* Ng̀n: Walter Mark R.,(2014) [72]
- Điều hịa sản xuất: IL-10 được tiết ra bởi tế bào T và tế bào bạch cầu Mono, tế bào Th, các tế bào tua gai, đại thực bào, tế bào mast và bạch cầu ái toan. Nó là yếu tố kháng viêm mạnh mẽ và cũng là yếu tố chống lại các phản ứng miễn dịch nói chung. Ở người khỏe mạnh kết quả bình thường của IL-10 cho giá trị < 9 pg/ml. [72].
- Chức năng và vai trị: IL-10 có tác dụng đa dạng trong điều biến miễn dịch với đặc tính chống viêm mạnh. IL-10 ức chế sự hoạt hóa đại thực bào và sự tổng hợp các cytokine tiền viêm như IL-1, IL-6 và IL-8 ở tế bào Mono/đại thực bào. IL-10 làm giảm sản xuất cytokine từ tế bào Th1, gồm các cytokine IL-2, IL-3, IFN-γ và TNF-β. Các tế bào trên kích thích phản ứng miễn dịch
loại IV, loại phản ứng quá mẫn muộn, thông qua tế bào T gây độc khi các cytokine của tế bào Th2 gây ra đáp ứng miễn dịch dịch thể. Hơn nữa, IL-10 ức chế cả chức năng trình diện kháng nguyên của đại thực bào và sự phát triển của tế bào. Vì vậy, IL-10 có thể có tác dụng bảo vệ trong những tình trạng viêm nặng.
Tuy nhiên, IL-10 gây giảm biểu hiện MHC lớp II (HLA-DR) ở tế bào Mono sau chấn thương. Sự sản xuất quá mức IL-10 làm cho bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng và có nguy cơ phát triển các biến chứng nhiễm khuẩn huyết (NKH) nặng. IL-10 có liên quan đến tình trạng ức chế miễn dịch đi kèm với xuất huyết. IL-10 phản ánh mức độ nặng tổn thương và tăng cao đáng kể ở những bệnh nhân bị NKH, MODS hoặc hội chứng suy hô hấp cấp và IL-10 cũng tăng cao ở những bệnh nhân tử vong.
IL-10 là yếu tố dự đoán đáng chú ý đối với nhiễm trùng hậu phẫu và tử vong do NKH, đóng vai trị quan trọng trong cơ chế bệnh sinh bất hoạt tế bào bạch cầu Mono sau tổn thương nặng và NKH. IL-10 có vai trị trong kiểm sốt mức độ và thời hạn phản ứng viêm. IL-10 làm giảm đáp ứng viêm tại chỗ và toàn thân do ngăn cản sự di chuyển tế bào, đặc biệt ngăn cản dòng bạch cầu đi vào vị trí tổn thương. Sự hiện diện của IL-10 và TNF-β thúc đẩy sự chuyển hướng tế bào Th0 thành tế bào Treg. Người ta dự đoán, Treg là những tế bào ức chế mạnh đối với hệ miễn dịch tự nhiên và thích ứng và đóng vai trị chính trong bệnh sinh ức chế miễn dịch sau tổn thương phẫu thuật và chấn thương.
Vai trị của IL-10 trong chấn thương: Sự phóng thích lượng IL-10 lớn xảy ra nhanh, thơng thường trong vịng 60 phút sau chấn thương. Theo nghiên cứu của Dekker và cộng sự, sự bài tiết IL-10 tăng lên liên quan đến sự phát triển của nhiễm khuẩn huyết và MOF [16]. Rõ ràng, sự phóng thích IL-10 chống viêm mạnh làm cho bệnh nhân đa chấn thương nhạy cảm với các bệnh nhiễm khuẩn và liên quan đến nhiễm khuẩn huyết các giai đoạn tiếp theo. Do
đó, nồng độ IL-10 sau chấn thương có thể hướng các bác sĩ nghĩ đến bệnh nhân có nguy cơ nhiễm khuẩn huyết và suy đa tạng.
