Thiết bị để tạo ra vi sóng được tạo ra năm 1970 do Gigvere và Gedye nhung năm 1986 mới ứng dụng vào tổng hợp hữu cơ. Tuy nhiên thời điểm đó khoa học cơng nghệ cịn chưa phát triển nên các thiết bị cịn nhiều sai sót, độ an tồn chưa cao. Năm 1990 sử dụng vi sóng vào tổng hợp hữu cơ mới thực sự phát triển.Sóng vi ba được sinh ra từ nguồn magnetron, được dẫn theo ống dẫn sóng, vào ngăn nấu rồi phản xạ qua lại giữa các bức tường của ngăn nấu, và bị hấp thụ bởi thức ăn. Sóng vi ba trong lị vi sóng là các dao động của trường điện từ với tần số thường ở 2450 MHz (bước sóng cỡ 12,24 cm). Các phân tử thức ăn (nước, chất béo, đường và các chất hữu cơ khác) thường ở dạng lưỡng cực điện (có một đầu tích điện âm và đầu kia tích điện dương). Những lưỡng cực điện này có xu hướng quay sao cho nằm song song với chiều điện trường ngoài. Khi điện trường dao động, các phân tử bị quay nhanh qua lại. Dao động quay được chuyển hóa thành chuyển động nhiệt hỗn loạn qua va chạm phân tử, làm nóng thức ăn.
Ngày nay lị vi sóng là thiết bị gia nhiệt nhanh cho nên được sử dụng rộng khắp trên tồn thế giới. Lị vi sóng (Microwave) thơng thường chỉ để sử dụng đun nấu thức ăn cho tới những năm cuối của thập kỷ này vi sóng được ứng dụng ừong tổng hợp hữu cơ. Sự thành cơng khơng chỉ dừng tại đó mà nó cịn tiến xa hơn nữa trong nhiều ứng dụng trong khoa học công nghệ, đặc biệt là trong khoa học và công nghệ hiện đại: tổng hợp hóa học, cồng nghệ nano, cơng nghệ thực phẩm, công nghệ vật liệu, truyền thơng....
dẫn nhiệt (oil-bath heating)(phải)
1.4.2. Cơ chế của vi sóng.
Sóng vơ tuyến và những bước sóng ngắn là những vùng sóng trong dãy quang phổ. điện từ đặt giữa bức xạ tia hồng ngoại, bước sóng ngắn ày là những dãy sóng có
bước sóng tị lcm đến lm tương ứng với tần số là 306 Hz dến 300 MHz. Một vài loại thiết bị như máy thăm dị, máy bức xạ cũng thuộc loại sóng này. Đẻ ưánh ảnh hưởng của những loại sóng này đến con người, người ta đã qui định giới hạn sử dụng của những lị vi sóng thường là 2.45 GHz có bước sóng 12.2cm ; đây là những tiêu chuẩn quốc tế qui ước. Có hai nguồn sóng cấu hợp đó là sự quay lưỡng cực và độ dẫn điện ion. Khi chiếu ánh sáng có bước sóng thích hợp vào phân tử thì bản thân các phân tử này chuyển động và sắp xếp lại ưật tự mới bằng cách quay nội phân tử và liên kết mới được hình thành. Nếu như sự quay xảy ra ừong phân tử là như nhau thì nó hấp thụ ánh sáng một bước sóng là 2.456HZ giữa những phân tử này sẽ giãn ra, năng lượng và chuyển động liên tục có định hướng và liên kết với nhau bằng lực hút phân tử. Lực hút này sẽ bị phá huỷ nếu ánh sáng mà chúng nhận được quá lớn hay nói cách khác chúng bị phân huỷ bởi tác nhân sóng như nhiệt độ...
