Chương II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
* Phương pháp nghiên cứu can thiệp có đối chứng, khơng ngẫu nhiên; thiết kế tiến cứu theo dõi dọc, so sánh trước và sau điều trị.
2.2.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu, chia nhóm nghiên cứu
* Cách tính cỡ mẫu:
Áp dụng cơng thức ước tính cỡ mẫu cho một nghiên cứu về sống sót (Survival Study):
Trong đó:
- n: cỡ mẫu tối thiểu.
2(Zα/2 + Zβ )2 n =
(ln(Mt / Mc))2
- Mt: thời gian sống thêm trung bình của nhóm BN được điều trị bằng phương pháp cần nghiên cứu.
- Mc: thời gian sống thêm trung bình của nhóm chứng, được lấy từ các giá trị tham khảo của các nghiên cứu đã được công bố.
- Zα/2 và Zβ là các hằng số được xác định theo luật phân phối chuẩn theo xác suất sai lầm loại 1 và sai lầm loại 2. Với mức ý nghĩa 95%, Zα/2 =1,96, Zβ = 0,842, (Zα/2+ Zβ)2=7,849.
Chúng tôi tham khảo giá trị Mc của nghiên cứu được công bố trên thế giới. Theo Ting Shi Su năm 2016 nhóm BN UTBG với cỡ mẫu là n=77 điều trị bằng tắc mạch hóa chất sau đó các khối u cịn tồn dư thì điều trị tiếp bằng xạ trị lập thể định vị thân, kết quả có trung vị thời gian sống toàn bộ là Mc=42 tháng [138]. Với giả định kết quả điều trị bằng xạ trị lập thể định vị thân các khối u còn tồn dư sau tắc mạch tốt hơn so với tắc mạch hóa chất nhắc lại và thời gian theo dõi bệnh nhân sau điều trị dài nhất là 36 tháng, thời gian ngắn nhất là 8
tháng, chúng tơi ước tính trung vị thời gian sống tồn bộ của nhóm BN điều trị phối hợp trong nghiên cứu này là 22 tháng.
Thay vào cơng thức trên ta có:
2x7,849 15,698
n = (ln(22 / 42))2 =
0,418
= 37,54
Cỡ mẫu tối thiểu của mỗi nhóm nghiên cứu là 38 bệnh nhân.
* Cách chọn mẫu: Chọn mẫu theo tiêu chuẩn nghiên cứu. Bệnh nhân UTBG sau điều trị bằng TACE tái khám tại phòng khám ngoại trú của Viện điều trị các bệnh tiêu hóa, Bệnh viện TƯQĐ 108. Bệnh nhân được chụp CT ổ bụng để đánh giá đáp ứng khối u sau TACE. Khối u còn tồn dư nghĩa là trên hình ảnh CT thấy cịn vùng tăng sinh mạch (khối u đáp ứng khơng hồn tồn đánh giá theo tiêu chuẩn mRECIST năm 2010) thì chọn vào nghiên cứu [148].
* Cách chia nhóm: Khơng ngẫu nhiên do các bệnh nhân được tự nguyện lựa chọn sau khi nghe bác sỹ giải thích kỹ về các phương pháp điều trị. Các bệnh nhân được chia thành 2 nhóm điều trị:
- Nhóm I được điều trị bằng SBRT gồm 42 bệnh nhân.
- Nhóm II được điều trị bằng TACE nhắc lại (nhóm đối chiếu) gồm 38 bệnh nhân.
2.2.3. Phương tiện nghiên cứu
- Máy xét nghiệm huyết học, đông máu Cell Dyn 1800, 3700 (Abbot) đặt tại khoa Huyết học, BVTƯQĐ 108.
- Máy xét nghiệm sinh hóa Olympus Au 400, 640 đặt tại khoa Sinh hóa, BVTƯQĐ 108.
- Xét nghiệm AFP bằng phương pháp ELISA, Kit Bioelisa HCV – Hãng Biokit (Tây Ban Nha). Xét nghiệm miễn dịch thực hiện tại khoa Miễn dịch, BVTƯQĐ 108.
- Máy siêu âm Logiq S8 của hãng GE Healthcare (Hoa Kỳ) đặt tại khoa Nội Tiêu hóa, BVTƯQĐ 108.
