Bảng 3.8: Các biến chứng khác Biến chứng n Hội chứng mọc mảnh ghép 2/8 Bệnh ghép chống chủ cấp 3/8 CMV tái hoạt động 0/8 Tái phát 1/8
Nhận xét: Hội chứng mọc mảnh ghép gặp ở 2/8 bệnh nhân với biểu hiện lâm sàng gồm các triệu chứng: sốt cao không do nhiễm trùng, ban đỏ trên da trên 25% diện tích cơ thể và tràn dịch màng phổi. Về mặt xét nghiệm, 2 bệnh nhân này đều xuất hiện triệu chứng của hội chứng mọc mảnh ghép ngay khi BCTT tăng trên 0,5 G/L và có số lượng BCTT tăng nhanh >1 G/L chỉ sau 1 ngày. Các triệu chứng lâm sàng của 2 bệnh nhân giảm đi nhanh chóng và biến mất hoàn toàn sau khi được điều trị bằng Corticoid.
Bệnh ghép chống chủ cấp (aGVHD) gặp ở 3/8 bệnh nhân với biểu hiện là ban đỏ trên da và tổn thương gan biểu hiện là tăng Billirubin máu. Biểu hiện aGVHD ở cả 3 bệnh nhân đều ở mức độ nhẹ (độ I hoặc II) theo bảng điểm Gluckberg.
Trong nhóm nghiên cứu không gặp trường hợp nào có CMV tái hoạt động sau ghép mặc dù tất cả người hiến và bệnh nhân đều đã từng nhiễm virus trước đó.
Tái phát bệnh gặp ở 1/8 bệnh nhân, thời điểm tái phát là D+50 sau ghép. Đây là bệnh nhân nữ, 36 tuổi, người hiến TBG là anh trai bệnh nhân. Bệnh nhân có đột biến gen FLT3-ITD dương tính, được tiến hành ghép sau CR1, thời gian từ lúc chẩn đoán đến ghép là 10 tháng. Bệnh nhân đã có mọc mảnh ghép với BCTT > 0.5 G/L, chimerism D+30 đạt 100%. Tuy nhiên sau đó bệnh nhân xuất hiện giảm các tế bào máu, chimerism cũng giảm dần (D+50 là 70%, D+60 còn 5%). Kết quả huyết tủy đồ ngày D+60 cho thấy bệnh tái phát với blast tủy 90%.
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN
4.1. Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
4.1.1. Đặc điểm chung
Đặc điểm về tuổi
Trong nghiên cứu, BN gặp chủ yếu ở độ tuổi từ 20 – 40 tuổi, tuổi trung bình là 29,7 ± 7,5 tuổi. Kết quả này thấp hơn so với kết quả của một số tác giả
nước ngoài như Blaise và cs (2000) khi nghiên cứu ghép tế bào gốc đồng loại cho 101 bệnh nhân LXM có độ tuổi trung bình là 37,3 ± 7,9 tuổi. Tuy nhiên, kết quả của chúng tôi không khác biệt nhiều so với kết quả của Nguyễn Tấn Bỉnh và cs (2010) khi nghiên cứu ghép tế bào gốc cho 40 bệnh nhân LXM cấp dòng tủy có tuổi trung bình là 31 tuổi.
Sự khác biệt giữa kết quả của chúng tôi so với nghiên cứu của các tác giả nước ngoài là do có sự khác biệt về tiêu chuẩn chọn bệnh nhân. Chúng tôi lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu có tuổi dưới 45 tuổi trong khi tiêu chuẩn này là 55 tuổi trong nghiên cứu của các tác giả nước ngoài. Theo một nghiên cứu của EBMT trên 3142 bệnh nhân được ghép tế bào gốc đồng loại từ 1989 – 1997, những bệnh nhân trên 40 tuổi có nguy cơ tử vong liên quan đến ghép cao hơn những bệnh nhân dưới 40 tuổi.
Đặc điểm về giới tính
Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ nữ cao hơn nam. Đây chỉ là tỷ lệ trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu, không phải là tỷ lệ mắc bệnh LXM cấp. Tỷ lệ này không có ý nghĩa thống kê vì cỡ mẫu của nghiên cứu này nhỏ (n = 8).