Những hợp chất có hằng số điện mơi lớn thì lực hút giữa các phân tử khá bền. Dưới tác dụng của tia bức xạ hoặc nhiệt độ trong một khoảng thời gian như nhau thi khả năng sinh nhiệt khi hấp thụ bức xạ là khác nhau. Nên khi tính tốn và chọn bức xạ có tần số phù họp khi tổng hợp chất hữu cơ.
lỉne
Hình
1.8. Tác dụng của
vi sóng lên phân tử nước Qua thí nghiệm người ta đo được hằng số điện mơi theo cơng thức
Changingol palarisa±n ộí alặciTíCaiíield
l
tan ỗ = c’V £9
Là điện môi bị giảm khi hấp phụ năng lượng và chuyển hố thành nhiệt £9: Là hằng số điện mơi được thiết lập từ vật liệu có điện mơi như sự giãn cực bằng điện trường, cả hai giá trị này đều phụ thuộc vào nhiệt độ.
Tuỳ thuộc vào phạm vi ứng dụng để làm thay đổi ion trong dung dịch cho phù hợp, sự dịch chuyển ion này cũng sinh ra nhiệt do ma sát với dung dịch, nhiệt sinh ra này phụ thuộc vào lượng điện tích và độ dẫn điện riêng của ion. Động học của q trình chuyển hố năng lượng thành nhiệt cũng phụ thuộc vào nồng độ ion có trong dung dịch.
1.4.3. ứng dụng của vỉ sóng
Q trình tổng họp hữu cơ thường diễn ra thông qua truyền nhiệt từ nguồn nhiệt bên ngoài. Đây là một phương pháp truyền nhiệt chậm và không hiệu quả do phụ thuộc vào khả năng dẫn nhiệt của các vật liệu mà nhiệt truyền qua, và kết quả là nhiệt độ của bình phản ứng ln cao hơn nhiệt độ của hỗn họp phản ứng. Ngược lại, vi sóng tạo ra những hiệu ứng nhiệt bên trong bằng cách kết hợp năng lượng vi sóng với các phân tử (dung mơi, tác chất, xúc tác) có trong hỗn hợp phản ứng. Do đó, năng lượng có thể tác động trực tiếp lên mẫu mà không phải thông qua bình phản ứng và năng lượng đó nhỏ đủ để khơng làm đứt các liên kết hóa học. Có thể bắt đầu hay ngừng gia nhiệt ngay lập tức, giảm thiểu được ảnh hưởng của bình phản ứng lên phần hỗn hợp gần bề mặt. Dưới điều kiện vi sóng có thể sử dụng các tác chất và dung mơi êm dịu và ít độc hại [36]. Điện trường của vi sóng có thể gây nên sự phân cực hoặc là sự phân phối điện tích của vật chất. Nếu là dung mơi phân cực, năng lượng sẽ được dung môi hấp thụ và truyền từ dung môi sang tác chất. Nếu là dung môi khơng phân cực, năng lượng của vi sóng được hấp thụ lên dung môi là thấp, chủ yếu trên tác chất phân cực và sẽ được truyền từ tác chất sang dung mơi [36]. Thực hiện phản ứng trong vi sóng làm tăng tốc độ phản ứng, giảm thời gian phản ứng, hiệu suất cao nên giảm thiểu lượng chất chưa phản ứng, chất khơng tinh khiết. Ngồi ra, khi sử dụng dung môi xanh như nước, chất lỏng ion, ethanol, acetone ...sẽ giảm tiêu tốn năng lượng và lượng dung môi sử dụng. Tuy nhiên, hiện nay, phương pháp này mới chỉ được áp dụng ở quy mơ phịng thí nghiệm, vì việc chế tạo ra thiết bị phản ứng trong cơng nghiệp rất phức tạp, địi hỏi độ an tồn tuyệt đối vì nguy cơ cháy nổ rất cao.
