CHƯƠNG 4 : BÀN LUẬN
4.6. Tính ứng dụng và những điểm mới của của đề tài
Kết quả nghiên cứu cho thấy UTBTKĐLT của người Việt Nam cũng có đột biến gen IDH1/2 và tỉ lệ đột biến này có giá trị giống như các báo cáo khác trên thế giới. Ngoài ra đột biến gen IDH1/2 có liên quan nhiều đến các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng tương tự như các nghiên cứu khác. Hiện nay tại Việt Nam chưa có cơng trình nào nghiên cứu đột biến gen IDH1/2 với cỡ mẫu lớn như nghiên cứu của chúng tôi trừ một nghiên cứu trên 33 bệnh nhân u sao bào chỉ khảo sát 1 loại đột biến gen IDH1 G395A bằng PCR của tác giả Hoàng Anh Vũ và cộng sự năm 2015. Do đó kết quả nghiên cứu này sẽ đóng góp cho kho dữ liệu của người Việt Nam và các trường đại học có thể làm tài liệu giảng dạy và tham khảo.
Hiện nay các trung tâm phẫu thuật thần kinh hiện đại trên thế giới đều đưa đột biến gen vào trong chẩn đoán lâm sàng và phân loại u từ đó có hướng điều trị thích hợp. Tuy nhiên ở Việt Nam vẫn chưa có trung tâm nào sử dụng dữ liệu đột biến gen, việc phân loại UTBTKĐLT chủ yếu dựa vào giải phẫu bệnh nên chưa có trung tâm nào phân loại u theo WHO 2016. Nghiên cứu này là tiền đề cho các nghiên cứu khác về đột biến gen trên u não từ đó có thể triển khai rộng rãi, đưa đột biến gen vào quy trình thường quy trong chẩn đoán và phân loại UTBTKĐLT. Cần thiết triển khai sớm quy trình lâm sàng có đột biến gen
IDH1/2 và các bất thường khác trong chẩn đốn UTBTKĐLT vì với những
phương tiện và quy trình thuần thục của Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí MInh thì việc chuyển giao cơng nghệ và tiến hành nghiên cứu thêm các bất thường khác là khả thi. Nếu đột biến gen được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng
thì bệnh nhân sẽ được chẩn đốn và phân loại đúng, từ đó tránh được điều trị quá mức hay không đủ dẫn đến hiệu quả điều trị không cao.
Điểm mới của đề tài này so với các đề tài khác đó là xây dựng mơ hình Nomogram tiên lượng tử vong dựa vào các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen IDH1/2. Nếu nhập thơng tin của bệnh nhân chúng ta có thể tiên đoán xem trong một thời gian nhất định, bao nhiêu phần trăm bệnh nhân cịn sống sót với khoảng tin cậy 95%. Mơ hình này chúng tơi cũng chưa ghi nhận trên các bào báo quốc tế về UTBTKĐ cho nên cũng có thể là đề tài nghiên cứu tiếp theo của chúng tơi.
Hai biến số có mối liên quan có ý nghĩa thống kê với đột biến gen
IDH1/2 là thể tích trung bình khối u và thời gian khởi phát chúng tôi cũng
chưa ghi nhận báo cáo nào trong y văn, do đó có thể nghiên cứu tiếp hai vấn để này trong các báo cáo tiếp theo.
131
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu này chúng tôi nhận thấy: tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 trong dân số nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự như các nghiên cứu khác trên thế giới, đây là cơ sở cho phép chúng tôi tiến hành các nghiên cứu tiếp theo về sinh học phân tử của u tế bào thần kinh đệm, từ đó tiến tới phân loại u tế bào thần kinh đệm lan tỏa theo sự phân loại mới nhất của tổ chức y tế thế giới năm 2016. Nghiên cứu có kết quả như sau:
1. Tỉ lệ đột biến gen IDH1/2
Tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 của UTBTKĐLT là: 42,27%, trong các loại đột biến gen IDH1/2 thì đột biến IDH1 chiếm tỉ lệ 95,12%, còn lại 4,88% là đột biến gen IDH2. Đột biến gen chiếm phần lớn trong các đột biến gen
IDH1/2 là đột biến gen IDH1 G395A, ở đó acid amin Arginin biến thành
Histidin, chiếm tỉ lệ cao nhất 93,29% trong số các đột biến gen IDH1/2
Tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 trong u sao bào lan tỏa độ II, độ III, UNBTKĐ, UTBTKĐIN độ II, III, u hỗn hợp sao bào và UTBTKĐIN độ II, III lần lượt là: 62,37%, 51%, 25.6%, 33,3%, 100%, 75%, 100%.
