(Theo Bai và cộng sự [4])
Vai trò của gen TP53 trong bệnh sinh ung thư
Gen TP53 có vai trị quan trọng trong sửa chữa DNA, kiểm soát chu kỳ tế bào và apoptosis. Sự khiếm khuyết gen TP53 cho phép sự tăng sinh tế bào bất thường và dẫn đến hình thành ung thư. Khi cơ thể bị tác động bởi các kích thích tổn thương DNA, stress tế bào, thiếu oxy, sự biểu hiện quá mức oncogen, p53 sẽ được hoạt hóa gây dừng chu kỳ phân bào cho đến khi DNA được sửa chữa hoặc gây apoptosis nếu DNA tổn thương khơng sửa chữa được. Vì vậy, p53 được xem như trạm gác của bộ gen tế bào (guardian genome). Ngồi ra, p53 cịn có khả năng hoạt hóa hoặc ức chế một số gen khác [4], [57], [58].
- Vai trị kiểm sốt chu kỳ tế bào
Gen TP53 có thể gây dừng chu kỳ tế bào ở pha G1/S và G2/M bằng cách tác động đến các gen kiểm soát chu kỳ phân chia tế bào như GAĐ 45, p21 và 14-3-3δ. Sự dừng chu kỳ tế bào giúp tế bào có thời gian sửa chữa tổn thương DNA trước khi bước vào giai đoạn quan trọng của sự tổng hợp DNA và nguyên phân. Chu kỳ tế bào bước vào pha S cần enzyme cdk2 và vào pha M cần cdc2. Enzyme cdk2 có thể bị ức chế bởi p21 và cdc2 có thể bị ức chế bởi p21, GAĐ45, 14-3-3δ.
p53 là p21-WAF1và p21-CIP1. Protein p21-CIP gây bất hoạt phức hợp cyclinE- CDK2, p21-WAF1 gây bất hoạt phức hợp CyclinD1-CDK4. Các phức hợp CDK bất hoạt khơng có khả năng phosphoryl hóa pRB và pRB khơng phosphoryl hóa là dạng kích hoạt, sẽ gắn vào E2F. E2F (transcription factor induces cyclin E gene) có tác dụng kích hoạt một loạt các gen như myc, myb tham gia vào sự nhân lên của DNA trong pha S. Sự hình thành phức hợp pRB-E2F trực tiếp ngăn cản chu trình tế bào từ pha G1 chuyển vào pha S và kết quả là chu trình phân bào bị dừng ở pha G1 cho đến khi DNA tổn thương được sửa chữa (Hình 1.13).
Gen TP53 gây tăng phiên mã GAĐ 45. GAĐ 45 gắn vào CDC2, ngăn cản sự hình thành phức hợp cyclin B/CDC2 và ức chế hoạt động của enzym kinasẹ Đồng thời GAĐ 45 cũng tác dụng trực tiếp lên sự nhân đôi DNA trong pha S bằng cách gắn với PCNA Proliferating Cell Nuclear Antigen và chiếm chỗ của DNA polymerasẹ Protein 14-3-3δ sẽ loại bỏ cyclin B/CDC2 khỏi nhân để phân tách cyclin B/CDC2 ra khỏi protein đích của nó. Sự biểu hiện q mức của 14-3-3δ gây ngừng chu kỳ tế bào ở pha G2 [4], [58].