim độ II cú triệu chứng (theo tiờu chuẩn NYHA), chiếm 1,6% trong tổng số 63 bệnh nhõn.
88,9%
11,1%
Nhịp tim bỡnh thường Nhịp nhanh xoang
3.3.3.2. Biển đổi chức năng tống mỏu thất trỏi qua cỏc thời điểm điều trị
Bảng 3.14. Thay đổi hệ số tống mỏu thất trỏi (LVEF) qua cỏc thời điểm đỏnh giỏ so với giỏ trịban đầu (baseline)
Thay đổi LVEF (%) Sau 3 thỏng Sau 6 thỏng Sau 9 thỏng Sau 12 thỏng Tổng số lần SÂ <-16 0 0 1 0 1 -15,9 -10 2 3 2 1 8 -9,9 0 33 30 28 26 117 Khụng giảm 28 30 32 36 126 Tổng số BN 63 BN 63 BN 63 BN 63 BN 252 SÂ
(SÂ: Siờu õm; BN: Bệnh nhõn; Giỏ trị õm: Giảm LVEF so với giỏ trịban đầu) Nhận xột: Cú 1 bệnh nhõn giảm LVEF 16% ở 1 lần siờu õm tim, chiếm 0,4% trong tổng số 252 lần siờu õm tim. Đối chiếu với tiờu chuẩn NYHA bệnh nhõn này cú suy tim độ II, chiếm 1,6% trong tổng số 63 bệnh nhõn.
3.3.3.3. Liờn quan biến đổi chức năng tống mỏu thất trỏi với một số yếu tố
Bảng 3.15. Liờn quan đến thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi ở hai nhúm tuổi trờn 50 và dưới 50 tại thời điểm 3 thỏng
Tuổi Thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi tại thời điểm 3 thỏng
Giảm (N) Khụng giảm (N)
≥ 50 tuổi 19 14
<50 tuổi 16 14
Nhận xột: Khụng cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ về thay đổi tống mỏu thất trỏi ở nhúm trờn 50 và dưới 50 tuổi tại thời điểm 3 thỏng.
Bảng 3.16. Liờn quan đến thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi ở hai nhúm tuổi trờn 50 và dưới 50 tại thời điểm 6 thỏng
Tuổi
Thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi tại thời điểm 6 thỏng Giảm (N) Khụng giảm (N)
≥ 50 tuổi 17 16
<50 tuổi 16 14
P = 0,9999
Nhận xột: Khụng cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ về thay đổi tống mỏu thất trỏi ở nhúm trờn 50 và dưới 50 tuổi tại thời điểm 6 thỏng.
Bảng 3.17. Liờn quan đến thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi ở hai nhúm tuổi trờn 50 và dưới 50 tại thời điểm 9 thỏng
Tuổi Thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi tại thời điểm 9 thỏng Giảm (N) Khụng giảm (N)
≥ 50 tuổi 17 16
< 50 tuổi 14 16
P = 0,9999
Nhận xột: Khụng cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ về thay đổi tống mỏu thất trỏi ở nhúm trờn 50 và dưới 50 tuổi tại thời điểm 9 thỏng.
Bảng 3.18. Liờn quan đến thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi ở hai nhúm tuổi trờn 50 và dưới 50 tại thời điểm 12 thỏng
Tuổi
Thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi tại thời điểm 12 thỏng
Giảm (N) Khụng giảm (N)
≥ 50 tuổi 16 17
<50 tuổi 11 19
P = 0,49
Nhận xột: Khụng cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ về thay đổi tống mỏu thất trỏi ở nhúm trờn 50 và dưới 50 tuổi tại thời điểm 12 thỏng.
Bảng 3.19. Liờn quan giữa biến đổi chức năng tống mỏu thất trỏi với tiền sử mắc ĐTĐ, THA tại thời điểm 3 thỏng
Tỡnh trạng bệnh kốm theo
Thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi tại thời điểm 3 thỏng Giảm (N) Khụng giảm (N) Khụng cú THA, ĐTĐ kốm theo 30 25 Cú THA hoặc ĐTĐ kốm theo 5 3 P = 0,72
Nhận xột: Khụng cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ về thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi liờn quan đến cỏc bệnh THA, ĐTĐ kốm theo tại thời điểm 3 thỏng.