Theo tác giả Maria R, tỷ lệ mắc bệnh LXM cấp dòng tủy ở nam thường cao hơn nữ, tỷ lệ khoảng 3,5 : 2,2. Trong nghiên cứu của Blaise và cs (2000), tỷ lệ nam chiếm 56%, nữ chiếm 44%. Tác giả Trần Văn Bé (2004) khi nghiên cứu 1428 bệnh nhân thấy nam chiếm 50,8%, nữ chiếm 49,2%. Tác giả Nguyễn Tấn Bỉnh và cs (2010), tỷ lệ nam/ nữ khi nghiên cứu 40 bệnh nhân là 35,7% so với 64,3%.
Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân được ghép sau CR1 chiếm 7/8, sau CR2 chiếm 1/8. Mối liên quan giữa thời điểm ghép và nhóm tiên lượng được thể hiện qua bảng sau:
Nhóm tiên lượng CR1 CR2
Tốt 1/8
Trung bình 4/8 1/8
Xấu 2/8
Như vậy, 2 bệnh nhân thuộc nhóm tiên lượng xấu đều đã được ghép ngay sau CR1. Nhóm tiên lượng trung bình có 5 bệnh nhân, theo Rowe và Tallman các bệnh nhân này nên được ghép sau CR1 nếu có người hiến là anh chị em ruột phù hợp HLA. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi có 1 bệnh nhân thuộc nhóm này tiến hành ghép tại thời điểm CR2. Trong nhóm nghiên cứu có 1 bệnh nhân thuộc nhóm tiên lượng tốt được ghép tại thời điểm CR1. Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy, các bệnh nhân có tiên lượng tốt thường đáp ứng tốt với hóa trị liệu đơn thuần và có tỷ lệ tái phát thấp, vì vậy nên ghép sau CR2,. Nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu bước đầu nên việc lựa chọn thời điểm ghép cho bệnh nhân theo nhóm tiên lượng còn bị hạn chế.
Thời gian từ lúc chẩn đoán bệnh đến khi ghép:
Thời gian từ lúc chẩn đoán bệnh đến khi ghép trung bình là 11 tháng, dao động từ 5 đến 24 tháng. Trong nhóm nghiên cứu chỉ có 1 bệnh nhân ghép sau CR2, thời gian từ lúc chẩn đoán đến ghép của bệnh nhân này là 24 tháng. Như vậy 7 bệnh nhân ghép sau CR1 có thời gian từ chẩn đoán đến ghép khá dài, đặc biệt là đối với các bệnh nhân thuộc nhóm tiên lượng xấu. Theo các nghiên cứu trên thế giới, các bệnh nhân thuộc nhóm tiên lượng xấu nên được
tiến hành ghép càng sớm càng tốt, thời gian trước ghép càng dài thì nguy cơ tái phát bệnh càng cao.
Đặc điểm về tình trạng nhiễm trùng trước ghép
Theo kết quả bảng 3.1, 2/8 bệnh nhân có viêm gan virus C (HCV) trước ghép thể hiện bằng xét nghiệm anti-HCV dương tính. Kết quả này phù hợp với thực trạng nhiễm HCV sau truyền máu nhiều lần ở nước ta hiện nay. Theo tác giả Nguyễn Tiến Hòa (2012), tỷ lệ nhiễm HCV ở bệnh nhân truyền máu nhiều lần là 13%. Kết quả của chúng tôi không khác biệt nhiều so với tác giả Strasser (1999) khi nghiên cứu trên 3721 bệnh nhân, tỷ lệ nhiễm HCV là 28%.
Nhiễm HCV trước ghép làm tăng nguy cơ xuất hiện biến chứng viêm tắc tĩnh mạch trên gan (VOD), đặc biệt khi bệnh nhân được điều kiện hóa bằng Busulfan kết hợp với cyclophosphamide. Nhiễm HCV làm tăng tỷ lệ tử vong không do tái phát cũng như rút ngắn thời gian sống thêm toàn bộ sau ghép. Tác giả Carlos và cs nghiên cứu trên 1831 bệnh nhân ghép đồng loại nhận thấy rằng nguy cơ tử vong không do tái phát của nhóm bệnh nhân nhiễm HCV cao gấp 3,3 lần nhóm chứng. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 1 năm của nhóm bệnh nhân nhiễm HCV cũng thấp hơn nhiều so với nhóm chứng với p< 0,01.
