X Vị trí tăng hấp thu FDG mới khơng giống lymphoma
3: SD 4: PD 26 Thời điểm tái phát (Định lượng)
4.1.4. Đặc điểm bệnh học
Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận 3 bệnh nhân dạng nốt ưu thế lymphocyte (tỉ lệ 3,9%) và 73 bệnh nhân thuộc các phân loại cổ điển (tỉ lệ 96,1%). Trong phân loại cổ điểm, chiếm tỉ lệ cao nhất là xơ nốt (40,8%) và kế đến là thể hỗn hợp tế bào (36,8%). Tỉ lệ này tương tự với một nghiên cứu trước đây của của Nguyễn Trường Sơn và cộng sự (2011) thực hiện tại cùng đơn vị với chúng tôi [9]. Nghiên cứu của Vũ Quý Bình tại viện Huyết Học Trung Ương cũng ghi nhận 100% ULH thể cổ điển thể xơ nốt chiếm ưu thế kế đến là hỗn hợp, với tỉ lệ lần lượt là 56,3%, 40,6%. Nghiên cứu cũng cũng ghi nhận giàu lympho bào và nghèo lympho bào chiếm tỉ lệ rất thấp 3,1% và 0% [2]. Tuy nhiên cùng cùng nghiên cứu tại TP Hồ Chí Minh nhưng nghiên cứu của Nguyễn Trần Anh Thư tại bệnh viện Ung Bướu ghi nhận thể hỗn hợp ưu thế với 46,2%, tiếp đến là xơ nốt, thể nghèo lympho bào và giàu lympho bào chiếm tỉ lệ rất thấp [10]. Có thể sự khác biệt này là mẫu ULH của Nguyễn Trần Anh Thư lấy trong thời gian ngắn 2006-2007 có thể chưa khái quát được mẫu. Boo (2019) nghiên cứu tại Malaysia ghi nhận ULH dạng xơ nốt là phổ biến nhất với 77,6% bệnh nhân kế đến là dạng hỗn hợp với chỉ 6,4% [16]. Nghiên cứu của
Mondello (2020) trên 276 bệnh nhân ghi nhận 76,4 % thể xơ nốt, 15% thể hỗn hợp tế bào ,7,6% thể nghèo lympho và 1,8% thể giàu lympho [78].
U lympho Hodgkin chiếm ưu thế tế bào lympho (NLPULH) chiếm khoảng 5% các trường hợp ULH. Nó có xu hướng tiến triển chậm hơn so với ULH cổ điển (cULH) và thường được chẩn đoán ở giai đoạn đầu. Các tế bào ác tính được đặc trưng bởi sự biểu hiện bắt buộc của CD20 cùng với sự âm tính của CD30 [22]. Trong nghiên cứu của chúng tơi có 3 bệnh nhân (NLPHL) chiếm tỉ lệ 3,9%. Hầu hết bệnh nhân được chẩn đoán giai đoạn sớm và đáp ứng điều trị với anti CD20. Thể xơ nốt (NSCHL) chiếm khoảng 70% trong ULH thể cổ điển và thường kèm với u trung thất 80% trường hợp tại thời điểm chẩn đốn [29]. Nghiên cứu của chúng tơi ghi nhận (13/31) bệnh nhân chiếm 42% có u bulky trung thất tại thời điểm chẩn đốn.
Số bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi được phát hiện bệnh giai đoạn I rất thấp, chỉ có 4 bệnh nhân (5,3%), hầu hết bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn II-IV chiếm tỉ lệ 94,7%. Kết quả này tương tự nghiên cứu của Nguyễn Trần Anh Thư (2009) với phần lớn là giai đoạn II, III chiếm tỉ lệ 80% bệnh nhân [10]. Điều này khác biệt so với nghiên cứu của Shamoon và cs (2018) khi ghi nhận bệnh nhân giai đoạn I chiếm 19,5% tại thời điểm chẩn đốn [96]. Có sự khác biệt này có thể do bệnh nhân ít để ý đến tình hình sức khỏe của mình và khi biểu hiện triệu chứng rầm rộ mới đi khám bệnh. Tuy nhiên trong số 76 bệnh nhân của chúng tơi có 2 bệnh nhân được sinh thiết hạch 3 lần mới ra chẩn đoán và thời gian chẩn đoán kéo dài trên 1 năm. Cả hai bệnh nhân đều được chẩn đốn lầm với lao hạch và điều trị lao khơng hiệu quả.