1.3.2.3. Mối liên quan IL-6, IL-10 với độ nặng của tổn thương
Mặc dù khơng phải là ngun nhân chính gây ra các biến chứng và tỷ lệ tử vong sớm nhưng đáp ứng viêm lại giữ vai trị chính trong cơ chế bệnh sinh của đa chấn thương [70].
Sự giải phóng IL-6 được kích thích bới TNFα và IL-1β khi tổ chức bị tổn thương và nhiễm khuẩn. Theo nhiều nghiên cứu, IL-6 tăng cao ngay sau chấn thương, giảm nhanh trong 3 ngày và tăng trở lại khi có tác động thứ phát của các biến chứng hoặc phẫu thuật. Bên cạnh đó thì IL-10 giữ vai trị của một cytokine kháng viêm chính được sản xuất ra để cân bằng và kiểm sốt đáp ứng viêm [64], q trình viêm sẽ hoạt hóa cơ chế tiết IL-10, từ đó sẽ gây giảm sản xuất cytokine của lympho T hỗ trợ, giảm trình diện kháng nguyên của đại thực bào sau đó là sự phát triển của lympho T và ức chế chức năng của tế bào đơn nhân. Điều đó làm cho IL-10 là trung gian hóa học quan trọng nhất trong đáp ứng miễn dịch kháng viêm [20].
Nhiều nghiên cứu cho thấy sự tăng sớm của nồng độ IL-6 sau chấn thương và đáp ứng này tương ứng đầu tiên với hiện tượng cú tác động đầu tiên từ các thương tổn do chấn thương gây ra. Sau đó, phẫu thuật và các can thiệp có ảnh hưởng như cú tác động thứ hai gây ra đáp ứng tăng IL-6 huyết tương bởi các stress và các tổn thương mơ do nó gây ra [63].
Theo tác giả Yagmur Y. và cộng sự (2005) khi nghiên cứu mối liên quan giữa mức độ nghiêm trọng của chấn thương với sự kích hoạt sớm các yếu tố viêm ở 99 bệnh nhân đa chấn thương, thấy rằng nồng độ IL-2, IL-6, IL-8 trên tất cả các bệnh nhân có điểm ISS> 16 đều tăng và tăng lên có ý nghĩa đối với nồng độ IL-6 và IL-2 [73].
Nghiên cứu Svoboda P. và cộng sự (1994) chỉ ra rằng nồng độ IL-6 tại thời điểm nhập viện có mối tương quan có ý nghĩa thống kê với độ nặng tổn thương theo thang điểm ISS, hệ số tương quan là r = 0,735 và p < 0,00. Nồng
độ IL-6 tăng sớm có liên quan biến chứng suy đa tạng [74]. Nghiên cứu Giannoudis P. V. và cộng sự cho thấy rằng, IL-6 khơng có giá trị tiên lượng biến chứng nhiễm khuẩn nhưng có liên quan đến độ nặng tổn thương và là một dấu ấn đánh giá mức độ tác động của tổn thương. IL-6 tăng cao trong khoảng 1-4 giờ sau chấn thương và liên quan đến độ nặng [70]. Nghiên cứu Mimasaka S. và cộng sự (2006) cũng thấy rằng, IL-6 có liên quan với điểm AIS và điểm ISS ở bệnh nhân đa chấn thương với hệ số tương quan r=0,45 và 0,33 [75].
