Chương 1 : TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.7. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC 2,3 CỦA
1.7.1. Các nghiên cứu trong điều trị bước 2 với erlotinib
Nghiên cứu pha II của Perez-Soler R (2004) gồm 57 bệnh nhân UTPKPTBN đã thất bại với hố trị có platinium. Tỷ lệ đáp ứng là 12%, bệnh ổn định 39%. Đáp ứng không phụ thuộc và loại hay số phác đồ hoá trị trước đó. Thời gian sống thêm trung bình là 8,4 tháng, tỷ lệ sống thêm 1 năm là 40%. Sẩn mụn là tác dụng phụ thường gặp và cũng có một mối liên quan giống như yếu tố tiên lượng cho đáp ứng với thuốc [92]. Trong thử nghiệm này, erlotinib cũng cho thấy khả năng cải thiện triệu chứng liên quan đến khối u.
Nghiên cứu pha III ngẫu nhiên, mù đơi có đối chứng (NCIC-CTG) BR21 được tiến hành ở 17 nước, 731 bệnh nhân bị UTPKTBN tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau khi thất bại ít nhất một phác đồ hố trị trước đó được chọn ngẫu nhiên 2:1 được điều trị bằng erlotinib 150mg hoặc giả dược. Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 8,9% ở nhóm điều trị erlotinib và 1% ở nhóm placebo (p<0,01). Thời gian sống thêm tồn bộ ở nhóm điều trị với erlotinib là 6,7 tháng so với 4,7 tháng ở nhóm dùng placebo (HR:0,7; p<0,01). Trung vị thời gian STKTT là 9,7 tuần ở nhóm dùng erlotinib (khoảng tin cậy 95%, 8,4 - 12,4 tuần) so với 8 tuần ở nhóm dùng giả dược (khoảng tin cậy 95%, 7,9 đến 8,1 tuần). Lợi ích của erlotinib hơn hẳn giả dược tính trên STTB (HR: 0,57) và STKTT (HR:0,71) trên cả đối tượng bệnh nhân khơng có đột biến EGFR [93]. Thời gian trung bình dẫn tới nặng thêm các triệu chứng như ho, khó thở, đau là dài hơn ở nhóm dùng erlotinib so với giả dược. 5% bệnh nhân phải dừng điều trị erlotinib do tác dụng phụ của thuốc [93].
Thử nghiệm lâm sàng TRUST, đa trung tâm, pha IV trên 6.580 bệnh nhân (trong đó có 1.242 bệnh nhân từ Đơng và Đơng nam Á) từ 51 nước và
513 trung tâm là nghiên cứu lớn nhất về hiệu quả và độ an toàn của erlotinib (Tarceva). Phân tích trên nhóm bệnh nhân châu Á dùng erlotinib sau thất bại hoá trị bước 1 thấy tỷ lệ đáp ứng là 27%, ổn dịnh bệnh là 78%, thời gian STKTT là 5,78 tháng, STTB là 14,7 tháng, STTB 1 năm là 58,3%, khơng có tác dụng phụ nguy hiểm đến tính mạng [49],[94].
Nhờ những hiệu quả đã được chứng minh trong các thử nghiệm và do độc tính chấp nhận được, năm 2004 erlotinib đã được chấp thuận, đưa vào hướng dẫn điều trị và sử dụng ở nhiều nước trong chỉ định điều trị bước 2 (bước 3) UTPKTBN đã thất bại với điều trị hoá trị bước 1 [78].
* Các nghiên cứu so sánh với hoá trị ở BN UTPKTBN điều trị bước 2 sau hóa trị bước 1, khơng chọn lọc tình trạng đột biến:
Nghiên cứu TITAN so sánh erlotinib với hoá trị (STKTT: 1,5 so với 1,8 tháng; STTB: 5,3 so với 5,5 tháng) [95], nghiên cứu HORG, DELTA cũng cho kết quả tương tự. Các nghiên cứu đều cho kết luận: khơng có sự khác biệt về PFS ở đối tượng BN không chọn lọc [96],[95].
