Chương 1 : TỔNG QUAN
1.5. Nguyên nhân của dậy thì sớm trung ương
1.5.1. Dậy thì sớm trung ương vơ căn
DTSTƯ vơ căn là kết quả của quá trình sản xuất sớm LH, FSH và các hormon này tăng cao trong huyết thanh mà không phát hiện thấy bất kỳ tổn thương thực thể nào. Loại này thường gặp ở trẻ gái hoàn toàn khỏe mạnh với biểu hiện thường bắt đầu dậy thì từ 6 - 8 tuổi. DTSTƯ được coi là vơ căn nếu phim chụp cắt lớp vi tính hay chụp MRI sọ não khơng phát hiện được hình ảnh bất thường và khơng tìm được nguyên nhân nào khác nữa. Theo các tác giả Hoa Kỳ và châu Âu, hầu hết DTS vơ căn gặp ở trẻ gái và có tỷ lệ tới 95% ở các trẻ gái dậy thì sớm, trong khi DTS tìm thấy nguyên nhân chiếm tới 60% ở trẻ trai [1], [8].
1.5.2. Tổn thương hệ thần kinh trung ương
Tổn thương thần kinh trung ương là một nguyên nhân chính gây DTSTƯ. Do đó chụp MRI sọ não được khuyến cáo ngay cả trong trường hợp không xuất hiện bất thường về thần kinh rõ rệt qua khám lâm sàng. Tổn thương thần kinh trung ương ở trẻ gái dậy thì sau 6 tuổi thường chiếm tỉ lệ thấp, vì thế nhiều tác giả đã đặt ra vấn đề có cần thiết của chụp MRI sọ não đối với tất cả trẻ gái sau 6 tuổi hay không. Tuy nhiên, đối với các trẻ gái DTSTƯ trước 6 tuổi thì được khuyến cáo nên chụp MRI sọ não thường quy [9]. Những loại hình tổn thương nội sọ có thể gây ra DTS, bao gồm:
* U mô thừa (hamartoma): trong các khối u thần kinh trung ương gây DTSTƯ, u vùng dưới đồi thị (hypothalamic hamartoma) là nguyên nhân hay gặp nhất. Hamartoma gây dậy thì sớm, suy giảm nhận thức, động kinh khó điều trị và rối loạn hành vi. Đây là dị tật bẩm sinh lành tính, bất thường gần củ xám thần kinh do các mơ thần kinh tăng sản lạc vị trí, nơi mà các tế bào nơron thần kinh tiết ra hormon giải phóng gonadotropin và kích hoạt trục vùng dưới đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục [35]. DTSTƯ ở bệnh nhân
hamartoma có thể bắt đầu ở độ tuổi rất nhỏ nếu không điều trị sẽ ảnh hưởng tới sự phát triển chiều cao và tâm lý của trẻ. Trong quá trình điều trị khơng khuyến khích tiến hành phẫu thuật khối u, mà ưu tiên sử dụng chất GnRH đồng vận để ngăn chặn quá trình tiến triển của DTS [38].
* Các khối u hệ thần kinh trung ương khác hay gặp ở trẻ trai, bao gồm: u tế bào
hình sao (astrocytome), u tế bào màng (ependyome), u tế bào thần kinh đệm (gliome), u tuyến tùng (pineal tumours), u tuyến yên (pituitary adenomas), u xơ thần kinh đệm (neurofibromatosis) [39].
* Chiếu xạ: DTS do xạ trị hệ thần kinh trung ương thường có kèm theo thiếu
hụt hormon tăng trưởng (GH) vì vậy cần phải đánh giá GH. Nếu xét nghiệm cho thấy thiếu hụt GH, những bệnh nhân này cần được điều trị bằng GH kết hợp với liệu pháp dùng GnRH đồng vận [40].
* Các tổn thương hệ thần kinh trung ương khác: DTS có liên quan đến tràn
dịch não, u nang, chấn thương, nhiễm trùng thần kinh trung ương và các khuyết tật bẩm sinh khác như giảm sản thần kinh thị giác.
1.5.3. Nguyên nhân do di truyền
DTSTƯ có thể là do tổn thương vùng dưới đồi, nhưng hầu hết các trường hợp khơng tìm được ngun nhân ở trẻ gái, đặc biệt ở nhóm trẻ từ 6 đến 8 tuổi. Người ta đã phát hiện DTSTƯ liên quan đến bất thường về nhiễm sắc thể như trong hội chứng Williams Beuren là do đột biến nhiễm sắc thể mất đoạn nhỏ 7q11.23. DTSTƯ có liên quan đến yếu tố gia đình chiếm khoảng 30% bệnh nhân. Đột biến được nghiên cứu nhiều nhất là ở gen Kisspeptin 1 (KISS1) và KISS1R (trước đây gọi là GPR54) đã được chứng minh tham gia vào cơ chế sinh bệnh học của một số trường hợp DTSTƯ [41]. DTSTƯ cũng có thể liên quan đến đột biến gen MKRN3 (protein makorin 3), có trong hội chứng Prader - Willi, khi MKRN3 đột biến sẽ không hoạt động
là nguyên nhân DTSTƯ tự phát [42]. Những nghiên cứu gần đây về các đột biến gen di truyền của một số trường hợp DTSTƯ tự phát đã làm sáng tỏ hơn về cơ chế thần kinh - nội tiết. Các gen khác liên quan đến dậy thì sớm sẽ được nghiên cứu trong một tương lai gần và giúp chúng ta hiểu sâu sắc hơn về cơ chế dậy thì.
1.5.4. Phơi nhiễm steroid sinh dục quá mức
Những trẻ bị phơi nhiễm với nồng độ cao và kéo dài của steroid sinh dục trong máu, ví dụ những bệnh nhân mắc TSTTBS mà khơng được kiểm sốt tốt và hội chứng McCune - Albright có thể tiến triển thành DTSTƯ [43].