- Máy chụp CT SOMATOM go.NOW 32 dãy của hãng Siemens (Đức), đặt tại khoa Chẩn đốn hình ảnh, BVTƯQĐ 108.
- Máy nội soi dạ dày Olympus (Nhật Bản) tại khoa Nội Tiêu hóa, BVTƯQĐ 108.
- Hệ thống máy chụp mạch kỹ thuật số Philips Intergris Allura (Hà Lan), đặt tại khoa Can thiệp Tim Mạch, BVTƯQĐ 108.
- Bộ ống thông chụp mạch: Kim chọc động mạch, ống mở thông động mạch 5Fr, ống thông nhỏ 3 Fr, dây dẫn ái nước 0,032” của hãng Terumo, (Nhật Bản).
- Hóa chất Doxorubicin (Ebewe Pharma, Austria).
- Hạt DC-Beads (Biocompatibles, Surrey, UK) với 3 loại kích cỡ hạt: 100- 300μm, 300-500μm, 500-700μm được cấp phép nhập khẩu vào Việt Nam (số 2901/BYT-TB-CT ngày 24/5/2011).
- Thuốc cản quang Xenetic của hãng Guerbet (Pháp) hoặc các thuốc cản quang nhóm khơng ion hóa omnipaque (GE) 300-350 mgI/ml.
- Lidocain 2% và các thuốc giảm đau, cấp cứu khác.
- Máy chụp CT mô phỏng Optima CT580 của hãng GE Healthcare (Mỹ), tại khoa Xạ trị, BVTƯQĐ 108.
- Máy vi tính có cài phần mềm Eclipse 13.6 hãng Varian, phần mềm Portal Dosimetry, tại khoa Xạ trị, BVTƯQĐ 108.
- Máy xạ trị TrueBeam STx của hãng Varian (Mỹ), tại khoa Xạ trị, BVTƯQĐ 108.
2.2.4. Quy trình thực hiện nghiên cứu
2.2.4.1. Khám lâm sàng và chỉ định cận lâm sàng
* Khám lâm sàng:
- Hỏi bệnh để xác định: Tiền sử nhiễm và điều trị viêm gan virus B, C, yếu tố nguy cơ (nghiện rượu).
- Hỏi các triệu chứng cơ năng: Đau vùng gan, gầy sút cân, chán ăn, rối loạn tiêu hóa.
- Khám triệu chứng toàn thân và thực thể: Sốt, phù chân, vàng da niêm mạc; gan to, lách to, cổ trướng, tuần hoàn bàng hệ, sao mạch.
- Đánh giá tổng trạng bệnh nhân theo thang điểm ECOG.
* Chỉ định cận lâm sàng:
- Xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi. - Xét nghiệm đơng máu: Tỷ lệ Prothrombin.
- Xét nghiệm sinh hóa máu: Glucose, Ure, Creatinin, Protein toàn phần, Albumin, AST, ALT, Bilirubin toàn phần.
- Xét nghiệm miễn dịch: Định lượng AFP, HBsAg, anti-HCV. - Chụp Xquang tim phổi thẳng.
- Điện tim thường.
- Siêu âm ổ bụng tổng quát.
- Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng có tiêm thuốc cản quang. - Nội soi thực quản, dạ dày, tá tràng (trước xạ trị). - Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực (trước xạ trị). - Chụp xạ hình xương (trước xạ trị).
2.2.4.2. Thực hiện kỹ thuật điều trị
* Quy trình xạ trị lập thể định vị thân (Điều trị cho nhóm I) (theo quy trình
của nghiên cứu RTOG 1112 năm 2012) [124] - Chuẩn bị trước xạ trị:
+ Hội chẩn Tiểu ban Ung thư Tiêu hóa, thống nhất chẩn đoán UTBG và chỉ định điều trị xạ trị lập thể định vị thân khối u gan.
+ Hội chẩn chuyên khoa xạ trị xác định tổng liều điều trị, cách phân liều. Giải thích, cho bệnh nhân ký giấy cam đoan, hẹn ngày bắt đầu xạ trị.
- Chụp CT 4D mô phỏng:
+ Khi bệnh nhân đến Khoa xạ trị, đưa bệnh nhân vào phòng chụp CT, cố định bệnh nhân trên bàn chụp bằng vac-lok, bệnh nhân nằm ngửa, tay đặt trên wingboard.