100% bệnh nhân và người hiến tế bào gốc đều đã từng nhiễm virus CMV và EBV thể hiện bởi xét nghiệm CMV/EBV IgG dương tính và IgM âm tính. Tỷ lệ này cao hơn nhiều so với nghiên cứu của các tác giả nước ngoài (khoảng 35%). Sự khác biệt này là do đặc điểm dịch tễ khác biệt giữa các quốc gia. Tại Việt Nam, tỷ lệ dân số mang virus CMV, EBV chiếm từ 80 – 100%. Trong khi tỷ lệ này ở Mỹ và các nước Tây Âu khoảng 50%. Nhiễm CMV trước ghép làm tăng nguy cơ CMV tái hoạt động sau ghép đặc biệt khi cả bệnh nhân và người hiến đều mang virus,.
4.1.2. Nhóm tiên lượng
Theo bảng 3.2, nhóm tiên lượng trung bình chiếm tỷ lệ cao nhất gồm 5/8 BN, nhóm tiên lượng tốt gồm 1/8 BN, nhóm tiên lượng xấu gồm 2/8 BN. Tác giả David (1998) khi phân tích 1612 bệnh nhân của thử nghiệm MRC - AML 10 nhận thấy tỷ lệ sống thêm không bệnh và tỷ lệ tái phát sau ghép 3 năm của nhóm tiên lượng tốt, trung bình, xấu lần lượt là 66%, 65%, 13% và 8%, 18%, 77%. Như vậy, nhóm tiên lượng xấu có thời gian sống thêm không bệnh rất ngắn và tỷ lệ tái phát rất cao ngay cả khi đã được ghép TBG đồng loại. Trong 2 bệnh nhân thuộc nhóm tiên lượng xấu của chúng tôi, 1 bệnh nhân đã tái phát rất sớm (ngày D+50 sau ghép).
Mặc dù tất cả 8 BN trong nhóm nghiên cứu đều có công thức nhiễm sắc thể bình thường nhưng có đến 3 trong số 8 BN phát hiện có đột biến gen: NPM1 (+) ở 3 BN, FLT3-ITD (+) ở 2 BN, gặp đồng thời 2 đột biến gen này ở 2 BN. Kết quả này cũng phù hợp với các nghiên cứu trong và ngoài nước: Tỷ lệ đột biến gen FLT3-ITD theo Marcucci (2011) là 28-34%, Kiều Thị Vân Oanh (2012) là 22%. Tỷ lệ đột biến gen NPM1-mut A theo Rowe và Tallman (2008) là 45-63%, Phạm Quang Vinh (2013) là 35-45% và khoảng 40% BN có đồng thời 2 đột biến gen này,. Những bệnh nhân có đột biến NPM1 không kèm theo đột biến FLT3-ITD được xếp vào nhóm tiên lượng tốt và nên ghép TBG đồng loại sau CR2. Ngược lại, những bệnh nhân có đột biến FLT3-ITD có tiên lượng xấu, ngay cả khi có kết hợp đột biến NPM1 thì tiên lượng cũng không được cải thiện, vì vậy cần phải tiến hành ghép ngay sau CR1 với mọi nguồn TBG có thể.
Tác giả Burnet khi nghiên cứu 206 BN thấy rằng nhóm BN có đột biến gen FLT3-ITD tỷ lệ tái phát sau ghép 2 năm cao hơn (30% so với 16%) và sống thêm không bệnh thấp hơn (58% so với 71%) nhóm BN không có đột biến này. Ngay cả khi có thêm đột biến NPM1 kết hợp thì tiên lượng của các
bệnh nhân này cũng không được cải thiện: tỷ lệ tái phát sau ghép 3 năm là 52%, tỷ lệ sống thêm không bệnh 3 năm là 48%.