Nghiên cứu của Gebhard F. và cộng sự (2000) nghiên cứu trên 94 bệnh nhân đa chấn thương, khảo sát sự thay đổi nồng độ IL-6 ở các nhóm bệnh nhân đa chấn thương có mức độ tổn thương khác nhau theo bảng điểm ISS, kết quả cho thấy nồng độ IL-6 giải phóng trong máu tương quan tỷ lệ thuận với mức độ nặng đa chấn thương từ thời điểm nhập viện đến thời điểm 12 giờ sau chấn thương (r=0,61, y=21,6x-95, n=64, p=0,001, r2= 0,37). Nói cách khác, bệnh nhân có mức độ tổn thương càng nặng, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân có điểm ISS>32 thì nồng độ IL-6 trong huyết tương tăng. Bên cạnh đó, các bệnh nhân bị thương nhẹ cũng có nồng độ IL-6 tăng nhưng ở mức dộ thấp hơn rất nhiều. Kết quả cũng cho thấy, sau 4h nhập viện mức tăng IL-6 huyết tương có sự phân biệt rõ ràng giữa 4 nhóm, với giá trị thấp nhất ở bệnh nhân bị thương nhẹ và nồng độ tối đa ở bệnh nhân bị chấn thương nghiêm trọng [76].
Khác với IL-6, hiện nay vẫn còn những ý kiến khác nhau về sự thay đổi nồng độ và giá trị tiên lượng của IL-10 ở bệnh nhân đa chấn thương. Có các nghiên cứu chỉ ra rằng, nồng độ IL-10 tăng cao ở bệnh nhân đa chấn thương, sau phẫu thuật lớn và liên quan đến độ nặng của tổn thương. Flohe S. và cộng sự (2004) nghiên cứu trên bệnh nhân đa chấn thương lại cho rằng IL-10 có liên quan với độ nặng tổn thương, các chấn thương nặng nề ban đầu làm tăng nồng độ IL-10 trong khi đó các phẫu thuật kỳ 2 khơng gây ra tình trạng này [77].
Trong một nghiên cứu khác được thực hiện vào năm 2009 tại Đan Mạch trên 265 bệnh nhân đa chấn thương, Stensballe J. và cộng sự thấy rằng cả nồng độ IL-6 và IL-10 đều tăng cao tại tất cả các thời điểm sau chấn thương và cả 2 đều có mối tương quan với độ nặng tổn thương theo thang điểm ISS [78].
1.3.2.4. Vai trò của IL-6, IL-10 và giá trị tiên lượng
Sự tăng cao nồng độ IL-6 huyết tương có giá trị tiên lượng tử vong ở bệnh nhân đa chấn thương đặc biệt trong 24h đầu sau chấn thương. Ngược lại, giá trị tiên lượng tử vong của nồng độ IL-10 lại rất thấp. Nghiên cứu của Gebhard F. và cộng sự (2000) trên 94 bệnh nhân có 19% tử vong bệnh nhân thấy rằng IL-6 tăng cao có ý nghĩa tại thời điểm 4,6,12 giờ sau chấn thương ở nhóm tử vong [76].
Các cytokin viêm tăng cao trong giai đoạn đầu sau đa chấn thương phản ánh sự tăng cường trạng thái viêm và có thể dẫn tới hội chứng suy chức năng đa tạng (MODS), liên quan đến độ nặng tổn thương và tỷ lệ tử vong. Sự biến đổi của nồng độ các cytocin cũng có liên quan với suy đa tạng. Nghiên cứu Lausevic Z. và cộng sự (2008) cũng thấy nồng độ IL-10 tăng cao trong suy đa tạng và tăng sớm sau chấn thương [79]. Không chỉ ở gia đoạn sớm sau đa chấn thương, Pape H. C. và cộng sự cũng thấy đối với những bệnh nhân đa chấn thương nặng nồng độ IL-6 vẫn còn tăng cao từ ngày thứ 5 sau chấn thương trở đi và có mối liên quan chặt chẽ với suy đa tạng. Nghiên cứu Giannoudus P. V. và cộng sự (2002) cho thấy rằng IL-6 là một cytocin có giá trị tiên lượng tốt nhất đến kết quả điều trị của bệnh nhân có hội chứng đáp ứng viêm toàn thân, nhiễm khuẩn huyết hoặc hội chứng suy đa tạng [11]. Nghiên cứu của Svoboda P. và cộng sự (1994) thấy rằng, sự tăng cao rõ rệt của nồng độ IL-6 được quan sát thấy trước một ngày ở bệnh nhân suy đa tạng tử vong so với nồng độ cao nhất ở nhóm suy đa tạng sống sót [74].