+ Khắc phục sự di động của khối u theo nhịp thở: Bệnh nhân thở bình thường, sử dụng đai ép bụng và thiết bị điều trị đồng bộ nhịp thở, gắn thiết bị theo dõi nhịp thở trên vùng mũi ức của bệnh nhân, nơi có di động nhiều nhất.
+ Đánh dấu tâm ban đầu trên da bệnh nhân, lắp các thiết bị cố định bệnh nhân sao cho việc tái lập lại vị trí bệnh nhân một cách dễ dàng và chính xác trong q trình chụp CT mơ phỏng cũng như trong q trình điều trị.
+ Chụp 2 trình CT 4D: trình thứ nhất khơng tiêm thuốc cản quang lấy từ trên vòm gan 5cm đến khe gian đốt L2-3, độ dày lát cắt 2,5mm; trình chụp thứ hai chỉ lấy trên và dưới u 3cm, có tiêm cản quang, độ dày lát cắt 2,5mm.
- Lập kế hoạch xạ trị:
+ Chuyển tồn bộ hình ảnh CT 4D mơ phỏng qua trạm lập kế hoạch TPS (Treatment Planning System). Tạo hình ảnh CT trung bình (CT_ave) của các trình CT 4D có và khơng tiêm cản quang bằng phần mềm Eclipse.
+ Vẽ thể tích khối u thô GTV (Gross Tumor Volume) trên từng pha của chuỗi CT 4D có tiêm cản quang ở thì động mạch hoặc thì muộn.
+ Vẽ thể tích khối u di động ITV (Internal Target Volume) bằng cộng dồn tổng các GTV của các pha. Trùng khớp 2 chuỗi CT_ave khơng và có tiêm cản quang bằng tính năng Image Registration. Sao chép thể tích ITV này sang chuỗi CT_ave không tiêm cản quang.
+ Vẽ thể tích dự kiến điều trị PTV (Planning Target Volume) xác định bằng thể tích tính từ rìa của khối u di động (ITV) cộng thêm từ 3 đến 5 mm.
+ Vẽ cơ quan lành (OARs) trên chuỗi CT_ave không tiêm cản quang theo hướng dẫn của Cơ quan đo lường bức xạ quốc tế (ICRU-83) bao gồm: đường bao cơ thể, xương, gan lành, túi mật, dạ dày, tá tràng, ruột non, ruột già, thực quản, tim, phổi, thận, tủy sống, da, thành ngực.
+ Kê liều 27,5Gy-50Gy/3-5 phân liều bằng phần mềm Eclipse v13.6, đảm bảo liều điều trị phải bao được ≥ 95% thể tích PTV. Lựa chọn tổng liều điều trị dựa vào liều giới hạn cho cơ quan lành và thể tích gan lành (Vgan lành = Vtoàn bộgan - ITV ). V gan lành nhận liều 17 Gy (rV17Gy) với 3 phân liều, nhận liều 21 Gy với 5 phân liều.
a b
(a) Chụp CT 4D mơ phỏng (b) Vẽ thể tích di động ITV (đường màu vàng)
c d
(c) Vẽ thể tích dự kiến điều trị PTV (đường màu đỏ)
(d) Vẽ cơ quan lành (đường bao quanh các cơ quan)
e
(e) Kê liều điều trị
Hình 2.1. Chụp CT 4D mô phỏng và lập kế hoạch xạ trị
Bảng 2.1. Hướng dẫn kê liều cho thể tích dự kiến điều trị
Thể tích gan lành cịn lại hiệu dụng
Liều kê cho thể tích dự kiến điều trị Liều kê dự
kiến (Gy) Giảm liều nếu rV17Gy < 700
< 25% 50 Giảm liều xuống 45 Gy, đánh giá lại 25 - 29% 45 Giảm liều xuống 40 Gy, đánh giá lại 30 - 34% 40 Giảm liều xuống 35 Gy, đánh giá lại 35 - 44% 35 Giảm liều xuống 30 Gy, đánh giá lại 45 - 54% 30 Giảm liều xuống 27.5 Gy, đánh giá lại
55 - 64% 27,5 Không giảm liều thêm
* Nguồn: theo Radiation Therapy Oncology Group (2012) [124]
Bảng 2.2. Liều giới hạn của các cơ quan lànhCơ quan lành có nguy cơ Cơ quan lành có nguy cơ
(Organs At Risk-OARs)
Ngưỡng liều giới hạn (Dose - Volume Constraints)
Tá tràng V 1 mL < 25 Gy
Dạ dày và ruột non V 1 mL < 25 Gy
Thận 1/3 Vtotal < 15 Gy
Gan (Vtotal-V15Gy) >700 mL và/hoặc V15Gy < 1/3 Vtotal
Tủy sống V 1 mL < 15 Gy
Hình 2.2. Đánh giá kế hoạch xạ trị
(Nguồn: BN Lê Thị Thu H. BANC số 4)
Hình 2.3. Kiểm chuẩn kế hoạch xạ trị
(Nguồn: BN Lê Thị Thu H. BANC số 4)
- Đánh giá kế hoạch xạ trị: Đánh giá liều xạ vào thể tích điều trị và cơ quan lành dựa trên giản đồ DVH (Dose Volume Histogram). Nếu có nhiều thể tích điều trị, mỗi thể tích được lập kế hoạch cho một liều, đường đồng liều của liều chỉ định phải đảm bảo bao phủ ít nhất 95% của mỗi thể tích điều trị.