2. Các yếu tố liên quan đến đột biến gen IDH1/2
Tuổi: bệnh nhân có đột biến gen IDH1/2 có độ tuổi trung bình thấp hơn so với khơng đột biến
Thời gian khởi phát: bệnh nhân có đột biến gen IDH1/2 có thời gian khởi phát kéo dài so với khơng đột biến.
Động kinh: bệnh nhân có đột biến gen IDH1/2 có tỉ lệ động kinh cao hơn so với khơng đột biến
Yếu liệt vận động: Bệnh nhân khơng có đột biến gen IDH1/2 có tỉ lệ yếu liệt vận động cao hơn so với có đột biến.
Vị trí thùy trán và vùng khơng chức năng có tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 cao hơn so với các vị trí khác.
Khối u hóa nang, có xuất huyết, nằm ở vùng chức năng và bắt cản quang nhiều có tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 thấp hơn so với nhóm khơng đột biến.
UTBTKĐLT độ ác tính thấp có tỉ lệ đột biến cao hơn so với u có độ ác tính cao hơn.
3. Tiên lượng sống còn
Đột biến gen IDH1/2 là một trong những yếu tố có ảnh hưởng đến tiên lượng sống cịn của bệnh nhân UTBTKĐLT, bệnh nhân có đột biến IDH1/2 có thời gian sống 50% sau 48 tháng trong khi nhóm khơng có đột biến thời gian này là 24 tháng.
Các yếu tố khác ảnh hưởng đến tiên lượng bao gồm mức độ phẫu thuật lấy u (lấy hoàn toàn và gần hoàn tồn tiên lượng sống lâu hơn so với nhóm chỉ sinh thiết hoặc lấy một phần khối u), giải phẫu bệnh (UNBTKĐ nguy cơ tử vong tăng 2,12 lần so với u sao bào độ II với p < 0,001). Ngoài ra tuổi ≥ 60 tăng nguy cơ tử vong 1,84 lần với p=0,01 so với tuổi < 40, thời gian khởi phát bệnh ≤ 1,5 tháng tăng nguy cơ tử vong 1,83 lần với p < 0,001 so với thời gian khởi phát > 1,5 tháng, bệnh nhân phẫu thuật lần đầu tăng nguy cơ tử vong 2,24 lần với p < 0,001 so với các trường hợp được phẫu thuật từ 2 lần trở lên.
133
KIẾN NGHỊ
Tiếp tục nghiên cứu đột biến gen IDH1/2 bằng nhuộm hóa mơ miễn dịch và biện pháp khơng xâm lấn như là chụp MRS.
Tiếp tục nghiên cứu các đột biến gen khác của UTBTKĐLT như là p53, TERT, đột biến đồng mất đoạn 1p/19q, Methyl hóa vùng khởi động ở gen
MGMT. Trong thực hành lâm sàng nếu có đột biến gen IDH1/2 và các bất
thường phân tử khác đặc biệt là đột biến đồng mất đoạn 1p/19q sẽ dùng để phân loại UTBTKĐLT theo WHO 2016, từ đó có kế hoạch điều trị thích hợp cho từng bệnh nhân.
“Xác định đột biến gen IDH1/2 của u tế bào thần kinh đệm lan tỏa bằng kỹ thuật giải trình tự gen”, Tạp chí Y học thực hành, 1129(3), tr 27-30.