Khi gia nhiệt dưới tác dụng của vi sóng nước chứa trong tế bào sơi lên cùng với tính dầu phân cực và sự tăng lên về nhiệt độ lớn hơn đối với bên ngoài của hệ thống mạch và tuyến trong nguyên liệu thực vật. Việc này đưa tới sự gia tăng rất nhanh áp
lực bên ưong và chỉ các phần tử vượt ra khỏi khả năng căng của vách tế bào. Kết quả là tinh dầu lơi cuốn ra phía ngồi với nước sạch từ nguồn nguyên liệu thực vật chế hóa.
1.4.3.2. ứng dụng trong tổng họp hữu cơ :
Hầu hết mọi phản ứng đòi hỏi nhiệt độ đều có thể được tiến hành trong lị vi sóng. Sau đây là một số ứng dụng của phương pháp vi sóng trong tổng họp hữu cơ và dược phẩm. Ngồi ra còn được sử dụng rộng rãi trong y học và các ngành công nghiệp khác. Để đánh giá mối liên hệ giữa cấu trúc và hoạt tính cho sự kết hợp các dẫn xuất phenothiazine tạo HIV-1 TAR RNA (sơ đồ 1.13), nhóm của James tổng họp một lượng nhỏ của 10H~phenothiazines (1) với các nhóm thế mới xung quanh hệ thống vịng. Q trình tổng họp được tiến hành có xúc tác iodine giữa diarylamines với sulíur trong nước cất hai lần ở 190°c ừong vòng 20 phút để đạt hiệu suất trung bình. Do sản phẩm 10H- phenothiazine ít tan trong nước nên được kết tinh trực khi làm lạnh và có thể tách ra bằng q trình lọc. Hơn nữa sự alkyl hóa tại NH và sự amin hóa tiếp (MW, 100°c, 40 phút) tạo khung (2) có chứa aliphatic amine chức năng ở mạch nhánh và được che để kết hợp tạo HIV-1 TAR RNA [37].
(1)
= H, 4-QMe, 2-Olvle, 3-Me,
(2)
60-85%
R1 = H. 8-GGMe, 7-Me, 8-OH
R2
Sơ đồ 1.13. Phản ứng kết họp các dẫn xuất phenothiazine tạo HIV-1 TAR RNA Gần đây, Pừonti và Colonna mơ tả q ữình tổng hợp các của P-Hydroxy sulfíde qua sulíur hóa của epoxide với thiophenol có mặt chất xúc tác là số lượng NaOH. Quá trình mở vịng được chứng minh hồn tồn theo hướng anti và thu được sản phẩm trans với hiệu suất rất cao (85-98%). Ngoài ra, cách thức tiến hành 1 thiết bị đã được nghiên cứu để tổng họp của P-Hydroxy sulíịside. Thêm vào một lượng tert-Butyl hydroperoxide vào P- Hydroxy sulẼde và tiếp theo là chiếu xạ 100°c tạo ra các sản
phẩm oxy hóa với hiệu suất 89%, là một hỗn hợp 25:75 của đôi đồng phân đối quang (Sơ đồ 1.14) [38].
Sơ đồ 1.14. tổng hợp của P-Hydroxy sulíịside Yu và đồng nghiệpđã nghiên cửu làm tăng tốc độ trong phản ứng cộng đóng vịng Diels-Alder do sự kết hợp đã nghiên cửu làm tăng tốc độ trong phản ứng cộng đóng vịng Diels-Alder do sự kết hợp hiệu ứng của nước- xúc tác axit Lewis có thể hịa tan của tungsten, nước là dung môi dưới điều kiện gia nhiệt microwave. Tất cả các phản ứng đã hoàn toàn trong chưa đến 1 phút ở 50°c có sử dụng 3%mol xúc tác axit Lewis (Sơ đồ 1.15). [39].
Sơ đồ 1.15. Phản ứng cộng đóng vịng Diels-Alder 83% + 5 ralated examplas. (64-97%) í-BuOOH, HzO MW, 100 °ct 15 min 25:75 (89%) PhSH, NaOH, H20 MW„ 150 °c, 5 rnìn
1.5. Tổng quan về phản ứng Heck
Trong hàu hết các quá trình cơ bản của phản ứng Heck là ghép cặp của một aryl halogenua và một oleíĩn và tạo ra một aryl alkene sử dụng palladium làm xúc tác.