4.1.3. Đặc điểm về mức độ phù hợp giữa người hiến TBG và bệnh nhân nhân
Phù hợp về HLA
Các bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu đều nhận tế bào gốc từ người hiến là anh chị em ruột có HLA phù hợp 6/6 allen (HLA-A, B, DR). Đây là người hiến tốt nhất trong các trường hợp ghép đồng loại. Bệnh nhân có thể nhận được hiệu quả ghép chống LXM (Graf – versus - Leukemia) đồng thời GVHD cũng ít hơn so với ghép từ người hiến không cùng huyết thống. Tuy nhiên xác suất tìm được người hiến phù hợp HLA 6/6 allen trong số anh chị em ruột chỉ là 25%. Đây chính là một khó khăn đối với nghiên cứu của chúng tôi. Việc ghép TBG từ người hiến không cùng huyết thống và từ máu cuống rốn cần được phát triển nhanh chóng để mở rộng đối tượng ghép.
Theo nghiên cứu của Wale Saber và cs (2012) trên 2223 bệnh nhân LXM cấp dòng tủy được tiến hành ghép tế bào gốc đồng loại: nhóm 1 gồm 624 bệnh nhân có người hiến là anh chị em ruột; nhóm 2 gồm 1599 bệnh nhân nhận tế bào gốc từ người hiến không cùng huyết thống. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ aGVHD và cGVHD của nhóm 1 thấp hơn hẳn so với nhóm 2 (33% so với 51% và 39% so với 45%, p<0,05). Số bệnh nhân tử vong liên quan đến ghép của nhóm 1 cũng ít hơn nhóm 2 (18% so với 21%, p<0,001). Trong khi đó thời gian sống thêm không bệnh (Disease Free Survival: DFS) cũng như thời gian sống thêm toàn bộ (Overall Survival: OS) 3 năm của 2 nhóm là tương đương nhau (35% so với 34% và 39% so với 37%). Như vậy, ghép TBG từ anh chị em ruột có ưu thế hơn hẳn so với ghép từ người không cùng huyết thống.
Trong nghiên cứu của chúng tôi có 2 trường hợp ghép bất đồng về giới, trong đó người hiến (NH) là nam còn bệnh nhân (BN) là nữ. Kết quả này thấp hơn so với nghiên cứu của tác giả Wale Saber (46%) và Blaise (53%),. Sự khác biệt này là do chúng tôi mới tiến hành ghép cho một số lượng nhỏ bệnh nhân nên chưa gặp nhiều trường hợp có bất đồng giới. Bất đồng về giới là một yếu tố nguy cơ của cGVHD, có ảnh hưởng đến thời gian sống thêm toàn bộ (Overall survival - OS) cũng như là tỷ lệ tử vong không do tái phát (nonrelapse mortality - NRM) sau ghép. Trong một nghiên cứu đa trung tâm của CIBMTR trên 5343 bệnh nhân có biểu hiện cGVHD sau ghép đồng loại do Mukta Arora và cs tiến hành, có tới 47% các trường hợp ghép bất đồng về giới trong đó NH nữ/BN nam chiếm tỷ lệ cao hơn (26% so với 21%). Mối liên quan giữa bất đồng về giới với thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và tử vong không do tái phát (NRM) được thể hiện qua chỉ số RR (95% CI) như sau:
Người hiến (NH) Bệnh nhân (BN) OS NRM
Nam Nam 1,0 1,0
Nam Nữ 0,91 0,89
Nữ Nam 1,94 1,25
Nữ Nữ 1,10 1,15
Như vậy, bất đồng giới với NH nữ/BN nam là yếu tố nguy cơ cao nhất của cGVHD cũng như thời gian sống thêm toàn bộ và tỷ lệ tử vong không do tái phát sau ghép. Ngược lại, bất đồng giới với NH nam/ BN nữ là yếu tố nguy cơ thấp nhất, thậm chí còn thấp hơn khi không có bất đồng giới.