2. Trần Kim Tuyến, Huỳnh Lê Phương, Võ Tấn Sơn và cs (2020),” Kết quả điều trị phẫu thuật 389 trường hợp u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ở người trưởng thành”, Tạp chí Y học thực hành, 1129(3), tr 43-47.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TÀI LIỆU TRONG NƯỚC
1 Đỗ Phú Quang, Hồng Anh Vũ, Trần Minh Thơng (2015), "Phát hiện đột biến p.R132H của gen IDH1 trong u thần kinh đệm bằng kỹ thuật ASO-PCR", Y học TP. Hồ Chí Minh, 19(5), tr. 281-285.
2 Vũ Đình Quang (2018), Nghiên cứu một số biến đổi di truyền và
mối tương quan với đặc điểm lâm sàng, kết quả điều trị trên bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm tại Việt Nam, Luận án tiến sĩ sinh học, Trường
Đại học Khoa học tự nhiên-Đại học quốc gia Hà Nội.
3 Nguyễn Thị Thơm (2019), Nghiên cứu đột biến gen trên u nguyên bào thần
kinh
đệm, Luận án tiến sĩ Y học, Đại học Y Hà Nội.
TÀI LIỆU NƯỚC NGOÀI
4 Adelheid Woehrer, Hainfellner J. A. (2015), "Molecular diagnostics: techniques and recommendations for 1p/19q assessment", CNS
Oncology, 4(5), pp. 295-305.
5 Agarwal S., Sharma M. C., Jha P., et al. (2013), "Comparative study of IDH1 mutations in gliomas by immunohistochemistry and DNA sequencing", Neuro Oncol, 15(6), pp. 718-726.
6 Andronesi O. C., Rapalino O., Gerstner E., et al. (2013), "Detection of oncogenic IDH1 mutations using magnetic resonance spectroscopy of 2-hydroxyglutarate", J Clin Invest, 123(9), pp. 3659-3663.
7 Appin C. L. (2015), "Molecular pathways in gliomagenesis and their relevance to neuropathologic diagnosis", Adv Anat Pathol, 22(1), pp. 50-58. 8 Baumert B. G., Hegi M. E., van den Bent, et al. (2016),
"Temozolomide chemotherapy versus radiotherapy in high-risk low- grade glioma (EORTC 22033-26033): a randomised, open-label, phase 3 intergroup study", The Lancet Oncology, 17(11), pp. 1521-1532.
10 Brennan C. (2011), "Genomic profiles of glioma", Curr Neurol
Neurosci Rep, 11(3), pp. 291-307.
11 Carrillo J. A., Lai A., Nghiemphu P. L., et al. (2012), "Relationship between tumor enhancement, edema, IDH1 mutational status, MGMT promoter methylation, and survival in glioblastoma", AJNR Am J
Neuroradiol, 33(7), pp. 1349-1355.
12 Chaichana K. L., Jusue-Torres I., Navarro-Ramirez R., et al. (2014), "Establishing percent resection and residual volume thresholds affecting survival and recurrence for patients with newly diagnosed intracranial glioblastoma", Neuro Oncol, 16(1), pp. 113-122.
13 Chen B., Wang H., Ge P., et al. (2012), "Gross total resection of glioma with the intraoperative fluorescence-guidance of fluorescein sodium", Int J Med Sci, 9(8), pp. 708-714.
14 Chen Y., Hu F., Zhou Y., et al. (2013), "MGMT promoter
methylation and glioblastoma prognosis: a systematic review and meta- analysis", Arch Med Res, 44(4), pp. 281-290.
15 Cimino P. J., Zager M., McFerrin L., et al. (2017),
"Multidimensional scaling of diffuse gliomas: application to the 2016 World Health Organization classification system with prognostically relevant molecular subtype discovery", Acta Neuropathologica
Communications, 5(39), pp. 2-14.
16 Claus E. B., Horlacher A., Hsu L., et al. (2005), "Survival rates in patients with low-grade glioma after intraoperative magnetic resonance image guidance", Cancer, 103(6), pp. 1227-1233.
17 Cohen A. L., Colman H. (2015), "Glioma biology and molecular markers", Cancer Treat Res, 163, pp. 15-30.
18 Cohen A. L., Holmen S. L., Colman H. (2013), "IDH1 and IDH2 mutations in gliomas", Curr Neurol Neurosci Rep, 13(345), pp. 1-13.
