Tỏc giả Tổng số bệnh nhõn Tỷ lệ % (+) Masuda và CS (2000) 86 33 Huang và CS (2002) 126 36,5 Jang và CS (2002) 97 40 Yu và CS (2007) 52,6 Elzaheid và CS (2013) 49,7 Chu Văn Đức (2014) 174 48,3 Ki-67
Ki-67 là một protein nhõn khụng Histon, trọng lượng phõn tử 345- 395 kDa, bộc lộ bởi cỏc tế bào trong cỏc pha tăng sinh G1, G2, M và S và khụng
cú mặt trong pha nghỉ G0 của chu kỳ tế bào. Ki-67 cú vai trũ quan trọng trong tăng sinh tế bào tương tự như PCNA (proliferating cellular nuclear antigen) là một đồng yếu tố của DNA polymerase trong tổng hợp DNA ở pha S của chu kỳ tế bào.
Nhiều cụng trỡnh trong và ngồi nước đó đề cập đến tần suất và ý nghĩa của bộc lộ Ki-67 trong ung thư biểu mụ đại trực tràng. Trong nghiờn cứu của Vũ Hồng Minh Cụng và CS (2014), tỷ lệ bộc lộ Ki-67 là 89,7% [97]. Nghiờn cứu của He và CS (2010) cho thấy tỷ lệ dương tớnh của bộc lộ p53 và Ki-67 trong cỏc mẫu mụ ung thư đại trực tràng được xột nghiệm (126 trường hợp) là 55,56% và 53,58%. Sự bộc lộ của p53 và Ki-67 liờn quan với tiờn lượng của bệnh nhõn trong ung thư đại trực tràng [155].
Trong nghiờn cứu của Ahmeh và CS (2012), sự bộc lộ quỏ mức của protein tăng sinh Ki-67 được tỡm thấy ở 62% (31/50) cỏc trường hợp. Phõn tớch thống kờ đó phỏt hiện mối liờn quan cú ý nghĩa giữa chỉ số tăng sinh Ki- 67 với typ mụ học (p = 0,05) và độ u (p = 0,018), nhưng khụng cú liờn quan cú ý nghĩa được tớnh toỏn với cỏc yếu tố lõm sàng bệnh học khỏc như tuổi, giới, kớch thước u, vị trớ, độ sõu, giai đoạn, tớnh trạng hạch và xõm nhập mạch mỏu (p > 0,05) [153].
Trong nghiờn cứu của Shin và Cs (2014), tỷ lệ bộc lộ của p53, C- erbB2 và Ki-67 trong 266 bệnh nhõn ung thư biểu mụ đại trực tràng là 60,9%, 30,1% và 74,4% cỏc mẫu theo thứ tự [151].
Tỷ lệ bộc lộ của Ki-67 trong nghiờn cứu của chỳng tụi là 68,4%. Cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ trong tỷ lệ dương tớnh với Ki-67 giữa cỏc typ mụ bệnh học, trong đú ung thư biểu mụ tế bào nhẫn, ung thư biểu mụ tủy và ung thư biểu mụ thần kinh nội tiết cú tỷ lệ dương tớnh cao nhất (100%), ung thư biểu mụ nhầy và khụng biệt húa cú 75% số trường hợp dương tớnh. Ung thư biểu mụ tuyến cú 66,7% số trường hợp dương tớnh. Cú sự khỏc biệt cú ý
nghĩa thống kờ trong tỷ lệ dương tớnh với Ki-67 giữa cỏc độ biệt húa (p<0,05), trong đú tỷ lệ cao nhất là độ 2 và độ 3, đều là 70%, Độ 4 cú tỷ lệ dương tớnh là 33,3% và độ 1cú tỷ lệ thấp nhất (17,3%). Cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ trong tỷ lệ dương tớnh với Ki-67 giữa cỏc độ mụ học thấp và cao (p>0,05), trong đú độ thấp là 67,2% và độ cao là 67,6%.
Cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ giữa tỷ lệ dương tớnh với Ki-67 và cỏc tổn thương xõm nhập thành ruột, hoại tử uđỏm lớn và xõm nhập lympho - tương bàonhưng khụng cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ giữa tỷ lệ dương tớnh với Ki-67 và xõm nhập mạch. Bảng 4.9. Tỷ lệ bộc lộ Ki-67 theo cỏc tỏc giả Tỏc giả Tổng số bệnh nhõn Tỷ lệ % (+) He và Cs (2010) 126 53,58 Ahmeh và Cs (2012) 50 62 Shin và Cs (2014) 266 74,4 Vũ Hồng Minh Cụng và CS (2014) 117 89,7 Chu Văn Đức (2014) 174 68,4 P53
Protein u p53, cũng được gọi là khỏng nguyờn tế bào u, phosphoprotein p53, yếu tố ức chế u p53 là một protein ở người được mó húa bởi gen TP53.