Về yếu tố tiên lượng IPS dành cho giai đoạn tiến triển, nghiên cứu chúng tôi ghi nhận 95% bệnh nhân có IPS trung bình thấp (0-3). Cao hơn nghiên cứu của Vũ Quý Bình với IPS trung bình thấp chiếm 81,3% [2]. Có sự khác biệt này có thể về cỡ mẫu và tỉ lệ nam nữa. Ở nghiên cứu của Vũ Quý Bình mẫu 32 bệnh nhân và nam chiếm 50%. Nghiên cứu chúng tôi cỡ mẫu 76 và nam chiếm 57,9%. So với nghiên cứu của Diefenbach CS ghi nhận 67% bệnh nhân có IPS từ 0-2 và 33% bệnh nhân có IPS từ 3-7 và chỉ số IPS càng cao sẽ ảnh hưởng đến tiên lượng điều trị của bệnh
nhân [33].
4.2. Hiệu quả điều trị
4.2.1. Hiệu quả điều trị bước 1
ABVD vẫn là phác đồ hóa trị liệu được sử dụng phổ biến nhất tại các trung tâm điều trị trên thế giới. Việc điều trị ngoại trú dễ dàng, nhập viện khơng thường xun vì nhiễm trùng huyết giảm bạch cầu. Hóa trị 6 chu kỳ ABVD thường được sử dụng cho cả bệnh ở giai đoạn sớm và giai đoạn tiến triển ở nhiều nơi, đặc biệt ở những nơi mà khả năng tiếp cận PET-CT hạn chế [61].
Sau 4 chu kỳ, 25% bệnh nhân (19/76) đáp ứng hoàn toàn với phác đồ ABVD và 73,7% đáp ứng một phần. Trong đó, 5 bệnh nhân đáp ứng hồn tồn qua PET-CT sau 4 chu kỳ có điểm IPS ≤ 1 được ngưng điều trị và 14 bệnh nhân còn lại tiếp tục điều trị hết phác đồ hóa trị. Sau 8 chu kì, 61,8% bệnh nhân (47/76) đáp ứng hoàn toàn thấp hơn nghiên cứu của Nguyến Trần Anh Thư 76,5% và nghiên cứu của Nguyễn Trường Sơn 70,6% [9],[10]. Tuy nhiên tỉ lệ đạt lui bệnh chung của chúng tôi cũng tương đồng với cac nghiên cứu trong nước đạt 93,4% tương đương nghiên cứu Nguyễn Trần Anh Thư 97,8% [10]. Nghiên cứu của Ruaa G Shafi (2017) tại Ả Rập Saudi ghi nhận tỉ lệ CR sau điều trị bước 1 (ABVD 6 – 8 chu kỳ có/hoặc khơng kết hợp xạ trị) là 91%, 3% đạt PR và 1% có tiến triển. Nghiên cứu cũng ghi nhận 69 bệnh nhân (20%) tái phát sau điều trị bước 1 và 50/69 đã đạt CR hoặc PR sau khi điều trị bước 2 [95]. Các tác giả quốc tế như Canellos và Bonfante (đạt tỉ lệ lui bệnh hồn tồn khoảng 80%) [15],[23]. Điều này có thể lý giải do giai đoạn bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi trễ hơn (31,9% bệnh nhân ở giai đoạn IV) và số cỡ mẫu của chúng tôi chưa đủ lớn nên cần nghiên cứu thêm.