487-492.
20 Dang L., Yen K., Attar E. C. (2016), "IDH mutations in cancer and progress toward development of targeted therapeutics", Annals of
Oncology, 27(4), pp. 599-608.
21 De Witt Hamer P. C., Robles S. G., Zwinderman A. H., et al. (2012), "Impact of intraoperative stimulation brain mapping on glioma surgery outcome: a meta-analysis", J Clin Oncol, 30(20), pp. 2559-2565.
22 Dimitrov L., Hong C. S., Yang C., et al. (2015), "New developments in the pathogenesis and therapeutic targeting of the IDH1 mutation in glioma", Int J Med Sci, 12(3), pp. 201-213.
23 Duan W. C., Wang L., Li K., et al. (2018), "IDH mutations but not TERTp mutations are associated with seizures in lower-grade gliomas",
Medicine (Baltimore), 97(50), pp. 1-6.
24 Dunn G. P., Andronesi O. C., Cahill D. P. (2013), "From genomics to the clinic: biological and translational insights of mutant IDH1/2 in glioma", Neurosurg Focus, 34(2), pp. 1-15.
25 Emir U. E., Larkin S. J., de Pennington N., et al. (2016),
"Noninvasive quantification of 2-Hydroxyglutarate in human gliomas with IDH1 and IDH2 mutations", Cancer Res, 76(1), pp. 43-49.
26 England B., Huang T., Karsy M. (2013), "Current understanding of the role and targeting of tumor suppressor p53 in glioblastoma
multiforme", Tumour Biology, 34(4), pp. 2063-2074.
27 Greeenberg M. S. (2016)," Diffuse Astrocytic & Oligodendroglial Tumors", Handbook of Neurosurgery, Thieme, New York,(8 ed), Vol. 36, pp. 612-641.
28 Gupta R., Webb-Myers R., Flanagan S., et al. (2011), "Isocitrate dehydrogenase mutations in diffuse gliomas: clinical and aetiological implications", J Clin Pathol, 64(10), pp. 835-844.
29 Haj A., Doenitz C., Schebesch K. M., et al. (2018), "Extent of resection in newly diagnosed glioblastoma: impact of a specialized Neuro-Oncology care center", Brain Sci, 8(1), pp. 2-10.
30 Hao Chen et al (2017), "Mutant IDH1 and seizures in patients with glioma", American academy of neurology, 88, pp. 1805-1813.
31 Hartmann C., Meyer J., Balss J., et al. (2009), "Type and frequency of IDH1 and IDH2 mutations are related to astrocytic and
oligodendroglial differentiation and age: a study of 1,010 diffuse gliomas", Acta Neuropathol, 118(4), pp. 469-474.
32 Horbinski C. (2009), "Diagnostic Use of IDH1/2 mutation analysis in routine clinical testing of Formalin-fixed, Paraffin-embedded glioma tissues", Journal neuropathol expert Neurology, 68(12), pp. 1319-1325.
33 Huang B. Y. (2010)," Neuro-Oncology", The Neurosurgeon's
Handbook, Oxford, New York,(1 ed), pp. 930.
34 Huse J. T., Aldape K. D. (2014), "The evolving role of molecular markers in the diagnosis and management of diffuse glioma", Clin
Cancer Res, 20(22), pp. 5601-5611.
35 Ichimura K., Narita Y., Hawkins C. E. (2015), "Diffusely infiltrating astrocytomas: pathology, molecular mechanisms and markers", Acta
Neuropathol, 129(6), pp. 789-808.
36 Ius T., Pauletto G., Tomasino B., et al. (2020), "Predictors of postoperative seizure outcome in low grade glioma: from volumetric analysis to molecular stratification", Cancers (Basel), 12(2), pp. 1-19.
