Biến chứng tăng huyết áp gặp ở 2 bệnh nhân với biểu hiện đau đầu và huyết áp tâm thu tăng trên 130 mmHg. Theo tác giả Anna và cs (2010), tỷ lệ tăng huyết áp là 10% với các biểu hiện đau đầu, choáng váng, buồn nôn và huyết áp tâm thu trên 130 mmHg. Các triệu chứng giảm đi nhanh chóng khi giảm liều CSA cho bệnh nhân.
Tác dụng phụ của CSA gây giảm magie máu gặp ở 100% bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu. Kết quả của chúng tôi tương tự các nghiên cứu khác, giảm magie máu xảy ra ngay trong tuần đầu tiên sau ghép và ở tất cả bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế thụ thể calcineurin như CSA hoặc Tacrolimus. Cơ chế gây giảm magie máu là do CSA ức chế quá trình tái hấp thu magie tại ống thận dẫn đến tăng bài tiết magie ra nước tiểu và giảm magie máu. Như vậy việc bổ sung magie cho tất cả bệnh nhân ghép sử dụng CSA hoặc Tacrolimus dự phòng ghép chống chủ là cần thiết.
Biến chứng rối loạn chuyển hóa Lipid máu (tăng triglycerid, tăng cholesterol toàn bộ, tăng LDL-C và giảm HDL-C) gặp ở hầu hết các bệnh nhân. Kết quả của chúng tôi tương tự các tác giả nước ngoài như Michelle (2010) là 45 – 80%, Bradly (2012) là 73%,. Rối loạn chuyển hóa lipid ở các bệnh nhân sử dụng CSA là do thuốc này ức chế tổng hợp acid mật, tranh chấp và chiếm các receptor của LDL-C, giảm hoạt tính của lipoprotein lipase trong khi tăng hoạt tính của lipase gan dẫn đến tăng LDL-C trong máu. Thêm vào đó, CSA còn ức chế chuyển hóa của Corticoid khi dùng đồng thời hai thuốc này. Corticoid thường dùng khá phổ biến sau ghép để điều trị tình trạng
GVHD. Corticoid cũng là một tác nhân gây rối loạn chuyển hóa lipid, vì vậy càng làm nặng thêm tình trạng này ở các bệnh nhân sử dụng CSA. Tăng lipid máu kéo dài, đặc biệt là tăng LDL-C và giảm HDL-C làm tăng nguy cơ bệnh lý xơ vữa mạch, trong đó thường gặp nhất là bệnh lý mạch vành. Theo tác giả Michelle, nguy cơ tử vong do bệnh lý tim mạch của bệnh nhân sau ghép 2 năm cao gấp 2,2 lần người bình thường.
4.3.3. Biến chứng do giảm tế bào máu trước khi mọc mảnh ghép
Sốt và nhiễm trùng
Trong nghiên cứu của chúng tôi, biến chứng sốt giảm BCTT và nhiễm trùng xảy ra ở 100% bệnh nhân. Kết quả này phù hợp với y văn cũng như là các nghiên cứu trong và ngoài nước. Trong giai đoạn trước mọc mảnh ghép BCTT gần như bằng 0, thêm vào đó bệnh nhân đang có các biến chứng như viêm loét miệng, rối loạn chức năng các cơ quan và các thiếu hụt miễn dịch khác. Vì vậy nguy cơ nhiễm trùng trong giai đoạn này rất cao. Đặc biệt do điều kiện vệ sinh môi trường tại Việt Nam còn nhiều hạn chế nên bệnh nhân rất dễ bị nhiễm trùng. Các tác nhân nhiễm trùng thường gặp trong giai đoạn này là vi khuẩn Gram dương, Gram âm, Herpes virus, nấm Candida. Tuy nhiên, tất cả bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi chỉ có nhiễm trùng mức độ nhẹ như là viêm họng miệng, viêm đường hô hấp trên; không gặp trường hợp nào có nhiễm trùng nặng đe dọa tính mạng bệnh nhân như là viêm phổi nặng hoặc nhiễm trùng máu. Kết quả này là do bệnh nhân được điều trị trong các phòng cách ly có máy lọc không khí, điều kiện vệ sinh được đảm bảo tốt, chế độ chăm sóc đặc biệt.