Theo các hướng dẫn mới nhất, nếu có điều kiện nên được chụp trước điều trị, sau 2 chu kì hóa trị và sau khi hồn tất hóa trị ở tất cả bệnh nhân; nếu điều kiện thơng thường có thể chụp 2 lần trước và sau khi hồn tất hóa trị; ở mức tối thiểu là chụp PET-CT sau khi hoàn tất 6-8 chu kì hóa trị. Trong nghiên cứu của chúng tơi, có 2 bệnh nhân được đánh giá lui bệnh một phần sau hóa trị theo CT scan, bệnh nhân được chỉ định xạ trị bổ túc. Tuy nhiên sau khi khám và tư vấn bác sĩ xạ trị,
bệnh nhân được chụp PET-CT ghi nhận kết qủa lui bệnh hồn tồn. Chúng tơi cũng có 1 bệnh nhân tái phát sau 3 năm điều trị nhưng sinh thiết hạch 2 lần kết quả hạch viêm mạn tính vì mơ hạch q nhỏ. Sau khi chụp PET ghi nhận tổn thương nhiều nơi tương tự lúc mới chẩn đốn, do đó chúng tơi đã quyết định chỉ định bệnh nhân điều trị bước 2 và thu được kết qủa lui bệnh hồn tồn đến hiện nay. Việc hóa trị để đạt hiệu quả điều trị và giảm tối thiệu tác dụng phụ cho bệnh nhân luôn được đặt ra ở ULH (1 ung thư được xem có thể chữa khỏi). Do đó việc rút ngắn chu kì điều trị ABVD hay xem xét chỉ xạ trị ở những ULH giai đoạn khu trú là vô cùng cần thiết và PET là là lựa chọn tối ưu đó. Qua đó giúp đề cao vai trị của PET trong đánh giá lui bệnh, chẩn đoán tái phát. Điều này đã được NCCN cập nhật trong phiên bảng điều trị ULH 2020 [56].
Lí do bệnh nhân chúng tơi hạn chế trong chụp PET vì PET chỉ được thanh tốn bảo hiểm y tế 1 lần /1 năm điều trị và thời gian chụp phải chờ đợi. Vì vậy trong tương lai việc đầu tư thêm trang thiết bị và cùng với cân đối giá thành và tư vấn cho bệnh nhân hiểu rõ vai trò quan trọng của PET-CT sẽ ngày càng tăng tỉ lệ bệnh nhân được chụp PET-CT để đánh giá chính xác và lựa chọn hướng điều trị tối ưu.
Sau hóa trị bằng phác đồ ABVD, xạ trị giúp cải thiện thành công trong điều trị. Chúng tôi ghi nhận 24 bệnh nhân trong nghiên cứu của mình đạt lui bệnh một phần sau hóa trị được chỉ định xạ bổ túc. Kết quả cho thấy 19/24 bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn sau xạ trị, 3/24 bệnh nhân vẫn giữ nguyên đáp ứng một phần, 1 bệnh nhân tử vong và 1 bệnh nhân từ chối xạ trị. Xạ trị bổ túc đã cải thiện hiệu quả điều trị thể hiện qua các nghiên cứu trên thế giới. Nghiên cứu HD 0801 ghi nhận xạ trị vùng bổ túc sau hóa trị 6 chu kì ABVD giúp cải thiện PFS lên 10,3 % sau 3 năm với PFS sau 3 năm ở bệnh nhân có xạ và khơng xạ lần lượt là 91,7% và 81,4% [41]. Nghiên cứu cũng chỉ ra nên hóa trị 6 chu kì ABVD và xạ trị bổ túc ở những bệnh nhân có u lớn. Việc cân nhắc bỏ qua xạ trị ở bệnh nhân trẻ tuổi vì những bất lợi của xạ trị sẽ làm khoảng 10% bệnh nhân có nguy cơ tái phát và chịu nhiều độc tính hóa trị hơn khi đối diện với hóa trị cứu vớt khi bệnh tái phát. Nghiên cứu của Specht L và cs ghi nhận xạ trị làm giảm nguy cơ thất bại trong điều trị (tái phát hay kháng
trị ) tại thời điểm 10 năm hơn một ba (31,3% và 43,4% và p<0,00001) tuy nhiên về sống cịn tồn bộ thì khơng có sự khác biệt giữa hai nhóm [103]. Nghiên cứu của chúng tơi 100% bệnh nhân xạ trị bổ túc ở giai đoạn III, IV, chỉ có 2/24 bệnh nhân tái phát sau xạ trị. Nghiên cứu của Brusamolino E trên bệnh nhân ULH giai đoạn I, II cũng chỉ ra rằng xạ trị bổ túc sau hóa ABVD giúp cải thiện tỉ lệ lui bệnh ở ULH với CR sau 4 ABVD đạt 88% và sau xạ trị bổ túc đạt 98,7%. Thời gian sống không tái phát sau 5 năm đạt 97% và 98% cho mỗi nhóm [21].