37 Jean-Quartier, Claire Jeanquartier, Fleur Ridvan, et al. (2021), "Mutation-based clustering and classification analysis reveals distinctive age groups and
resection on time to tumor progression and survival in patients with glioblastoma multiforme of the cerebral hemisphere", Surg Neurol Int, 52, pp. 371-379. 39 Kim H., Kim S., Lee H. H., et al. (2016), "In-vivo proton Magnetic Resonance Spectroscopy of 2-Hydroxyglutarate in Isocitrate
Dehydrogenase-mutated gliomas: a technical review for
neuroradiologists", Korean Journal Radiology, 17(5), pp. 620-632.
40 Kramar F. (2016), "IDH1/2 mutation and MGMT Promoter
Methylation the relevant survival predictors in Czech patients with brain gliomas.", Folia Biologica (Praha), 62, pp. 194-202.
41 Kros J. M. (2011), "Grading of gliomas: the road from eminence to evidence", J Neuropathol Exp Neurol, 70(2), pp. 101-109.
42 Lapin D. H., Tsoli M., Ziegler D. S. (2017), "Genomic insights into diffuse intrinsic pontine glioma", Frontiers in Oncology, 7(57), pp. 1-7.
43 Lara-Velazquez M., Al-Kharboosh R., Jeanneret S., et al. (2017), "Advances in brain tumor surgery for glioblastoma in adults", Brain
Science, 166(12), pp. 1-16.
44 Larjavaara S., Mantyla R., Salminen T., et al. (2007), "Incidence of gliomas by anatomic location", Neuro Oncology, 9(3), pp. 319-325.
45 Laroix M., Abi-Said D., Fourney D. R., et al. (2001), "A
multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival", J Neurosurg, 95, pp. 190- 198.
46 Li Y., Shan X., Wu Z., et al. (2018), "IDH1 mutation is associated with a higher preoperative seizure incidence in low-grade glioma: A systematic review and meta-analysis", Seizure, 55, pp. 76-82.
47 Lin A. L., White M., Miller-Thomas M. M., et al. (2016),
"Molecular and histologic characteristics of pseudoprogression in diffuse gliomas", Journal Neurooncology, 130(3), pp. 529-533.
48 Lin Z. (2020), "Establishment of age group classification for risk stratification in glioma patients", BMC Neurol, 20(310), pp. 1-10.
49 Liu N. (2016), "Immunostaining of IDH-1R132H and ATRX proteins in the classification of adult glioblastomas", Int J Clin Exp
Pathol, 9(12), pp. 12849-12854.
50 Louis D. N., Ohgaki H., Wiestler O. D., et al. (2007), "The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system", Acta
Neuropathol, 114(2), pp. 97-109.
51 Louis D. N., Perry A., Reifenberger G., et al. (2016), "The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: a summary", Acta Neuropathol, 131(6), pp. 803-820.
52 Masui K., Cavenee W. K., Mischel P. S. (2016), "Cancer metabolism as a central driving force of glioma pathogenesis", Brain Tumor Pathol, 33(3), pp. 161-168.
53 McGirt M. J., Chaichana K. L., Gathinji M., et al. (2009),
"Independent association of extent of resection with survival in patients with malignant brain astrocytoma", J Neurosurg, 110(1), pp. 156-162.
54 Mellai M., Caldera V., Annovazzi L., et al. (2013)," The distribution and significance of IDH mutations in gliomas", Evolution of the
molecular biology of brain tumors and the therapeutic implications,
IntechOpenpp. 299-324.
55 Molinaro A. M., Taylor J. W., Wrensch M. R. (2019), "Genetic and molecular epidemiology of adult diffuse glioma", Nat Rev Neurol, 15(7), pp. 405-417.
57 Nam J. Y., de Groot J. F. (2017), "Treatment of Glioblastoma", J
Oncol Pract, 13(10), pp. 629-638.
58 Nam J. Y., De Groot J. F. (2017), "Treatment of Glioblastoma",
Journal of Oncology Practice, 13(10), pp. 629-638.
59 Narita Y., Shibui S., al e. (2015), "Trends and outcomes in the treatment of gliomas based on data during 2001-2004 from the Brain Tumor Registry of Japan", Neurol Med Chir (Tokyo), 55(4), pp. 286-295.