Theo tác giả Sapan H. B. và cộng sự (2016), tỷ lệ IL-6/IL-10 có mối tương quan cao hơn với điểm ISS ở những bệnh nhân đa chấn thương có MODS cũng như những bệnh nhân tử vong. Tác giả cũng chỉ ra rằng tỷ lệ IL- 6/IL-10 giảm ở bệnh nhân chấn thương nặng (ISS>40) cho thấy CARS chiếm
ưu thế hơn so với SIRS và một lần nữa cho thấy sự suy giảm của hệ thống miễn dịch, điều này có thể dẫn tới nhiễm khuẩn huyết, suy đa tạng và tử vong [6].
Ở những bệnh nhân có nhiễm khuẩn huyết trong nhóm nghiên cứu thì nồng độ IL-6, IL-10 tăng cao hơn so với các bệnh nhân khơng có biến chứng nhiễm khuẩn huyết và tăng cao có ý nghĩa thống kê tại thời điểm 6h sau chấn thương với IL-6; 12h và 24h sau chấn thương với IL-10. Theo nghiên cứu Dekker và cộng sự, sự bài tiết IL-10 tăng lên liên quan đến sự phát triển của nhiễm khuẩn huyết và MOF [16]. Rõ ràng, sự phóng thích IL-10 chống viêm mạnh làm cho bệnh nhân đa chấn thương nhạy cảm với các bệnh nhiễm khuẩn và liên quan đến nhiễm khuẩn huyết ở các giai đoạn tiếp theo. IL-10 là yếu tố dự đoán đáng chú ý đối với nhiễm khuẩn hậu phẫu và tử vong do nhiễm khuẩn hậu phẫu, đóng vai trị quan trọng trong cơ chế sinh bất hoạt tế bào bạch cầu Mono sau chấn thương nặng và nhiễm khuẩn huyết đồng thời có vai trị trong kiểm soát mức độ và thời hạn phản ứng viêm. Do vậy, nồng độ IL- 10 sau chấn thương có thể hướng các bác sỹ nghĩ đến bệnh nhân có nguy cơ nhiễm khuẩn huyết và suy đa tạng.
1.3.2.5. Vai trò của IL-6, IL-10 và thời điểm phẫu thuật.
Cố định sớm gãy xương lớn ở bệnh nhân đa chấn thương có ý nghĩa quan trọng trong điều trị nhằm giảm tỷ lệ biến chứng cũng như tử vong sau chấn thương. Tuy nhiên, phẫu thuật kết hợp xương sớm điều trị tồn diện các tổn thương gãy xương được cho là có liên quan tới tăng tỷ lệ biến chứng suy đa tạng, thậm chí tử vong ở nhóm bệnh nhân nặng, bệnh nhân khơng ổn định. Phẫu thuật kết hợp xương kỳ 2 điều trị gãy xương lớn là các phẫu thuật tiến hành nhằm cố định vững chắc xương gãy. Các kỹ thuật này được tiến hành vào thời điểm khi mà tồn trạng bệnh nhân đã ổn định, có khả năng chịu đựng được cuộc mổ. Nói cách khác phẫu thuật kết hợp xương kỳ 2 chính là các biện pháp điều trị thực thụ cuối cùng đối cho đến khi liền xương. Đây chính là cơ sở của phương pháp điều trị mới, phẫu thuật kiểm soát tổn thương
Theo nghiên cứu của Pape H. C. và cộng sự (2010) cho thấy những bệnh nhân phẫu thuật kỳ hai từ ngày thứ 2 đến 4 sau chấn thương tăng đáng kể các phản ứng viêm so với những bệnh nhân phẫu thuật sau 6 đến 8 ngày. Kết quả còn cho thấy những bệnh nhân phẫu thuật kỳ hai từ ngày thứ 2 đến 4 nếu có tăng IL-6 lúc vào viện tỷ lệ suy đa tạng sẽ rất cao. Tác giả cho rằng, những bệnh nhân có tăng IL-6 lúc vào viện nên phẫu thuật kỳ hai tối thiểu từ ngày thứ 4 trở đi [80].