Tác dụng phụ phổ biến nhất của phác đồ ABVD là nôn (84,7%), kế đến là giảm bạch cầu hạt với 63,9%. Trong giảm bạch cầu hạt 86% bệnh nhân giảm bạch cầu mức độ 1 ,2. Kết quả trên thấy độc tính của hóa trị liệu lên huyết học thường xảy ra, tuy nhiên hiếm gặp độc tính huyết học nặng nguy hiểm đến tính mạng, về mặt huyết học tác động chủ yếu trên hồng cầu, bạch cầu hạt và bạch cầu lympho, ít gặp trên dịng tiểu cầu. Kết quả này cao hơn nghiên cứu được thực hiên tại Chợ Rẫy với nôn 100% , giảm bạch cầu hạt 52,1% [9]. Nghiên cứu tổng hợp của Vyakarana (2011) ghi nhận các tác dụng phụ của phác đồ ABVD bao gồm: giảm bạch cầu hạt (34%), rụng tóc (31%), buồn nơn/nơn (13%), thiếu máu (5%), giảm tiểu cầu (3%), nhiễm trùng (2%) [109]. Tác dụng phụ mạn tính bao gồm: xơ phổi gặp 34,7% bệnh nhân sau kết thúc 6-8 chu kỳ. Đây là độc tính do bleomycin gây ra tổn thương phổi ở 10% bệnh nhân dùng thuốc và thường xảy ra ở bệnh nhân lớn tuổi làm ảnh hưởng đến kết quả điều trị cũng như chất lượng cuộc sống bệnh nhân sau hóa trị [84]. Các nghiên cứu trên bệnh nhân ung thư dùng bleomycin ghi nhận người bệnh không nên dùng tối đa 150UI/m2 cho cả chu kì hóa trị và nên đo chức năng hô hấp thường xuyên. Khi chỉ số khuếch tán CO qua màng mao mạch (DLCO )giảm dưới 25% nên ngưng bleomycin [71]. Khi PET phát triển giúp chẩn đoán sớm tình trạng tổn thương phổi do bleomycin với tổn thương lan tỏa hai bên, thường xảy ra thùy dưới với mức độ hấp thụ 18-fluorodeoxyglucose-positron bằng hoặc lớn hơn trung thất. Tuy nhiên PET không đặc hiệu khi phân biệt tổn thương phổi do bleomycin hay viêm, vì thế cần làm chức năng hơ hấp khi bệnh nhân có triệu chứng ho, khó thở và có tiền căn dùng bleomycin. Kết quả này biến chứng xơ phổi của chúng tôi cao hơn của Nguyễn
Trường Sơn được thực hiện cùng đơn vị là 5,8% [9] có thể vì chúng tơi chỉ so sánh trên kết quả cận lâm sàng (CT scan hoặc PET trước và sau kết thúc hóa trị) có hay không xơ phổi và sự khác nhau về cỡ mẫu. Tuy nhiên điều này chứng minh rằng cần có kế hoạch theo dõi thăm khám ,xét nghiệm tầm sốt .ở bệnh nhân hóa trị ABVD thường xuyên để phát hiện kịp thời biến chứng xơ phổi này. Việc điều trị ngoại trú dễ dàng, nhập viện khơng thường xun vì nhiễm trùng huyết giảm bạch cầu. ABVD vẫn là phác đồ hóa trị liệu được sử dụng phổ biến nhất tại trung tâm của chúng tôi. Tuy nhiên những năm gần đây, với sự phát triển của PET và sự cân nhắc lợi những tác dụng phụ khơng mong muốn của hóa trị và tỉ lệ thành cơng của hóa trị mang lại. Số chu kì ABVD đã được giảm bớt. 2-4 chu kỳ ABVD thường được sử dụng cho cả bệnh ở giai đoạn sớm và 6 chu kì giai đoạn diễn tiến .
Nghiên cứu Vyakarana (2011) cũng ghi nhận độc tính lâu dài của phác đồ ABVD bao gồm: nhiễm độc phổi (8%), rối loạn chức năng tim (3%) và khối u ác tính thứ phát (4%) [109]. Trong 5 năm theo dõi chúng tơi chưa có ca nào ung thư thứ phát hay biến chứng tim mạch.