- Kiểm chuẩn kế hoạch xạ trị: Từ kế hoạch SBRT đã được thông qua, sử dụng công cụ (Creat Verification Plan) trong phần mềm Elcipse v13.6 tạo ra ma trận mặt phẳng liều tính tốn trên EPID. Sau đó, tiến hành chiếu xạ các Plan QA trên máy TrueBeam STx, thiết bị EPID sẽ ghi đo trực tiếp ma trận phân bố liều đo đạc. So sánh hai ma trận phân bố liều tính tốn và đo đạc sử dụng phương pháp Gamma Index trên phần mềm Eclipse v13.6.
- Thực hiện kỹ thuật xạ trị dưới hướng dẫn hình ảnh (Image Guide Radio Therapy):
+ Bệnh nhân được cố định trên bàn điều trị trong phòng máy TrueBeam STx. Tái lập vị trí của bệnh nhân giống như trong q trình chụp CT mơ phỏng bằng sử dụng hệ thống laser, các mốc đánh dấu và các thiết bị cố định (vac- lock, thiết bị ép bụng). Gắn thiết bị theo dõi nhịp thở trên vùng mũi ức. Gắn giá đỡ smart phone cài phần mềm huấn luyện thở Breathe Couching trên bàn điều trị và cài đặt các thông số thở giống như khi chụp CT mô phỏng.
+ Chụp ảnh X-quang kỹ thuật số và CBCT xác định vị trí của bệnh nhân, vị trí của khối u và tâm trường chiếu. Phần mềm ARIA cho phép đánh giá độ sai lệch dựa vào các mốc xương và mô mềm từ hình ảnh CT mơ phỏng với hình ảnh X-quang kỹ thuật số và CBCT. Hiệu chỉnh sai số trước điều trị, sai số ≤ 1 mm, cho các chiều x, y, z và ≤ 10 cho các chiều quay Pitch và Roll mới cho phép phát tia điều trị. Q trình hiệu chỉnh trước điều trị có sự tham gia của bác sỹ xạ trị và kỹ sư vật lý y học.
+ Dry Run là bước kiểm tra trước điều trị. Q trình kiểm tra gồm có: Tái thiết lập lại vị trí của bệnh nhân, xác định lại tâm của trường chiếu, kiểm tra tất cả các trường chiếu. Đánh dấu lại mốc trên các thiết bị cố định sau khi đã Dry Run thành công.
+ Hướng dẫn bệnh nhân thở theo phần mềm và theo dõi nhịp thở của bệnh nhân trên màn hình. Khi bệnh nhân đã thở đều tiến hành phát tia điều trị. Bệnh nhân được theo dõi qua hệ thống camera giám sát và hệ thống đàm thoại intercom hai chiều.
Hình 2.4. Thực hiện xạ trị cho bệnh nhân theo kế hoạch
(Nguồn: BN Trương Công C. BANC số 42)
- Tổng liều SBRT trong điều trị UTBG được chia thành 3 đến 5 phân liều. Thời gian giữa các phân liều trong khoảng 24 đến 72 giờ. Tổng thời gian điều trị trong 1 - 2 tuần. Thời gian trong một buổi điều trị có thể kéo dài từ 15 đến 20 phút. Thời gian kể từ khi hội chẩn, lập kế hoạch điều trị, kiểm chuẩn kế hoạch điều trị cho đến khi bắt đầu buổi điều trị đầu tiên từ 1 đến 2 tuần.