Protein p53 cú vai trũ quan trọng trong cỏc cơ thể đa bào, ở đõy nú điều hũa chu kỳ tế bào và vỡ vậy cú chức năng như một yếu tố ức chế u, dự phũng ung thư. Vỡ vậy p53 đó được mụ tả như “người canh gỏc bộ gen“ do vai trũ của nú trong việc bảo toàn tớnh ổn định nhờ phũng ngừa đột biến của bộ gen. Vỡ vậy
ngắn của nhiễm sắc thể 17 (17p13.1). Gen p53 cú chiều dài 20kb bao gồm 11 exon giống nhau, đỏnh số từ E1 đến E11. Khi bị đột biến, gen p53 cú thể mất toàn bộ 2 alen hoặc chỉ 1 alen bị mất (mất tớnh dị hợp tử) trong khi alen kia bị đột biến ở một vài vị trớ, trường hợp này hay gặp hơn cả. Cỏc đột biến cú thể ở cỏc exon đầu (2-4), đoạn mó húa vựng C tận cựng, ở cỏc exon cuối (9-11), đoạn mó húa vựng N tận cựng, nhưng đa số là ở cỏc exon giữa (5-8), đoạn mó húa vựng gắn kết DNA [156], [157], [158], [159].
Nhiều cụng trỡnh trong và ngồi nước đó cụng bố cỏc kết quả nghiờn cứu húa mụ miễn dịch của p53 trong ung thư biểu mụ đại trực tràng. Trong nước, nghiờn cứu của Vũ Hồng Minh Cụng và CS (2014) đó cho kết quả tỷ lệ bộc lộ p53 là 57,3% cỏc trường hợp ung thư biểu mụ đại trực tràng.
Trong nghiờn cứu của Lazaris và CS (1995) về húa mụ miễn dịch của 60 trường hợp ung thư biểu mụ đại trực tràng, bộc lộ p53 của nhõn được phỏt ở 46,6% cỏc trường hợp, trong khi sự dương tớnh của Her-2/neu ở màng tế bào được phỏt hiện ở 35% cỏc trường hợp xột nghiệm. Tỷ lệ bộc lộ của p53 liờn quan cú ý nghĩa với biệt húa kộm, hoạt động nhõn chia cao và sống thờm chung 5 năm. Sự dương tớnh của Her-2/neu liờn quan cú ý nghĩa với giai đoan Dukes và hoạt động nhõn chia cao [160].
Sử dụng khỏng thể đơn dũng p53 D07, Saleh và CS (1998) đó phỏt hiện 65% cỏc ung thư biểu mụ đại tràng và 37% cỏc u tuyến dương tớnh với nhuộm húa mụ miễn dịch p53. Cỏc tỏc giả đó đi đến kết luận là sự bộ lộ p53 cao hơn cú ý nghĩa thống kờ trong những ung thư biểu mụ tuyến so với trong những u tuyến [161].
Nghiờn cứu của Curtin và CS (2004) cho thấy cú 164/ (61%) trường hợp ung thư đại tràng dương tớnh với p53 trờn húa mụ miễn dịch khi sử dụng điểm ngưỡng là ≥ 20% tế bào dương tớnh, 142 (53%) cỏc trường hợp dương tớnh khi sử dụng điểm ngưỡng ≥ 50% tế bào dương tớnh [162].
Trong nghiờn cứu của Theodoropoulous và CS (2009) trờn 164 bệnh nhõn ung thư biểu mụ đại trực tràng (50 trường hợp trực tràng), nhuộm húa mụ miễn dịch p53 dương tớnh được phỏt hiện ở 63,4% cỏc trường hợp và EGFR dương tớnh 43,9% cỏc trường hợp [163].