4.2.2. Hiệu quả điều trị bước 2
Trong nghiên cứu của chúng tơi có 11,8% bệnh nhân phải hóa trị bước 2. Trong đó 5 bệnh nhân tái phát và 4 bệnh nhân tiến triển .Tỉ lệ này thấp hơn các nghiên cứu nước ngoài khi ghi nhận ULH giới hạn và diễn tiến tỉ lệ tái phát lần lượt là 10-15 %, 15-30%.Khoảng 10-15% ULH kháng trị ngay lần đầu tiên [34]. Đặc điểm chung của nhóm bệnh ULH của chúng tơi là tái phát sớm (dưới 12 tháng) và tiến triển khi đang điều trị bước 1. Đây là một trong các yếu tố tiên lượng xấu đối với dự hậu ở ULH tái phát, kháng trị. Việc điều trị bước 2 là kéo dài thời gian đáp ứng bệnh cho bệnh nhân và giảm thiểu tối đa tác dụng phụ của hóa trị. Các lựa chọn cứu cánh hiệu quả tạo ra tỉ lệ đáp ứng cao mà khơng có độc tính đáng kể là cần thiết cho những bệnh nhân ULH thất bại trong điều trị khởi phát và chỉ định ghép tế bào gốc tự thân (ASCT) được đặt ra để giúp bệnh nhân đạt lui bệnh lâu hơn. Cũng như các trung tâm khác chúng tôi chọn phác đồ ICE, DHAP và ghép tế bào gốc tự thân dành cho điều trị bước 2 và gần đây là brentuximab. Chúng tơi có 3 bệnh nhân
tiến triển được điều trị Brentuximab vedotin (BV) và bentamustine (B), 4 chu kì đều đạt lui bệnh hồn tồn và thu thập tế bào gốc. Có 1 bệnh nhân đã ghép tế bào gốc tháng thứ 5 và 2 bệnh nhân đang theo dõi tháng thứ 4.
Nghiên cứu giai đoạn 2 đa trung tâm của Broccoli và cs (2019) đã khảo sát hiệu quả và tính an tồn của BVB trên 40 bệnh nhân có ULH tái phát/kháng trị. Ba mươi tám bệnh nhân được đánh giá về hiệu quả trong đó: 30 (78,9%) đạt CR và 2 (5,3%) đạt PR, dẫn đến tỉ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) là 84,2%. 35 bệnh nhân có thể huy động tế bào gốc máu ngoại vi và 33 người đã trải qua ASCT. Tại thời điểm theo dõi trung bình 23 tháng, tỉ lệ sống thêm ước tính tổng thể 3 năm và khơng tiến triển là 88,1% và 67,3%. Trong quá trình điều trị, chỉ có 3 trường hợp giảm bạch cầu độ IV xảy ra và khỏi trong vòng một tuần. Phản ứng trên da tuy nhiên khá thường xuyên (65%). Những kết quả này cho thấy rằng phác đồ BVB cho thấy hiệu quả đầy hứa hẹn và một độc tính có thể kiểm sốt được ở một nhóm dân số ít bệnh nhân ULH [18]. Tuy nhiên ULH khó tiếp cận với Brentuximab vì giá thành quá cao và thuốc chưa được bảo hiểm y tế. Vì thế để ULH tiếp cận phương pháp điều trị mới cần hỗ trợ về giá và sơm đưa thuốc vào bảo hiểm
Mặc dù điều trị bước 2 giúp ULH cải thiện thời gian sống, tuy nhiên hóa trị liều cao cũng mang lại những tác dụng phụ không mong muốn. Trong nghiên cứu của chúng tơi 75% bệnh nhân có giảm bạch cầu hạt trong khi hóa trị và phải dùng kích bạch cầu điều trị và dự phịng giảm bạch cầu hạt sau đó. Số bệnh nhân bị nhiễm trùng đặc biệt nhiễm trùng phổi lên đến 76% và có 4/6 bệnh nhân tử vong. Những tác dụng khơng mong muốn này xảy ra với bệnh nhân hóa bước 2 với ICE,DHAP không gặp ở bệnh nhân hóa BVB. Nghiên cứu của Karuturi và cs (2016) trên bệnh nhân ULH tái phát kháng trị ghi nhận 60% đạt lui bệnh sau 3 chu kì ICE và thời gian sống cịn tồn bộ sau 2 năm đạt 70%. Tuy nhiên nghiên cứu