Phù hợp về nhóm máu hệ ABO
Trong nghiên cứu của chúng tôi, 6 bệnh nhân có người hiến phù hợp nhóm máu hệ ABO; 2 bệnh nhân có bất đồng nhóm máu hệ ABO: 1 trường hợp kiểu chính yếu (major) - NH nhóm B/ BN nhóm O và 1 trường hợp kiểu chính yếu/thứ yếu (major/minor) - NH nhóm A/ BN nhóm B. Kết quả của chúng tôi thấp hơn so với nghiên cứu của Marco Mielcarek trên 921 bệnh
nhân, tỷ lệ bất đồng nhóm máu hệ ABO là 32%. Sự khác biệt này có thể giải thích là do số lượng bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi còn ít nên kết quả không có ý nghĩa về mặt thống kê.
Bất đồng nhóm máu kiểu major và kiểu major/minor có thể dẫn đến hồi phục chậm của dòng hồng cầu, nặng hơn là tình trạng bất sản đơn dòng hồng cầu (pure red cell aplasia- PRCA) sau ghép. Tỷ lệ PRCA là 10 – 15% ở các trường hợp sử dụng phác đồ điều kiện hóa diệt tủy và có thể tới 30% trong điều kiện hóa không diệt tủy. Nguyên nhân dẫn đến tình trạng này là do sự tồn tại dai dẳng của các kháng thể miễn dịch đồng loài, do tương bào của bệnh nhân còn sống sót sau điều kiện hóa sản xuất ra. Trong các loại kháng thể đồng loài thì anti-A có thời gian tồn tại lâu nhất (trung bình là 60 ngày). Theo Marco Mielcarek, bất đồng nhóm máu hệ ABO làm tăng nhu cầu truyền máu trong 60 ngày đầu tiên sau ghép (p<0,0001). Tuy nhiên, thời gian hồi phục bạch cầu trung tính và tiểu cầu cũng như tỷ lệ aGVHD và thời gian sống thêm toàn bộ sau ghép không bị ảnh hưởng bởi bất đồng nhóm máu. Theo một nghiên cứu của các tác giả Nhật Bản Kimura F, Sato K trên 5549 bệnh nhân được ghép đồng loại từ người hiến không cùng huyết thống lại cho kết quả khác. Theo nghiên cứu này, bạch cầu trung tính, tiểu cầu và hồng cầu hồi phục chậm hơn ở nhóm bệnh nhân bất đồng nhóm máu. Tỷ lệ aGVHD và tử vong liên quan đến ghép của nhóm này cũng cao hơn nhóm không bất đồng nhóm máu. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 1 năm sau ghép của bệnh nhân phù hợp nhóm máu, bất đồng kiểu chính yếu, bất đồng kiểu thứ yếu lần lượt là 63,0%, 56,9%, 57,1%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p< 0,05.
4.1.4. Đặc điểm về huy động, thu gom, bảo quản TBG
Theo kết quả ở bảng 3.3, số lượng trung bình TBG (CD34+) máu ngoại vi người hiến trước thu gom là 81,6 TB/μL (28 – 162 TB/μL). Kết quả này
cho thấy sử dụng G-CSF cho người hiến khỏe mạnh để huy động TBG mang lại hiệu quả cao. Tất cả người hiến đều đạt tiêu chuẩn CD34+ >10 TB/μL ở ngày thứ 4 sau dùng G-CSF để tiến hành gạn. Tế bào gốc sau khi gạn tách sẽ được bảo quản ở nhiệt độ âm sâu -196oC nhờ nitơ lỏng. Liều TBG truyền cho bệnh nhân khá cao, trung bình là 13.8 x 106 TB/kg cân nặng BN (9,3 x 106 - 22,4 x 106).
Nghiên cứu của Bittencourt đã chỉ ra rằng liều TBG >3 x 106 TB/ kg cân nặng BN giúp mọc mảnh ghép nhanh hơn, giảm tỷ lệ tử vong liên quan đến ghép và tăng thời gian sống thêm toàn bộ. Như vậy, kết quả của chúng tôi cao hơn nhiều so với liều TBG được khuyến cáo. Liều TBG của chúng tôi