Bảng 3.20. Liờn quan giữa biến đổi chức năng tống mỏu thất trỏi với tiền sử mắc ĐTĐ, THA tại thời điểm 6 thỏng
Tỡnh trạng bệnh kốm theo
Thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi tại thời điểm 6 thỏng Giảm (N) Khụng giảm (N) Khụng cú THA, ĐTĐ kốm theo 28 27 Cú THA hoặc ĐTĐ kốm theo 5 3 P = 0,71
Nhận xột: Khụng cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ về thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi liờn quan đến cỏc bệnh THA, ĐTĐ kốm theo tại thời điểm 6 thỏng.
Bảng 3.21. Liờn quan giữa biến đổi chức năng tống mỏu thất trỏi với tiền sử mắc ĐTĐ, THA tại thời điểm 9 thỏng
Tỡnh trạng bệnh kốm theo
Thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi tại thời điểm 9 thỏng Giảm (N) Khụng giảm (N) Khụng cú THA, ĐTĐ kốm theo 26 29 Cú THA hoặc ĐTĐ kốm theo 5 3 P = 0,47
Nhận xột: Khụng cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ về thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi liờn quan đến cỏc bệnh THA, ĐTĐ kốm theo tại thời điểm 9 thỏng.
Bảng 3.22. Liờn quan giữa biến đổi chức năng tống mỏu thất trỏi với tiền sử mắc ĐTĐ, THA tại thời điểm 12 thỏng
Tỡnh trạng bệnh kốm theo
Thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi tại thời điểm 12 thỏng Giảm (N) Khụng giảm (N) Khụng cú THA, ĐTĐ 23 32 Cú THA hoặc ĐTĐ 4 4 P = 0,72
Nhận xột: Khụng cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ về thay đổi chức năng tống mỏu thất trỏi liờn quan đến cỏc bệnh THA, ĐTĐ kốm theo tại thời điểm 12 thỏng.
Chƣơng 4
BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm bệnh nhõn
4.1.1. Tuổi
Tuổi trung bỡnh của bệnh nhõn trong nghiờn cứu của chỳng tụi là 49 tuổi, thấp nhất là 27 tuổi, cao nhất là 66 tuổi. Tuổi trung bỡnh tương đương với cỏc nghiờn cứu trong nước đó cụng bố. Theo tỏc giả Đ.T.K. Anh nghiờn cứu điều trị húa chất bổ trợ 4AC-4T trờn 54 bệnh nhõn UTV giai đoạn II, III khụng kể tỡnh trạng Her 2 neu cho thấy tuổi trung bỡnh trong nhúm nghiờn cứu là 45,7 tuổi [67]. Trong nghiờn cứu của chỳng tụi cú 1 bệnh nhõn trẻ 27 tuổi, khoảng tuổi hay gặp nhất từ51 đến 60 tuổi chiếm tỷ lệ 46%.
Tuổi cao được cho là cú liờn quan đến cỏc biến cố tim mạch khi điều trị với trastuzumab. Trong nghiờn cứu này giới hạn tuổi để lựa chọn vào nghiờn cứu là 70 tuổi tuy nhiờn số lượng bệnh nhõn trờn 60 tuổi khụng nhiều, chỉ cú 4 trường hợp chiếm tỷ lệ 6,3%.
Nghiờn cứu B-31, N9831 là hai nghiờn cứu lớn đỏnh giỏ hiệu quả điều trị húa chất bổ trợ với phỏc đồ nghiờn cứu tương tự (AC-TH) trờn 4.000 bệnh nhõn [68]. Phõn bố tuổi trong hai nghiờn cứu đú như sau:
Bảng 4.1. Phõn bố tuổi trong nghiờn cứu B-31 và N9831 [68] Tuổi B-31 N9831 Nhúm chứng Trastuzumab Nhúm chứng Trastuzumab N % N % N % N % 18-39 170 16,3 172 16,3 163 16,8 150 15,4 40-49 351 33,6 367 34,8 324 33,4 329 33,8 50-59 355 33,9 343 32,5 328 33,8 310 31,9 ≥ 60 170 16,3 173 16,4 156 16,1 184 18,9
Như vậy tỷ lệ bệnh nhõn trờn 60 tuổi trong nghiờn cứu của chỳng tụi thấp hơn so với tỷ lệ này trong nghiờn cứu B-31 và N9831 (tương ứng là 16,3% và 18,9%). Trong nghiờn cứu HERA, tỷ lệ bệnh nhõn trờn 60 tuổi là 16,2%, trong đú tuổi trung bỡnh là 49 tuổi, dao động từ 21 đến 79 tuổi [45]. Với tỷ lệ bệnh nhõn cao tuổi thấp như vậy, liệu cỏc biến cố tim mạch cú thấp hơn trong cỏc nghiờn cứu B-31, N9831, HERA khụng, chỳng tụi sẽ bàn luận trong phần độc tớnh tim của phỏc đồ.