Trong nghiờn cứu của Georgescu và CS (2007), tỷ lệ bộc lộ của p53 trong 41 trường hợp ung thư biểu mụ đại trực trang là 58,53%. Chỉ cú 16,66% cỏc trường hợp ung thư biểu mụ cú chế tiết chất nhầy bộc lộ quỏ mức p53, trong khi 65,71% cỏc trường hợp ung thư biểu mụ tuyến bộc lộ quỏ mức p53. Sự bộc lộ quỏ mức p53 kết hợp với ung thư biểu mụ tuyến khụng chế nhầy và kết hợp với độ cao của ung thư biểu mụ tuyến đại trực tràng [164].
Trong nghiờn cứu của Huh và CS (2010), nhuộm p53 dương tớnh được phỏt hiện phổ biến hơn trong ung thư biểu mụ tuyến điển hỡnh so với ung thư biểu mụ nhầy (49% so với 17%, p = 0,007) và trong ung thư biểu mụ tuyến kộm biệt húa cao và vừa so với ung thư biểu mụ tuyến kộm biệt húa (50% so với 32%, p = 0,03). Mức độ bộc lộ protein p53 liờn quan với di căn hạch (p < 0,001) và giai đoạn TNM của ung thư biểu mụ tuyến đại trực tràng (p = 0.006). Sự bộc lộ của protein p53 liờn quan với xu hướng tăng xõm nhập bạch mạch huyết quản (p = 0.058) [154].
Tỷ lệ bộc lộ của p53 trong nghiờn cứu của chỳng tụi là 39,7%. Cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ trong tỷ lệ dương tớnh với p53 giữa cỏc typ mụ bệnh học, trong đú ung thư biểu mụ tế bào nhẫn cú tỷ lệ dương tớnh cao nhất (66,7%), sau đú là ung thư biểu mụ khụng biệt húa (50%), ung thư biểu mụ tuyến (39,3%) và ung thư biểu mụ nhầy (33,3%). Cỏc trường hợp ung thư biểu mụ tủy và ung thư biểu mụ thần kinh nội tiết đều õm tớnh với p53. Cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ trong tỷ lệ dương tớnh với p53 giữa cỏc độ biệt húa của ung thư biểu mụ tuyến (p<0,05), trong đú tỷ lệ cao nhất là độ 2 và độ 3 (41,3% và 38,7% theo thứ tự). Độ 1 chỉ cú 10,8% dương tớnh và độ 4 là 0%.
Cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ trong tỷ lệ dương tớnh với p53 giữa cỏc độ mụ học thấp và cao (p>0,05), trong đú độ thấp là 40,3% và độ cao là 35,3%. Cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ giữa tỷ lệ dương tớnh của p53 và cỏc tổn thương xõm nhập thành ruột và xõm nhập mạch (<0,05), nhưng khụng cú sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ của tỷ lệ dương tớnh với p53 với hoại tử u đỏm lớn và xõm nhập lympho – tương bào (>0,05).
Bảng 4.10. Tỷ lệ bộc lộ p53 theo cỏc tỏc giả Tỏc giả Tổng số bệnh nhõn Tỷ lệ % (+) Tỏc giả Tổng số bệnh nhõn Tỷ lệ % (+) Lazaris và CS (1995) 60 46,6 Salen và CS (1998) 65 Curtin và CS (2004) 61 Cohen và CS (2008) 171 55,8 Georgescu và CS (2007) 41 58,53 Vũ Hồng Minh Cụng và CS (2014) 57,3 Shin và Cs (2014) 266 60,9 Chu Văn Đức (2014) 174 39,7
Ung thư biểu mụ tuyến tế bào nhẫn
Núi chung ung thư biểu mụ tế bào nhẫn của đại tràng cú hỡnh thỏi nhuộm CK7, CK20 và CDX-2 tương tự như ung thư biểu mụ tuyến của đại tràng [118], [160].
Tuy nhiờn, một tỷ lệ cao hơn cỏc ung thư biểu mụ tế bào nhẫn dương tớnh với MUC-2 (100%) và MUC-5AC (89%) và một tỷ lệ ớt hơn dương tớnh với E.cadherin [132], [165].
Theo nghiờn cứu của Tereda cà Cs (2013), nhuộm húa mụ miễn dịch cỏc mẫu sinh thiết của 12 trường hợp ung thư biểu mụ tế bào nhẫn của đại trực tràng cho kết quả là CDX-2 dương tớnh ở 93%, p53 ở 75% và Ki-67 ở 100% cỏc mẫu [119].