- Theo dõi bệnh nhân tại phòng xạ trị, đánh giá độ độc tính sau xạ trị, biến chứng trong và sau xạ trị, xử trí thuốc nếu bệnh nhân gặp triệu chứng nặng. Khi bệnh nhân ổn định cho bệnh nhân về, hẹn tái khám sau 1 tháng.
* Quy trình tắc mạch hóa chất (Điều trị cho nhóm II)
- Bệnh nhân và gia đình được giải thích về phương pháp điều trị TACE, lợi ích, các biến chứng, giá thành, viết giấy cam đoan.
- Chuẩn bị trước ngày làm kỹ thuật: Vệ sinh cạo lông mu, nhịn ăn sáng, đặt đường truyền tĩnh mạch ngoại vi (dung dịch Natriclorua 0,9%), tiêm thuốc chống nôn (Metoclopramid 10mg/2ml).
- Vô cảm: gây tê tại chỗ chọc động mạch đùi bằng Lidocain 2% x 10ml. - Đặt ống mở động mạch qua da vào động mạch đùi (thường bên phải) theo kỹ
- Luồn ống thông Yashiro 5Fr được dẫn bằng Guidewire 0.035 qua ống mở động mạch đùi vào động mạch thân tạng: tiến hành bơm thuốc cản quang Xenetix 300mg% với tốc độ 5ml/giây trong 5-6 giây (tương đương 25-30ml) để chụp động mạch thân tạng, động mạch mạc treo tràng trên. Ngồi ra hình ảnh từ chất cản quang cịn giúp xác định vị trí, số lượng, phạm vi khối u, các nguồn động mạch cấp máu cho khối u và mức độ tăng sinh mạch, xâm lấn tĩnh mạch cửa, shunt động-tĩnh mạch. Chụp các hệ động mạch khác nếu có nghi ngờ nguồn ni khối u gan từ tuần hồn bàng hệ ngồi gan (động mạch mạc treo tràng trên, động mạch liên sườn, động mạch thận, động mạch vú trong, động mạch hoành dưới, động mạch vị trái, động mạch vị tá tràng...). - Luồn ống thông nhỏ microcatheter Progreat 2.7Fr với Guidewire đồng trục
chọn lọc vào đến động mạch nuôi khối u, chụp đánh giá chi tiết nguồn mạch máu nuôi khối u. Ống thông dừng lại ngay trước phân nhánh động mạch đầu tiên nuôi khối u. Trong trường hợp thực hiện kỹ thuật tắc động mạch gan phải hoặc động mạch gan trái, luôn đảm bảo đầu ống thông vượt qua được các nguyên ủy động mạch cấp máu ngồi gan.
- Chuẩn bị hỗn hợp hóa chất tắc mạch: Hạt vi cầu được trộn lẫn với hóa chất chống ung thư ít nhất 90 phút trước khi can thiệp nhằm đảm bảo thời gian tải hóa chất tối đa. Thuốc cản quang được thêm vào hỗn hợp hóa chất ngay trước khi bơm vào khối u.
+ Hạt vi cầu DC-Beads: Sử dụng loại kích cỡ hạt: 75-150µm; 100- 300µm; 300-500µm, 500-700µm. Mỗi lần sử dụng 2-4ml (1-2 lọ) hạt để tải hóa chất, sử dụng đồng thời cùng loại hoặc 2 loại kích cỡ hạt khác nhau.
+ Hóa chất chống ung thư: Doxorubicin với liều tải tối đa 37,5mg/ml hạt vi cầu.
+ Quy trình tải hóa chất doxorubicin vào hạt DC Beads: Bước 1: dùng bơm tiêm 50cc rút hạt DC Beads ra khỏi lọ, đẩy ra tối đa ra hết dung dịch bảo quản, Bước 2: rút dung dịch doxorubicin vào bơm tiêm 50cc có chứa sẵn hạt DC Beads (75mg doxorubicin cho 1 lọ); Bước 3: để nơi tránh ánh sáng trong khi chờ đợi thời gian tải thuốc (90-120 phút), lắc đều bơm tiêm để các