Nghiên cứu TALOR trên BN khơng có đột biến EGFR cho thấy hiệu quả kéo dài thời gian STKTT hơn ở nhóm điều trị docetaxel hơn so với erlotinib [97]. Ngược lại, phân tích dưới nhóm cho thấy lợi ích sống cịn cao hơn ở nhóm có đột biến khi điều trị với erlotinib so với docetaxel [97].
Phân tích dưới nhóm trên BN có đột biến EGFR ở các nghiên cứu này cũng thấy có sự khác biệt về tỷ lệ đáp ứng và STKTT khi điều trị TKIs so với hoá trị [96],[95],[97]. Các nghiên cứu này chỉ ra rằng: Tình trạng đột biến là yếu tố quan trọng tiên lượng sống còn với điều trị EGFR TKIs.
* Các phân tích trên BN có đột biến EGFR được điều trị bước 2, 3 với erlotinib:
Bảng 1.4. STKTT trong một số nghiên cứu điều trị bước 2 với erlotinib trên BN có đột biến EGFR
Tác giả Đặc điểm STKTT trung vị
(tháng)
Massuti và CS (2012) [97] n = 217, bước 2, đột biến
exon 19= 134, exon 21= 83 14 Rosell và CS (2009) [98] n= 104, đột biến trên exon
19, 21 13
Zhou et al (2011) [99] n = 56, bước 2, có đột biến
EGFR 15,8
Yoshiko Urata (2016) [11] n = 160, bước 2, đột biến EGFR 10,0
Thời gian STKTT ở BN UTPKTBN có đột biến được điều trị bước 2 với erlotinib cho kết quả thời gian STKTT khá cao, dao động từ 10,0 tháng đến 15,8 tháng, cao hơn so với kết quả từ các nghiên cứu trước đây trên đối tượng BN khơng có đột biến hay khơng rõ tình trạng đột biến EGFR.
Các nghiên cứu hiệu quả Tarceva điều trị bước 2 trong nước
Năm 2013, Nguyễn Tuyết Mai và cộng sự đã nghiên cứu hiệu quả điều trị bước 2/3 của Tarceva trên 36 BN UTPKTBN biểu mô tuyến, giai đoạn muộn, tai bệnh viện K trung ương. Có 6 trường hợp đột biến trong 11 bệnh nhân được làm XN đột biến. Kết quả cho thấy điều trị Tarceva giúp kéo dài thời gian STKTT và STTB (8,15 và 12,1 tháng) [98].
Năm 2013, Lê Thượng Vũ, Trần Nguyên Ngọc đã đánh giá hiệu quả thuốc Tarceva trên 98 BN UTPKTBN giai đoạn muộn, khơng rõ tình trạng đột biến. 8% BN cải thiện triệu chứng ngay tuần đầu. Tỷ lệ đáp ứng là 35,5% (bước 1 là 33,3%, bước 2 là 36,8%). Trung vị STKTT nhóm BN điều trị bước 2/3 là 8 ± 1,5 tháng, bước 1 là 4± 1,1 tháng. Trung vị STTB nhóm điều trị bước 2 là 18 ± 2,1 tháng, tỷ lệ sống trên 1 năm là 50% [99].
* Trên BN di căn não:
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh khả năng ngấm vào dịch não tuỷ của các EGFR TKIs, chụp PET với erlotinib gắn C11 thấy thuốc tập trung vào mô não đủ tác động trên di căn não [100]. Trong khi đó hố chất khơng qua được hàng rào máu não. Vì vậy, BN có di căn não cũng là một đối tượng thích hợp lựa chọn sử dụng thuốc TKIs.
Nghiên cứu của Porta và cộng sự trên 69 BN (17 có đột biến), 6 BN đạt đáp ứng (4 hoàn toàn, 2 một phần) [101].
Phân tích gộp từ 16 thử nghiệm lâm sàng với 464 BN UTPKTBN có di căn não cho tỷ lệ đáp ứng và kiểm soát bệnh là 51,8% và 75,7%. Trên BN có đột biến tỷ lệ đáp ứng là 60% - 80%, cao hơn nhóm khơng đột biến và tổn thương ngoài não [102].