Ung thư biểu mụ tủy
Theo Winn và CS (2008), ung thư biểu mụ khụng biệt húa hoặc ung thư biểu mụ tủy được đặc trưng bởi hỡnh ảnh mụ học đặc biệt và tiờn lượng tương đối tốt hơn so với ung thư biểu mụ đại tràng khụng biệt húa. Hai typ này cú thể khú phõn biệt trờn xột nghiệm mụ học thụng thường. Chỉ cú một số nghiờn cứu giới hạn về húa mụ miễn dịch ung thư biểu mụ tủy. Những nghiờn cứu này gợi ý rằng sự mất biệt húa ruột được thể hiện là tỷ lệ phần trăm õm tớnh cao của CDX-2. Nghiờn cứu của cỏc tỏc giả đó chỉ rừ tỷ lệ cao hơn cú ý nghĩa của ung thư biểu mụ tủy so với ung thư biểu mụ đại tràng kộm biệt húa cú mất nhuộm yếu tố phiờn mà ruột CDX-2. CDX-2 dương tớnh ở 19% ung thư biểu mụ tủy và 55% ung thư biểu mụ khụng biệt húa (p= 0,003). MUC-1 và MUC-2 dương tớnh ở 67% và 60% theo thứ tự. Như vậy ung thư biểu mụ tủy đại tràng cũn giữ được mức độ biệt húa ruột cú ý nghĩa như được chứng minh bằng tỷ lệ cao nhuộm với MUC-1 và MUC-2 [98].
KẾT LUẬN
1.Về mụ bệnh học
Ung thư biểu mụ tuyến chiếm tỷ lệ cao nhất (87,9%), sau đú là ung thư biểu mụ nhầy (6,7%), ung thư biểu mụ khụng biệt húa chiếm 2,3%, ung thư biểu mụ tế bào nhẫn chiếm tỷ lệ thấp (1,7%). Ung thư biểu mụ tủy chỉ cú 1 trường hợp (0,6%). Xếp độ theo biệt húa của u: độ 2 chiếm tỷ lệ cao nhất (52,3%), sau đú là độ 1 (25,4%) và độ 3 (20,3%). Độ 4 chỉ cú ba trường hợp, chiếm 2%.Tổn thương xõm nhập thanh mạc (78,7%), xõm nhập mạch (44,9%), hoại tử đỏm lớn(34,6%), xõm nhập lympho- tương bào (67,3%).
2. Về bộc lộ húa mụ miễn dịch
- Cỏc dấu ấn bục lộ thấp: CK7(9,2%), Her-2/neu (10,9%), p53 (39,7%), MUC-2(48,3%).
- Cỏc dấu ấn bộc lộ cao: CK20(62,7%), Ki-67(68,4%), CDX-2 (70,7%), MUC-1(79,9), CK19( 96,5%).
- Kiểu hỡnh CK7(-)/CK19(+)/CDX-2(+) cũn đặc trưng cao cho ung thư biểu mụ đại trực tràng so với kiểu hỡnh CK7-/CK20+.
3. Về mối liờn quan với cỏc đặc điểm mụ bệnh học
- Cú liờn quan cú ý nghĩa thống kờ của tỷ lệ CK19, CK20, CDX2, P53,Ki-67 dương tớnh với cỏc typ MBH, ĐBH, ĐMH của UTBMT, xõm nhập thành ruột và xõm nhập lympho - tương bào (p<0,05).
- Tỷ lệ dương tớnh của MUC-1 cú sự liờn quan cú ý nghĩa thống kờ với ĐBH, ĐMH và tổn thương xõm nhập thành ruột (p<0,05).
- Tỷ lệ dương tớnh của MUC-2 cú liờn quan cú ý nghĩa thống kờ giữa cỏc typ MBH, ĐBH, ĐMH, cỏc tổn thương xõm nhập mạch và hoại tử đỏm lớn (p<0,05).
KIẾN NGHỊ
Kiểu hỡnh CK7(-)/CK19(+)/CDX-2(+) cũn đặc trưng cao cho ung thư biểu mụ đại trực tràng so với kiểu hỡnh CK7-/CK20+. Do đú, cú thể sử dụng kiểu hỡnh miễn dịch 3 dấu ấn trờn trong việc chẩn đoỏn phõn biệt ung thư biểu mụ tuyến đại trực tràng với cỏc ung thư biểu mụ tuyến của cỏc cơ quan khỏc di căn đến đại trực tràng, cũng như chẩn đoỏn xỏc định ung thư biểu mụ đại trực tràng di căn đờn cỏc cơ quan khỏc.