Phản ứng được thực hiện đầu tiên vào năm 1971 phản ứng đó được thực hiện bởi Mizoroki
[5, 40].
Mizoroki đã thực hiện phản ứng ghép tại 105°c trong methanol, bằng cách sử dụng kali acetate như là base trong các phản ứng, và PdCl2 như là xúc tác.
1.5.1. Cơ chế phản ứng Heck:
Sơ đồ 1.16. Sơ đồ cơ chế phản ứng HeckPd(0)hay Pd(II) Pd(0)hay Pd(II)
+ KI + HOAc
1.5.1.1. Giai đoạn hoạt hóa xúc tác (preactivation)
Pd(0) đóng vai trị là xúc tác hoạt động nhưng khơng bền. Do đó, thường sử dụng Pd ở dạng muối Pd(II) như Pd(OAc)2, PdCl2 hoặc phức Pd với các ligand như PdCl2(PPh3)2. Pd có trạng thái oxi hóa thồng thường là 0, 2, 4, ở trạng thái Pd2+ dễ bị khử về trạng thái Pd(0):
Pd2+ + 2e Pd(0).
Các tác nhân khử Pd(II) về Pd(0) là các hợp chất giàu điện tử như phosphine, base, olefine ...[41]
1.5.1.3.
Là giai đoạn ghép tác chất aryl halide vào Pd(0)L2 chuyển từ phức 1 nhân 2 phối tử thành 1 nhân 4 phối tử. Ngồi ra, cịn xảy ra sự oxi hóa từ Pd(0) thành Pd(IV) sau khi đã xảy ra phản ứng giữa Pd(0)L2 và RX (X có thể là I, Br, Cl):
Pd(0)L2 + RX—► R-Pd(II)L2X
Do tốc độ bẻ gãy liên kết của C-X là nhanh nên tốc độ phản ứng phụ thuộc vào khả năng oxi hóa của các nhóm X đến Pd. Nhóm X càng có nhiều orbitan trống, càng dễ nhận electron. Do vậy, khả năng phản ứng sẽ theo thứ tự -N=NX » -I »-OTf » -Br » - Cl. [41]
1.5.1.4. Giai đoạn chuyển vị (migratory insertion)
Phản ứng của hợp chất sau giai đoạn cộng hợp oxy hóa với olefine địi hỏi Pd phải tách khỏi liên kết chặt chẽ của ligand để hình thành liên két với alkene bằng con đường
trung tính (neutral pathway) và con đường cation (cationic pathway):
L X
Ar
L
Sự hình thành hợp chất trung gian RPdX và RPd+ tưcmg tác với olehne
Trong phản ứng với oleíine giàu điện tử, hợp chất trung gian aryl-Pd cả trung hòa và cation đều tấn công vào liên kết đôi sao cho Pd sẽ kết hợp với nguyên tử có mật độ electron cao hơn. Nhóm R của phức R-PdXL2 sẽ gắn vào olehne ở vị trí hydro p. Một sản phẩm hay gặp trong q trình này là germinal được hình thành khi nhóm R này gắn ở vị trí hydro a. Đây được xem như giai đoạn quyết định đến độ chọn lọc của phản ứng Heck, ảnh hưởng trực tiếp đến giai đoạn tách loại P-hydro. Sự tạo thành phức trung gian trong giai đoạn này dẫn đến sự hình thành sản phẩm cis, trans và làm thay đổi tỉ lệ trans : cis của phản ứng. [42]
1.5.1.5. Giai đoạn tách khử (reductive elimitation)
Hiệu ứng khơng gian có ảnh hưởng quyết định đến loại sản phẩm và sản phẩm trans ln là sản phẩm chính. Sự ưu tiên hình thành sản phẩm được giải thích là do