Xuất huyết
Triệu chứng xuất huyết chỉ gặp ở 3 bệnh nhân với biểu hiện xuất huyết nhẹ ở da, không gặp trường hợp nào xuất huyết niêm mạc hoặc nội tạng. Nguyên nhân của tình trạng xuất huyết chủ yếu là do các hóa chất điều kiện
hóa diệt các mẫu tiểu cầu trong tủy xương, gây giảm tiểu cầu ngoại vi. Đồng thời hóa chất cũng phá vỡ các tế bào, giải phóng các enzym như elastase, chymotrypsin gây tiêu fibrin, giáng hóa một số yếu tố đông máu. Các cytokin gây viêm như TNFα, IL-1β gây tổn thương thành mạch, từ đó làm tăng nguy cơ xuất huyết. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tiểu cầu giảm thấp nhất trung bình là 16 G/L (trên 10 G/L), mặt khác bệnh nhân được truyền khối tiểu cầu máy khi số lượng tiểu cầu dưới 20 G/L nên biến chứng xuất huyết rất nhẹ.
Thiếu máu
Triệu chứng thiếu máu sau ghép gặp ở hầu hết các bệnh nhân với lượng Hb thấp nhất trung bình là 82 g/L. Nguyên nhân của tình trạng thiếu máu cũng là do hóa chất điều kiện hóa diệt các tế bào đầu dòng hồng cầu trong tủy xương làm suy giảm quá trình sinh hồng cầu. Mặt khác, trong quá trình ghép bệnh nhân thường mệt mỏi, buồn nôn và nôn, viêm loét miệng dẫn đến ăn uống kém gây thiếu hụt các nguyên liệu cho quá trình sản sinh hồng cầu dẫn đến tình trạng thiếu máu. Đối với các trường hợp bất đồng nhóm máu hệ ABO kiểu chính yếu và kiểu chính yếu/thứ yếu, dòng hồng cầu hồi phục chậm hơn hoặc có thể dẫn tới bất sản đơn dòng hồng cầu (PRCA), gây ra tình trạng thiếu máu dai dẳng sau ghép. Chính vì vậy mà sau ghép 30 ngày tình trạng thiếu máu vẫn còn tiếp diễn với lượng Hb trung bình là 92 g/L.
4.3.4. Các biến chứng khác
Hội chứng mọc mảnh ghép (ES)
Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu gặp 2/8 bệnh nhân có hội chứng mọc mảnh ghép. Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu trong và ngoài nước. Theo tác giả Spitzer (2001), tỷ lệ ES dao động từ 10% – 50% tùy theo từng nghiên cứu. Trong nghiên cứu của Cahill trên 35 bệnh nhân, tỷ lệ ES là 51% với biểu hiện sốt cao, phù phổi không liên quan bệnh lý tim mạch. Theo
tác giả Nurnberger nghiên cứu 61 bệnh nhân, tỷ lệ ES là 28% với biểu hiện tăng trên 3% trọng lượng cơ thể trong 24 giờ,.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, ES gặp ở 2 bệnh nhân với các triệu chứng: sốt cao, nổi ban đỏ trên da và phù phổi không do bệnh lý tim mạch. 2 bệnh nhân này có BCTT hồi phục nhanh, BCTT tăng > 0,5G/L vào ngày D+13 và tăng > 1G/L chỉ 1 ngày sau đó. Các triệu chứng lâm sàng của ES xuất hiện trong vòng 24 giờ sau BCTT hồi phục. Điều này hoàn toàn phù hợp với y văn (ES xuất hiện trong vòng 72 giờ sau khi BCTT hồi phục). Cả 2 bệnh nhân của chúng tôi đều có đáp ứng nhạy với Corticoid, liều Methyprednisolon 2mg/kg/ngày.