DANH MỤC CÁC CễNG TRèNH CễNG BỐ
KẾT QUẢ NGHIấN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
1. Chu Văn Đức, Lờ Đỡnh Roanh (2014).Nghiờn cứu sự bộc lộ của một số dấu ấn húa mụ miễn dịch trong ung thư biểu mụ đại trực tràng. Tạp chớ
Y học thực hành, số10(937), tr.5-10.
2. Chu Văn Đức, Lờ Đỡnh Roanh (2014). Nghiờn cứu đặc điểm mụ bệnh học và bộc lộ của Muc-1 và Muc-2 trong ung thư biểu mụ đại trực tràng, Tạp chớ Y học thực hành, số 10(938), tr.82-86.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Phạm Thị Hoàng Anh, Nguyễn Mạnh Quốc, Nguyễn Bỏ Đức, Nguyễn Chấn Hựng (2001). Cụng trỡnh nghiờn cứu tỡnh hỡnh bệnh ung thư ở Việt Nam, Tạp chớ thụng tin Y dược, số 2, 19-26.
2. Nguyễn Bỏ Đức, Nguyễn Hoài Nga và CS (2006). Tỡnh hỡnh ung thư tại Việt Nam giai đoạn 2001 - 2004, Hội thảo quốc tế Y học hạt nhõn và ung thư. Bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội , 9- 12.
3. Nguyễn Bỏ Đức, Nguyễn Chấn Hựng và CS (2005). Kết quả bước đầu nghiờn cứu dịch tễ học mụ tả một số bệnh ung thư ở 6 vựng địa lý Việt Nam giai đoạn 2001 - 2003, Đặc san ung thư học quý 1, 3- 7.
4. Lờ Đỡnh Roanh, Hoàng Văn Kỳ, Ngụ Thu Thoa (1999). Nghiờn cứu hỡnh thỏi học ung thư đại trực tràng gặp tại Bệnh viện K Hà Nội 1994 - 1997, Tạp chớ thụng tin Y dược, số đặc biệt chuyờn đề ung thư, Hà Nội, 66 - 70.
5. Nguyễn Quang Thỏi, Đoàn Hữu Nghị (2004). Biến chứng là yếu tố tiờn lượng độc lập trong ung thư đại tràng, Tạp chớ Y học T.P HCM, chuyờn
đề giải phẫu bệnh - Tế bào học, phụ bản của tập 8(số 4),191 - 197.
6. Gervaz P, Gavelli A, Mainguene C, Chevallier T, Huguet C (1998). Signification pronostique de la protein p53 apris Hepatectomie pour matastases de cancers colorrectau. Gastro - entdrologie clinique et biologique, Masson Paris, A 196.
7. Schull B, Graenberger T, Schcithaucr W, Ziclinski Ch. Wrba K (2006). Her-2/neu protein expression in colorectal cancer. National libray Medicine National Institutes of health.
8. Hussein HG, Nussrat FL, Ali HH et al (2011). Immunohistochemical Expression of ki-67 and p53 in Colorectal Adenomas: A Clinicopathological Study Oman Med J. July; 26(4): 229-234.
9. Zhang X, Zheng PS (2010). Expression and significance of CK7 and CK19 in colon cancer. Xi Bao Yu Fen Zi MianYi Xue Za Zhi; 26(2):157-158
10. Yamamoto S, Mochizuki H, Hase K, et al (1993). Assessment of clinicopathologic features of colorectal mucinous adenocarcinoma.
Am J Surg,166:257-261.
11. Lờ Huy Hũa (2002). Nghiờn cứu sựu xõm nhiễm của ung thư đại tràng,
Tạp chớ Y học thực hành (số 431), Bộ Y tế xuất bản, 101 -104.
12. Trần Thắng (2003). Đỏnh giỏ kết quả hoỏ trị liệu trong ung thư biểu mụ
tuyến đại trực tràng tại bệnh viện K từ 1997-2002. Luận văn thạc sĩ y
học. Trường Đại học Y Hà nội.
13. Lại Phỳ Thưởng, Đặng Tiến Hoạt (2006). Tỡnh hỡnh dịch tễ bệnh ung thư giai đoạn 2001 - 2004 tại Thỏi Nguyờn, Đề tài cấp bộ - Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thỏi Nguyờn.
14. Nguyễn Quang Thỏi (2003). Nghiờn cứu giỏ trị một số phương phỏp chẩn