“Nguồn: Jerry W. Shay, 2016” [84]
Telomerase là enzyme giúp duy trì telomere. Telomerase chống lại sự ngắn đi của telomere bằng cách thêm vào phần kết thúc của nhiễm sắc thể những trình tự DNA lặp lại mỗi lần phân bào.
Telomerase gồm hai thành phần chính cùng nhau hoạt động. Thành phần được tạo từ gen TERT gọi là hTERT, thành phần tạo từ gen TERC gọi là hTR.
Thành phần hTR cung cấp một khn để hình thành chuỗi DNA lặp lại, thành phần hTERT sau đó bổ sung đoạn ADN mới vào đoạn cuối nhiễm sắc thể.
Telomerase reverse transcriptase (TERT) là một trong 2 tiểu đơn vị cấu thành phức hợp telomerase. Trình tự của tiểu đơn vị xúc tác telomerase này giống với en yme phiên mã ngược, giúp gắn thêm trình tự DNA mới vào đầu mút NST mỗi lần phân bào. Tiểu đơn vị xúc tác TERT được tổng hợp từ gen
TERT. Đột biến trong gen TERT làm tăng nguy cơ hình thành nhiều loại ung
thư, đột biến này có thể làm mất sự ổn định của telomere và kết quả là DNA bị tổn thương.
Trong UTBTKĐ, đột biến gen TERT chiếm (80-90%) chứng tỏ rằng đây là cơ chế nguyên phát hoạt hóa telomerase ở UTBTKĐ [110].
Sự đột biến gen TERT có tiên lượng ngược với đột biến gen IDH, nghĩa là bệnh nhân có đột biến gen IDH1/2 thời gian sống kéo dài hơn cịn đột biến TERT thì ngược lại.
Nghiên cứu của Yang Yoan trên 9411 bệnh nhân cho thấy đột biến TERT chiếm 69% các UNBTKĐ, 72 % các UTBTKĐIN độ II và độ III, 38% các u hỗn hợp sao bào và UTBTKĐIN độ II và độ III, 24% u sao bào độ II và độ III. Đồng thời thời gian sống còn của những bệnh nhân UNBTKĐ có đột biến gen TERT ngắn hơn khơng có đột biến với tỉ số chênh là 1,74, trong khi của nhóm UTBTKĐLT nói chung là 1,63 [110].
1.2.4. Tình trạng Methyl hóa vùng khởi động ở gen MGMT
O6-methylguanine DNA-methyltransferase (MGMT) là một protein sửa chữa DNA được mã hóa bởi gen MGMT nhằm ở vị trí 26 trên nhánh dài nhiễm sắc thể số 10 (10q26). MGMT bảo vệ tế bào bình thường bởi các tác nhân gây ung thư, tuy nhiên gen này cũng bảo vệ các tế bào ung thư tránh khỏi sự tác động của hóa chất có tác nhân Alkyl như (TM ). Nhiệm vụ của protein sửa chữa DNA này là tách bỏ nhóm alkyl ở vị trí O6 của guanine, một vị trí quan trọng trên DNA mà các nhóm thuốc Alkyl hóa, trong đó điển hình là TMZ, sẽ tác động vào [8]. Khi TM tác động được vị trí này sẽ khởi phát q trình độc tế bào và chết theo chương trình. Vì vậy, các tế bào ung thư biểu hiện nồng độ protein sửa chữa MGMT cao sẽ tạo ra cơ chế kháng với các nhóm thuốc alkyl hóa nói chung và TMZ nói riêng [8].
Nghiên cứu của Roger Stupp (2009) trên 573 bệnh nhân UNBTKĐ mới được chẩn đốn cho kết quả Methyl hóa vùng khởi động ở gen MGMT là yếu tố tiên lượng mạnh trong việc kết hợp xạ trị và hóa trị bằng TMZ, làm gia tăng thời gian sống cịn so với nhóm khơng có methyl hóa vùng khởi động gen MGMT (21,7 và 15,3 tháng), trong khi đó ở nhóm bệnh xạ trị đơn thuần, tình trạng methyl hóa liên quan rất ít đến việc cải thiện thời gian sống còn [90].
Nghiên cứu của Brigitta G Baumert và cộng sự (2016) về đáp ứng với điều trị hóa xạ trên những bệnh nhân UTBTKĐLT độ ác tính thấp nhưng nguy cơ cao dựa của 78 trung tâm lâm sàng của 19 quốc gia cho thấy trên những bệnh nhân UTBTKĐLT độ II có ít nhất một yếu tố nguy cơ, tình trạng Methyl hóa vùng khởi động ở gen MGMT khơng ảnh hưởng đến kết quả hóa trị [8].
Bảng 1.9. Kết quả điều trị bệnh nhân UNBTKĐ có methyl và khơng Methyl hóa vùng khởi động ở gen MGMT
MGMT Điều trị Thời gian sống 2 năm 3 năm 4 năm 5 năm trung bình (tháng) (%) (%) (%) (%) Khơng Xạ trị 11,8 1,8 0 0 0 Methyl Xạ trị TM 12,6 14,8 11,1 11,1 8,3 Methyl Xạ trị 15,3 23,9 7,8 7,8 5,2 Xạ trị TM 23,4 48,9 27,6 22,1 13,8 “Nguồn: Stupp, 2014” [91]
1.2.5. Đột biến gen IDH1/2
IDH là enzyme xúc tác phản ứng oxy hóa khử CO2 của isocitrate để tạo ra α-ketoglutarate (α-KG), sử dụng NADP+ như là 1 đồng yếu tố để tạo ra NADPH trong quá trình xúc tác [52].
Isocitrate α-keketoglutarate (α-KG)