Bệnh ghép chống chủ cấp (aGVHD)
Tỷ lệ aGVHD là 3/8 với triệu chứng gồm ban đỏ trên da và tổn thương gan biểu hiện là tăng Billirubin máu. Biểu hiện aGVHD ở cả 3 bệnh nhân đều ở mức độ nhẹ (độ I hoặc II) theo bảng điểm Gluckberg. Kết quả của chúng tôi không khác biệt nhiều so với tác giả Culter (2009) với tỷ lệ aGVHD ở bệnh nhân có NH là anh chị em ruột là 35 – 40%, biểu hiện trên da gặp ở 75% bệnh nhân. Cũng theo tác giả này, tỷ lệ bệnh nhân có aGVHD đáp ứng với Corticoid đơn độc là 50%. Các yếu tố nguy cơ của aGVHD bao gồm: Không phù hợp HLA, người hiến không cùng huyết thống, bất đồng về giới, bất đồng nhóm máu, điều kiện hóa giảm liều,... Tỷ lệ aGVHD ở bệnh nhân được ghép bằng TBG từ máu ngoại vi cũng cao hơn TBG tủy xương, thấp nhất là TBG máu cuống rốn. Kết quả của chúng tôi cao hơn nghiên cứu của Nguyễn Tấn Bỉnh và cs, tỷ lệ aGVHD là 25%. Sự khác biệt này là do nghiên cứu của tác giả này thực hiện trên nhiều nhóm bệnh khác nhau, sử dụng TBG từ nhiều nguồn khác nhau (máu ngoại vi, tủy xương và máu cuống rốn).
CMV tái hoạt động
Chúng tôi không gặp trường hợp nào có biểu hiện CMV tái hoạt động sau ghép mặc dù nhóm bệnh nhân của chúng tôi thuộc nhóm nguy cơ cao
(NH+/ BN+). Theo nghiên cứu của George B. trên 315 bệnh nhân được ghép TBG, tỷ lệ CMV tái hoạt động là 39% với thời gian trung bình ngày thứ 50 sau ghép. Với nhóm nguy cơ cao (NH+/ BN+), tỷ lệ này lên tới 53% so với 10% nhóm trung bình (NH+/BN-) và 0% ở nhóm nguy cơ thấp (NH-/BN-). Cũng theo nghiên cứu này, thời gian sống thêm toàn bộ của nhóm không có biến chứng CMV tái hoạt động dài hơn nhóm có biến chứng này với p<0,05.
Tái phát
Trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi có 1 bệnh nhân tái phát bệnh tại thời điểm ngày D+50 sau ghép. Đây là bệnh nhân nữ, 36 tuổi, chẩn đoán LXM cấp thể M2. Bệnh nhân đã được điều trị 3 đợt hóa chất trước ghép và đạt lui bệnh hoàn toàn. Về mặt tiên lượng trước ghép, bệnh nhân này thuộc nhóm tiên lượng xấu với đột biến gen FLT3-ITD dương tính/ NPM1 dương tính. Chỉ định ghép TBG đồng loại với bệnh nhân này sau khi đạt lui bệnh hoàn toàn lần đầu (CR1) là hợp lý. Tuy nhiên, thời gian từ khi chẩn đoán tới lúc ghép khá dài (10 tháng), điều này cũng làm tăng nguy cơ tái phát sau ghép. Bệnh nhân được truyền TBG từ anh trai với liều khá cao 15,3 x 106
TB/kg cân nặng. Mọc mảnh ghép với BCTT tăng > 0,5 G/L vào ngày D+19. Chimerism ngày D+30 đạt 100%. Tủy xương ngày D+30 có mật độ tế bào bình thường, không thấy tế bào blast. Như vậy bệnh nhân đã đạt được tình trạng lui bệnh ngay sau ghép.
Diễn biến quá trình tái phát bệnh được thể hiện bởi bảng sau:
D+30 D+50 D+60
Chimerism 100% 70% 5%
BCTT máu 1,5 G/L 0,4 G/L 0,1 G/L
Ngày D+50 sau ghép, bệnh nhân xuất hiện giảm các tế bào máu, đặc biệt là BCTT < 0,5 G/L. Kết quả chimerism tại thời điểm này cũng giảm xuống chỉ còn 70% cho thấy bệnh nhân có biểu hiện của tình trạng thải ghép. Ngày D+60 sau ghép, bệnh nhân đã thải ghép hoàn toàn với BCTT gần bằng 0 và chimerism chỉ còn 5%. Bệnh nhân được tiến hành làm huyết tủy đồ ngày D+60, kết quả cho thấy bệnh tái phát với blast tủy chiếm 90%. Như vậy, sự thay đổi của kết quả chimerism hoàn toàn phù hợp với diễn biến tế bào máu ngoại vi cũng như tủy xương của bệnh nhân.