Tuổi được coi là yếu tố tiờn lượng độc lập trong UTV, trong nhiều nghiờn cứu bệnh nhõn UTV dưới 40 tuổi cú nguy cơ tỏi phỏt, tử vong cao hơn so với nhúm tuổi trờn 40. Cỏc chỉđịnh húa chất bổ trợ, điều trị nội tiết thường cõn nhắc đến yếu tố tuổi, cỏc mốc lứa tuổi được cõn nhắc là dưới 40 hoặc dưới 35 theo cỏc nghiờn cứu khỏc nhau [33],[69],[70],[71],[72]. Trong nghiờn cứu này tuổi cú ảnh hưởng đến kết quả sống thờm hay khụng chỳng tụi sẽ bàn luận trong phần liờn quan sống thờm với cỏc nhúm tuổi.
4.1.2. Tiền sửgia đỡnh và cỏc bệnh lý mạn tớnh kốm theo
Ung thư vỳ là bệnh cú 10% mang tớnh chất gia đỡnh. Phụ nữ cú mẹ, chị em gỏi mắc UTV sẽ cú nguy cơ mắc UTV cao gấp 2-3 lần so với phụ nữ khụng cú tiền sử gia đỡnh. Cỏc hội chứng BRCA1 và BRCA2 là cỏc hội chứng di truyền gen trội trờn NST thường, liờn quan đến tăng khả năng mắc UTV và buồng trứng do đột biến cỏc gen BRCA1 và BRCA2. Một nghiờn cứu phõn tớch tổng hợp trờn 8.139 bệnh nhõn qua 22 thử nghiệm lõm sàng cho thấy nguy cơ mắc UTV, ung thư buồng trứng đến khi 70 tuổi ở những người mang đột biến BRCA1 tương ứng là 65% và 39%, ở người mang đột biến BRCA2 tương ứng là 45% và 11% [73],[74]. Cỏc bệnh nhõn UTV cú bộ ba õm tớnh hoặc nhúm dạng đỏy thường cú liờn quan nhiều hơn với cỏc đột biến này, nhúm bệnh nhõn cú Her 2 neu dương tớnh khụng kể đến tỡnh trạng thụ thể nội tiết õm tớnh hay dương tớnh thỡ ớt liờn quan đến cỏc đột biến BRCA1
hoặc BRCA2. Hiện tại xột nghiệm BRCA1, BRCA2 chưa được làm nhiều, giỏ thành rất đắt. Trong nghiờn cứu của chỳng tụi ghi nhận được 3 trường hợp cú tiền sử gia đỡnh liờn quan đến UTV, ung thư buồng trứng. Cụ thể cú 2 trường hợp mẹ - chị gỏi mắc ung thư buồng trứng, 1 trường hợp chị mắc UTV chiếm tỷ lệ 4,8% trong tổng số 63 bệnh nhõn nghiờn cứu. Hiện tại chưa cú phỏt hiện nào về đột biến gen ở nhúm bệnh nhõn cú Her 2 neu dương tớnh, do vậy cỏc điều trị đớch liờn quan đến nhúm bệnh nhõn này vẫn là cỏc thuốc nhắm vào đớch protein Her 2 neu trờn bề mặt tế bào.
Tỡnh trạng mắc một số bệnh mạn tớnh như THA, ĐTĐ, bộo phỡ được xem là cỏc yếu tố nguy cơ làm gia tăng cỏc biến cố tim mạch khi bệnh nhõn được điều trị với trastuzumab, tuy nhiờn đõy khụng phải là cỏc chống chỉ định nờn bệnh nhõn cú cỏc yếu tốnguy cơ này vẫn được lựa chọn vào nghiờn cứu. Cú 8 bệnh nhõn mắc cỏc bệnh mạn tớnh kốm theo trong đú cú 6 bệnh nhõn mắc THA, 2 bệnh nhõn mắc ĐTĐ typ II. Tất cả 8 bệnh nhõn này đều được gửi đi khỏm và điều trị chuyờn khoa tim mạch và nội tiết. Cỏc biến cố tim mạch