Stahel P. F. và cộng sự (2005) cho rằng, diễn biến của phản ứng viêm hệ thống và đáp ứng miễn dịch là yếu tố quyết định đến thời điểm phẫu thuật kỳ hai. Theo đó từ 24 giờ sau chấn thương căn cứ vào đáp ứng viêm hệ thống và đáp ứng miễn dịch của bệnh nhân có thể chia thành bốn giai đoạn. Các giai đoạn lần lượt là: giai đoạn tăng phản ứng viêm hệ thống (từ ngày thứ 2 - 4), giai đoạn cửa sổ (từ ngày thứ 5 - 10), giai đoạn suy giảm miễn dịch (tuần thứ 3) và giai đoạn hồi phục (sau 3 tuần). Tác giả cho rằng, phẫu thuật kỳ hai nên tiến hành vào giai đoạn cửa sổ và giai đoạn hồi phục sau chấn thương. Ngược lại nếu phẫu thuật trong giai đoạn tăng viêm hệ thống và giai đoạn suy giảm miễn dịch tỷ lệ biến chứng sau mổ sẽ rất cao [21].
1.4. Tình hình nghiên cứu về cytokine ở bệnh nhân đa chấn thương 1.4.1. Trên thế giới
Sự thay đổi nồng độ cũng như vai trò của các cytokine trong đáp ứng viêm ở bệnh nhân đa chấn thương đã được nhiều tác giả trên thế giới quan tâm nghiên cứu. Đây là cơ sở quan trọng giải thích cho cơ chế bệnh sinh của đa chấn thương đồng thời mở ra những hướng đi mới trong điều trị nhằm nâng cao chất lượng và hạn chế tỷ lệ biến chứng và tử vong đối với bệnh nhân đa chấn thương.
Về sự thay đổi nồng độ các cytokine sau chấn thương: Một số nghiên cứu khác gần đây cũng mới chỉ giới hạn khảo sát về nồng độ của IL-6, IL-8, IL-10 trong giai đoạn rất sớm sau chấn thương nên vẫn chưa có những nghiên cứu hệ thống đánh giá về các IL này cho tới thời điểm 72 giờ sau chấn thương và mối liên quan của nó với thời điểm phẫu thuật.
Về mối liên quan giữa nồng độ các cytokine và độ nặng tổn thương, nghiên cứu của Bogener V. và cộng sự (2009) cho thấy nồng độ của IL-6, IL- 8 và Il-10 tăng cao hơn ở các bệnh nhân nặng và ngược lại các bệnh nhân nhẹ thì có mức tăng IL ít hơn. Tác giả cho rằng sự tăng cao quá mức của interleukin 10 liên quan chặt chẽ tới những chấn thương nặng (ISS>35) [69]. Svoboda P. và cộng sự (1994) cũng cho rằng, tăng nồng độ IL-6 sau chấn thương có liên quan với biến chứng suy đa tạng và mối tương quan chặt giữa mức tăng IL-6 và điểm ISS (r = 0,73) [74].
Mimasaka S. và cộng sự (2006) nghiên cứu trên 156 bệnh nhân tử vong do chấn thương nhận thấy mức tăng của nồng độ IL-6 và IL-8 (Interleukin-8) có tương quan thuận với điểm ISS (r = 0,33 với IL-6 và r = 0,53 với IL-8) [75]. Tuy nhiên, nghiên cứu của Gouel-Cheron A. và cộng sự (2012) trên 100 bệnh nhân trong đó có 37% nhiễm khuẩn huyết lại thấy rằng IL-10 chỉ tăng ở nhóm tử vong và khơng có liên quan đến tiên lượng [81].
Vai trò của các cytokine đối với quá trình điều trị: IL-10 tăng cao sau