Tác giả Burnet khi nghiên cứu 206 BN thấy rằng nhóm BN có đột biến gen FLT3-ITD tỷ lệ tái phát sau ghép 2 năm cao hơn (30% so với 16%) và sống thêm không bệnh thấp hơn (58% so với 71%) nhóm BN không có đột biến này. Ngay cả khi có thêm đột biến NPM1 kết hợp thì tiên lượng của các bệnh nhân này cũng không được cải thiện: tỷ lệ tái phát sau ghép 3 năm là 52%, tỷ lệ sống thêm không bệnh 3 năm là 48%. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu kết quả sớm ghép TBG tạo máu đồng loại cho 8 bệnh nhân AML tại viện Huyết học – Truyền máu trung ương từ 8/2012 đến 8/2013, chúng tôi rút ra một số kết luận cụ thể như sau:
Ghép TBG tạo máu đồng loại điều trị LXM cấp dòng tủy cho kết quả bước đầu khá tốt với mọc mảnh ghép đạt 100%, tất cả bệnh nhân đều đạt được lui bệnh và tủy xương đã hồi phục gần như hoàn toàn ngay sau ghép.
Sự hồi phục dòng hồng cầu sau ghép ở những bệnh nhân ghép bất đồng nhóm máu hệ ABO có thể chậm hơn những bệnh nhân ghép hòa hợp nhóm máu (38 ngày so với 17 ngày).
2. Biến chứng sớm sau ghép
Một số biến chứng thường gặp như: Hội chứng mọc mảnh ghép (2/8 bệnh nhân), aGVHD (3/8 bệnh nhân) đều biểu hiện mức độ nhẹ, đáp ứng tốt với Corticoid.
Biến chứng do sử dụng CSA, do hóa chất điều kiện hóa khá thường gặp với biểu hiện ở mức độ nhẹ.
Tái phát gặp ở 1 bệnh nhân với yếu tố nguy cơ cao: thuộc nhóm tiên lượng xấu, thời gian từ lúc chẩn đoán đến ghép kéo dài.
KIẾN NGHỊ
1. Phát triển các xét nghiệm, các kỹ thuật phục vụ ghép TBG tạo máu đồng loại: sinh học phân tử tìm đột biến gen, chimerism, HLA,…
2. Tiếp tục tiến hành nghiên cứu theo dõi dọc trong thời gian dài nhằm:
Đánh giá kết quả ghép: Thời gian sống thêm không bệnh, thời gian sống toàn bộ, tái phát, tử vong.
Đánh giá các biến chứng muộn: cGVHD, rối loạn nội tiết, ung thư thứ phát,...
3. Tiến hành nghiên cứu với số lượng bệnh nhân lớn hơn để các kết quả thu được có ý nghĩa thống kê.
1. Richard M. Stone. (2007), Treatment for acute myeloid leukemia in patient under 60 years, Clinical Malignant Hematology, section 1, chapter 4, p41 – 50.
2. Trần Thị Minh Hương,Đỗ Trung Phấn. (2002), Tình hình bệnh máu tại viện Huyết Học – Truyền Máu, Bệnh viện Bạch Mai, Kỷ yếu công trình
nghiên cứu khoa học Huyết Học – Truyền Máu, Nhà xuất bản Y học, 1,
p15-24.
3. Nguyễn Bá Đức. (2003), Bệnh bạch cầu tủy cấp, Hóa chất điều trị
bệnh ung thư, Nhà xuất bản Y học, 1, p191 – 201.
4. Đỗ Trung Phấn. (2008), Leukemia cấp: Phân loại, chẩn đoán, điều trị, Tế
bào gốc và bệnh lý tế bào gốc tạo máu, Nhà xuất bản Y học, 1, p247 - 269.