khi các nhóm R và R’ ở xa nhau nên đẩy nhau ít nhất và ở trạng thái đó nó sẽ có năng lượng thấp nhất nên cấu hình trans là cấu hình bền nhất. Điều này phù họp với các kết quả thực nghiệm thu được. Kết luận được đưa ra là sản phẩm trans có độ bền cao nhất. Trước khi đến giai đoạn tách loại H-PdL2, nhóm H ở vị trí p quay sao cho cùng vị trí syn với PdL2X, lúc đó R, R’ nằm ở hai vị trí khác phía với nhau với mức năng lượng thấp nhất (giai đoạn intemal rotation):
Sau đó H-PdL2X sẽ tách ra để tạo thành sản phẩm trans R-CH=CH-R’. Quá trình được tiếp diễn bởi sự tham gia của các base hữu cơ như (Et)3N, (But)3N,.. hoặc vơ cơ như
Na2C03, K2C03, .. .Các base này trung hịa acid HX được tạo ra và đưa xúc tác về trạng thái ban đầu PdL2 hồn thành một chu hình phản ứng kín gọi là chu trình Heck [42]:
H-PdL2X -------------- Pd(°)L2 +HX
1.5.2. ứng dụng của phản ứng Heck
Phản ứng Heck là phương pháp phổ biến trong việc tổng hợp các stilbene được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực như sản xuất các loại hóa chất cơ bản, dược phẩm, polymer, vật liệu cao phân tử, tinh thể lỏng,...
R
+ H-PdL2X R'
OBz
Phản ứng Heck là một trong những công đoạn để tạo những loại dược phẩm có tính năng đề kháng, kéo dài tuổi thọ và ngăn ngừa các bệnh nguy hiểm mà đòi hỏi quá trình tổng họp phức tạp. Tổng họp Rosavin từ những hợp chất arylboron có nhóm thế và allyl 2,3,4,6- tetra-O-acetyl-P-D-glucopyranoside: tăng sức đề kháng, kéo dài tuổi thọ
Sơ đồ 1.17. Phản ứng tổng hợp Rosavin
Phản ứng giữa aryl halogenua và một oleíĩn và tạo ra một aryi alkene sử dụng palladium làm xúc tác đã được thực hiện trong dung môi nước và TBAB dưới điều kiện vi sóng thu được hiệu suất tương đối [43]:
Pd, Na2C03, .
TBAB, H2Ổ 22 exatnple& (3-
83%)
Sơ đồ 1.18. Phản ứng giữa aryl halogenua và mộtolĩn Ngồi ra, trong những năm gần đây với việc phát triển của việc chế tạo ra các xúc olĩn Ngồi ra, trong những năm gần đây với việc phát triển của việc chế tạo ra các xúc tác phức kim loại và ứng dụng chứng trong công nghiệp tỏ ra ngày càng hiệu quả, cho thấy rằng có thể sử dụng paladiniumum dạng phức với các phối tử cho hiệu suất cao của phản ứng Heck [31]. MW. 170 X. 10-20 min V. R1 X = Cl, Br, I R2 = Ph, CO2H Rosavin
ĐK: PhB(OH)2 hoặc 4-(MeO)PhB(OH)2 /
Bảng 1.5. Ket quả Phản ứng Heck giữa p-bromonitrobenzene với methyl acrylate Tháng 1 năm 2009 Yueqin Cai and Ye Liu đã tiến hành thực hiện phản ứng Heck giữa p- bromoniừobenzene với methyl acrylate sử dụng xúc tác PdCl2 gắn với các ligand khác
nhau trong dung môi DMF được kết quả như ở bảng sau [44]
H3CO '=/ Base/DMF
Sơ đồ 1.19. Phản ứng Heck giữa p-bromonitrobenzene với methyl acrylateo o
\\ // ^ PdCl2-ligand
7—^ + Br—X VNO, ---------------------------—--------------►
: Thí
Nghiệm Ligand Xúc tác (mol%) Base Dung môi