5. Nguyễn Anh Trí. (2010), Lơ xê mi cấp, Tiền lơxêmi và lơxêmi cấp, Nhà xuất bản Y học, p141 - 229.
6. Huntly BJP,Gilliland DG. (2005), Leukemia stem cells and the evolution of cancer - stem - cell research, Nature Reviews, cancer, 5, p311 - 321.
7. Barbara J Bain. (2010), The nature of leukemia cytology, cytochemistry and the FAB classification of acute leukemia, Leukemia Diagnosis, 4 edition, chapter 1, p1 - 63.
8. Barbara J Bain. (2010), Acute leukemia intergration of morphological, immunophenotypic and genetic information and the WHO classification, Leukemia Diagnosis, 4 edition, chapter 1, p114 - 217. 9. NCCN guidelines version 2013, A.m.l. (2013), Risk status based on
livingstore, p965-989.
11. Nguyễn Anh Trí. (2004), Điều trị Lơ xê mi cấp dòng tủy, Điều trị các bệnh ác tính cơ quan tạo máu, Nhà xuất bản Y học, p143 - 154.
12. Bạch Quốc Khánh. (2006), Lơ xê mi cấp, Bài giảng Huyết Học -
Truyền Máu, Nhà xuất bản Y học, p128 - 138. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
13. Alan K. Burnet. (2005), Acute myeloid leukemia, Postgraduate
Hematology, Blackwell Publishing Ltd, 5 edition, chapter 31, p509 - 524.
14. Appelbaum FR, Gundacker H, and Head DR. (2006), Age and acute myeloid leukemia Blood 107, p3481 - 3485.
15. Barbara J Bain. (2005), Diagnosis and Classification of acute leukemia,
Postgraduate Hematology, Blackwell Publishing Ltd,, chapter 29, p 476 - 491.
16. Lowenberg Bob, Thomas Pabst, Edo Vellenga, et al. (2003), Cytarabine Dose for Acute Myeloid Leukemia, The New England
Journal of Medicine, 364, p1027 - 1036.
17. Bertz H, Potthoff K, Finke J, et al. (2003), Allogenic stem cell transplantation from related and unrelated donors in older patients with myeloid leukemia, J Clin Oncol 21, p1480 - 1484.
18. Cassileth, P.A., D.P. Harrington, F.R. Appelbaum, et al. (1998), Chemotherapy Compared with Autologous or Allogeneic Bone Marrow Transplantation in the Management of Acute Myeloid Leukemia in First Remission, New England Journal of Medicine, 23, p1649-1656. 19. Armand Keating, Gisela DaSilva, Waleska S. Pérez, et al. (2012),
Autologous blood cell transplantation versus HLA-identical sibling transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: a registry study from the Center for International Blood and Marrow Transplantation Research, haematologica 98(2), p185-192.
Future Medicine Ltd, 5, p559 - 568.
21. Paul V. O’Donnell. (2009), Engraftment, Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Handbook for Clinicians Bethesda, MD: AABB, p163 - 178.
22. Speizer TR. (2001), Engraftment syndrome following hematopoietic stem cell transplantation, Bone marrow Transplant, 27, p893 - 898. 23. Culter C, Li S, Ho VT, et al. (2007), Extended follow-up of
methotrexate-free immunosuppression using sirolimus and tacrolimus in related and unrelated donor peripheral blood stem cell transplantation, Blood, 109, p3108 - 3114.
24. Sencer SF, Haake RJ, Weidorf DJ, et al. (1993), Hemorrhagic cystitis after bone marrow transplantation. Risk factors complications,
Transplantation, 56, p875 -886.
25. Carreras E, Bertz H, Arcese W, et al. (1998), Incidence and outcome of hepatic veno-occlusive disease (VOD) after blood or marrow transplantation: A prospective corhort study of the European group for Blood and Marrow Transplantation(EBMT), Blood 92, p3599 - 3604. 26. Ho VT, Linden E, Revta C, et al. (2007), Hepatic veno-occlusive disease
after hematopoietic stem cell transplantation: Review and update on the use of defibrotide, Semin Thromb Hemost, 33, p373 - 388.
27. Lee JL, Gooley T, Bensinger W, et al. (1999), Veno-occlusive disease of liver after busulsan, melphalan, and thiotepa conditioning therapy: