Chương II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.5. Các chỉ tiêu nghiên cứu
2.2.5.1. Chỉ tiêu lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị * Lâm sàng
- Tuổi: Chia thành 3 nhóm ≤40, 41-60, >60 tuổi. - Giới: Nam, nữ.
- Các yếu tố nguy cơ:
+ Nghiện rượu (Uống rượu trung bình 47g/ngày, liên tục trong ít nhất 6 tháng) [17].
- Triệu chứng cơ năng: Đau hạ sườn phải, mệt mỏi, sút cân (Giảm ≥ 5 % trọng lượng cơ thể so với lúc chưa bị UTBG) [149].
- Triệu chứng toàn thân và thực thể: Vàng da, gan to, lách to, cổ chướng. - Đánh giá tổng trạng theo chỉ số ECOG.
Bảng 2.3. Chỉ số tổng trạng ECOGChỉ số thể trạng ECOG Chỉ số thể trạng ECOG
Độ ECOG
0 Hoạt động bình thường, có khả năng thực hiện tất cả những công việc như trước khi bị bệnh mà không bị hạn chế
1 Hạn chế những cơng việc nặng nhọc nhưng vẫn có thực hiện được các cơng việc nhẹ nhàng (như việc nhà, văn phòng…)
2 Đi lại được và tự chăm sóc bản thân được nhưng khơng thể thực hiện được bất cứ cơng việc gì, ≥ 50% giờ thức.
3 Chỉ chăm sóc được bản thân một cách hạn chế, phải nằm trên giường hoặc ghế hơn 50% giờ thức
4 Tàn phế hồn tồn, khơng thể tự chăm sóc được bản thân, phải nằm liệt giường
5 Chết
* Nguồn: theo Oken M. (1982) [150]
* Xét nghiệm máu
- Số lượng bạch cầu, hồng cầu, hemoglobin, tiểu cầu. - Tỷ lệ prothrombin, bình thường > 70%.
- Protein tồn phần, bình thường ≥ 65g/l. Albumin, bình thường ≥ 35g/l. - AST và ALT, bình thường < 40 U/L/370C.
- Bilirubin tồn phần, bình thường < 17,1µmol/l. - Phân nhóm AFP huyết thanh:
+ Bình thường (< 20 ng/ml) [57]. + Tăng (20-200 ng/ml) [29]. + Tăng cao (> 200 ng/ml) [29].
* Các đặc điểm khối u đánh giá trên hình ảnh CT bụng [57]:
- Vị trí u gan: Thùy gan phải (HPT 5-8), thùy gan trái (HPT 1-4), 2 thùy. - Số lượng u: Đếm số u trên hình ảnh chụp CT.
- Kích thước u: Tổng đường kính lớn nhất của tất cả các khối u trên CT. - Hình thái u: Thể khối (bệnh nhân có 1 u ≥ 3 cm), thể nốt/đa ổ khu trú (bệnh
nhân có một hoặc nhiều u < 3 cm).
* Phân độ xơ gan theo Child-Pugh:
Bảng 2.4. Đánh giá chức năng gan theo Child-Pugh
Các chỉ số đánh giá 1 điểm 2 điểm 3 điểm
Hội chứng não gan Không Nhẹ Nặng
Cổ trướng Khơng Ít Vừa, nhiều
Bilirubin huyết thanh (µmol/L) < 34 34 – 50 > 50 Albumin huyết thanh (g/L) > 35 28 – 35 < 28 Tỷ lệ prothrombin (%) > 54 45 – 54 < 45
* Nguồn: theo Trey C. (1966) [124]
UTBG
Giai đoạn rất sớm (0)
Child A 1 u < 2cm ECOG 0-1
Giai đoạn sớm (A)
Child A,B 1 hoặc 2-3 u < 3cm
ECOG 0-1
Giai đoạn trung gian (B)
Child A,B nhiều u ECOG 0-1
Giai đoạn tiến triển (C)
Child A,B Xâm lấn TMC, N1, M1 ECOG 0-2
Giai đoạn cuối (D)
Child C bất kỳ T, N hoặc M ECOG >2
* Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC và Kinki:
Bảng 2.5. Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC
* Nguồn: theo Marrero J. A. (2018) [57]
Bảng 2.6. Phân chia giai đoạn dưới B (trung gian) theo tiêu chuẩn Kinki
Giai đoạn dưới B B1 B2 B3
Điểm Child Pugh 5-7 5-7 8-9
Ngoài tiêu chuẩn Milan, trong tiêu chuẩn đến 7
Trong Ngoài Trong Ngồi
Dưới dưới nhóm B3a B3b
Chiến lược điều trị Triệt căn Khơng triệt căn Triệt căn Giảm nhẹ Lựa chọn điều trị Cắt u, RFA
cTACE TACE, HAIC, SORA Ghép, RFA cTACE HAIC, TACE chọn lọc Điều trị thay thế DEB-TACE,
B-TACE
cTACE TACE,
HAIC
BSC
- Tiêu chuẩn Milan: (1) một khối u nhỏ hơn 5cm; (2) không quá 3 khối u, mỗi khối khơng q 3cm; (3) khơng có xâm lấn mạch máu; (4) khơng có di căn ngồi gan
- Tiêu chuẩn đến 7: (1) có 4-6 u, (2) kích thước u >3-6cm.
2.2.5.2. Chỉ tiêu kỹ thuật điều trị * Kỹ thuật TACE [91]:
- Mức độ tắc động mạch nuôi khối u: Động mạch gan, động mạch phân thùy, động mạch hạ phân thùy, động mạch khác (hoành dưới phải, vị tá tràng, vị trái).
- Kích cỡ hạt DC Bead: 75-150µm, 100-300µm, 300-500µm, 500-700µm.
* Kỹ thuật SBRT [124]:
- Số u được xạ, số phân liều xạ trị. - Liều xạ trị cho mỗi phân liều.
- Tổng liều xạ trị chia thành 3 hoặc 5 phân liều, - Thời gian xạ cho cả đợt điều trị.
2.2.5.3. Chỉ tiêu kết quả điều trị
* Đáp ứng lâm sàng: Đánh giá tại thời điểm 3 tháng sau điều trị, chủ yếu dựa
vào triệu chứng chủ quan của người bệnh, chia 3 mức độ [91]:
- Tốt hơn: Cải thiện các triệu chứng lâm sàng so với trước điều trị, cảm giác chủ quan dễ chịu hơn, ăn ngủ tốt hơn, tăng cân, giảm hoặc hết đau tức vùng gan. - Như cũ: Không thay đổi triệu chứng lâm sàng và thể trạng chung so với trước
điều trị.
- Kém đi: Các triệu chứng lâm sàng mới xuất hiện hoặc nặng hơn so với trước can thiệp.
* Đáp ứng xét nghiệm: Đánh giá tại thời điểm 3 tháng sau can thiệp, thay đổi
các chỉ số xét nghiệm máu: Hồng cầu, Hb, bạch cầu, tiểu cầu, PT, protein, albumin, AST, ALT, bilirubin toàn phần [10].
* Thay đổi hàm lượng AFP: Đánh giá tại thời điểm 3 tháng sau can thiệp ở 3
mức: giảm, không đổi, tăng so với trước điều trị. So sánh sự thay đổi trung bình AFP trước điều trị và sau điều trị thời điểm 3, 6, 9 tháng.
* Đáp ứng AFP: Đánh giá ở các bệnh nhân có tăng AFP trước điều trị (được
coi là có đáp ứng nếu AFP huyết thanh về bình thường hoặc giảm ít nhất 50% giá trị so với trước điều trị) [91]. Chỉ đánh giá ở thời điểm 3 tháng sau điều trị.
* Thay đổi kích thước khối u: Đánh giá tại thời điểm 3, 6 và 9 tháng sau điều
trị. Sau xạ trị, khối u đã điều trị là vùng không bắt thuốc, giảm tỷ trọng ở tất cả các thì của phim chụp CT so với nhu mô gan xung quanh.
* Đáp ứng khối u: Đánh giá tại thời điểm 3, 6 và 9 tháng sau điều trị, được
đánh giá dựa trên cơ sở phân tích đặc điểm hình ảnh u gan trên phim chụp CT 3 thì [10]. Đánh giá sự thay đổi khối u theo chỉ tiêu đánh giá đáp ứng khối u rắn cải tiến (modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - mRECIST) của Hiệp hội Nghiên cứu bệnh Gan Hoa Kỳ, năm 2010 [148]. - Đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT) (Complete Response-CR): Mất hoàn toàn các
dấu hiệu tăng sinh mạch của tất cả các tổn thương mục tiêu.
- Đáp ứng một phần (ĐƯMP) (Partial Response-PR): Giảm ≥ 30% tổng đường kính của các tổn thương mà cịn tăng sinh mạch so với trước điều trị.
- Bệnh tiến triển (Progressive Disease-PD): Tăng ≥ 20% tổng đường kính của các tổn thương tăng sinh mạch so với trước điều trị.
- Bệnh ổn định (Stable Disease-SD): Không đáp ứng các tiêu chuẩn trên (không đáp ứng cũng không tiến triển).
Các trường hợp đạt đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần được coi là các trường hợp có “đáp ứng u gan” (Tumour Response). Các trường hợp đạt đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần hoặc u gan ổn định được gọi là các trường hợp đạt được “kiểm soát bệnh” (Disease Control).
* Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng khối u:
- Kích thước u: U > 5 cm, u ≤ 5cm. - Số u: 1 u, ≥ 2 u.
- AFP: > 20 ng/ml, ≤ 20 ng/ml. - Giai đoạn BCLC: giai đoạn A, B.
* Tình trạng tái phát: Đánh giá tại các lần tái khám sau điều trị đối với các
trường hợp đạt được đáp ứng hoàn toàn sau can thiệp [10]:
- Tái phát tại chỗ (Local Recurrence): Là sự xuất hiện khối u gan mới tại vị trí (hoặc cách vị trí dưới 2cm) khối u gan cũ đã được đánh giá hoại tử hoàn toàn sau điều trị.
- Tái phát khối mới (New Nodal Recurrence): Là sự xuất hiện khối u mới ở khác thuỳ, khác hạ phân thuỳ của khối u gan cũ hoặc cùng hạ phân thuỳ nhưng cách xa hơn 2cm so với vị trí khối u gan cũ.
* Di căn ngoài gan:
- Di căn hạch: Trên hình ảnh CT thấy hạch ngấm thuốc cản quang mạnh sau tiêm, kích thước hạch tăng lên so với phim chụp lần trước.
- Di căn phổi: Thấy khối u trên CT lồng ngực ngấm thuốc cản quang sau tiêm. - Di căn xương: Lâm sàng có đau xương, trên hình ảnh CT thấy u xương. Nếu
kết quả CT chưa thể khẳng định UTBG di căn xương thì chỉ định cho bệnh nhân đi chụp xạ hình xương để xác chẩn tình trạng di căn.
- Di căn ở các vị trí khác (phúc mạc, thành bụng, não...): Thấy khối u trên hình ảnh CT cơ quan tương ứng có ngấm thuốc cản quang sau tiêm.
- Di căn nhiều vị trí: Thấy khối u từ ≥ 2 cơ quan trên hình ảnh CT.
* Đánh giá thời gian và tỷ lệ sống tại các thời điểm theo dõi [10]:
- Thời gian sống không tiến triển bệnh (Progression Free Survival): Là khoảng thời gian (tháng) tính từ ngày điều trị SBRT đến thời điểm xác định
khối u tiến triển, tái phát hoặc di căn. Các trường hợp huyết khối tĩnh mạch mới cũng được xác định là bệnh tiến triển.
- Thời gian sống toàn bộ (Overall Survival): Là khoảng thời gian (tháng) tính từ ngày điều trị SBRT đến thời điểm kết thúc nghiên cứu (nếu bệnh nhân còn sống) hoặc đến khi bệnh nhân tử vong (nếu tử vong trước khi kết thúc nghiên cứu).
- Tỷ lệ sống còn (Survival Rate): Là tỷ lệ phần trăm số bệnh nhân còn sống tại các thời điểm theo dõi theo test Log Rank.
* Đánh giá tỷ lệ và nguyên nhân tử vong:
- Các trường hợp tử vong sớm trong tháng đầu tiên sau điều trị được tính là biến chứng của phương pháp điều trị.
- Các trường hợp tử vong khác được đưa vào phân tích sống cịn. - Thống kê nguyên nhân tử vong dựa vào chẩn đoán tử vong.
2.2.5.4. Chỉ tiêu tác dụng phụ và biến chứng sau điều trị * Tác dụng phụ, biến chứng sau TACE:
- Tác dụng phụ sau TACE đánh giá mức độ theo Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE V5.0) các triệu chứng sau: Đau bụng vùng gan có thể lan các vùng khác trong ổ bụng, sốt, buồn nôn, nôn, mệt mỏi [127].
+ Mức độ đau: Độ 1 (không cần dùng thuốc giảm đau), độ 2 (cần giảm đau bậc 1 Paracetamol), độ 3 (cần dùng đến giảm đau bậc 2 opiad, thời gian kéo dài).
+ Mức độ sốt: Độ 1 (37-380C), độ 2 (38,1-390C), độ 3 (> 390C).
+ Mức độ mệt: Độ 1 (vẫn đi lại sinh hoạt được), độ 2 (không muốn dậy đi lại, chỉ muốn nằm, vẫn tự chăm sóc được bản thân), độ 3 (khơng thể ngồi dậy đi lại được, phải chăm sóc tại giường).
+ Nôn, buồn nôn: Độ 1 (không cần dùng thuốc), độ 2 (cần dùng thuốc, thời gian ngắn), độ 3 (cần dùng thuốc, thời gian kéo dài).
- Biến chứng sau TACE (biến chứng sớm là biến chứng xảy ra trong vòng 1 tháng sau TACE, biến chứng muộn là biến chứng xảy ra ngoài 1 tháng sau TACE):
+ Viêm túi mật cấp: Dựa vào lâm sàng, xét nghiệm và hình ảnh siêu âm (đau vùng túi mật, sờ thấy túi mật to, hội chứng nhiễm trùng, siêu âm có hình ảnh dày thành túi mật, hai bờ, dịch quanh túi mật).
+ Áp xe hoá khối u: Dựa vào lâm sàng và chẩn đốn hình ảnh (đau kéo dài vùng gan, hội chứng nhiễm trùng, siêu âm hoặc chụp CT thấy hình ảnh khối u gan hỗn hợp âm hoặc hỗn hợp tỷ trọng, có khí, chọc hút ra dịch mủ).
+ Tắc mạch phổi: Dựa vào lâm sàng và chẩn đốn hình ảnh (đau ngực, D- Dimer tăng, CT có hình ảnh nhồi máu phổi).
+ Tắc mạch nơi khác: Dựa vào lâm sàng và chẩn đốn hình ảnh. + Tràn dịch màng phổi: Dựa vào lâm sàng, X quang/CT scan. + Viêm gan đợt cấp: AST và ALT tăng đặc hiệu (≥ 400 IU/L)
+ Suy gan cấp: Vàng da tăng bilirubin > 3 lần so với giới hạn bình thường, prothrombin giảm < 60%, albumin giảm < 30 g/l.
+ Suy thận cấp: Tăng ure và creatinin máu.
+ Viêm tụy cấp: Đau bụng, chướng bụng, amylase máu và nước tiểu tăng, lipase máu tăng. Siêu âm hoặc chụp CT có hình ảnh viêm/hoại tử tụy.
+ Xuất huyết tiêu hoá trên (do loét, do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản): Dựa vào lâm sàng (nôn máu, đại tiện phân đen), xét nghiệm huyết học, nội soi thực quản, dạ dày thấy chảy máu.
+ Nhiễm khuẩn huyết: Sốt kéo dài trên 2 tuần, cấy máu thấy vi khuẩn (+). + Tử vong liên quan đến kỹ thuật: Tử vong trong vòng 1 tháng đầu tiên sau can thiệp TACE.
* Tác dụng phụ và biến chứng sau SBRT [127]:
- Tác dụng phụ do tia xạ đánh giá mức độ theo Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE V5.0) các triệu chứng sau: đau bụng, sốt, mệt mỏi, buồn nôn, nơn, xuất huyết tiêu hóa [127].
+ Mức độ 1 (nhẹ): Khơng có triệu chứng hoặc triệu chứng nhẹ, khơng phải can thiệp điều trị.
+ Mức độ 2 (trung bình): Can thiệp tối thiểu, tại chỗ hoặc không xâm lấn. + Mức độ 3 (nặng hoặc có ý nghĩa y học nhưng khơng đe dọa tính mạng ngay): Phải nhập viện điều trị ngay hoặc kéo dài thời gian nằm viện để điều trị, bất động, giới hạn hoạt động hàng ngày.
+ Mức độ 4 (hậu quả đe dọa tính mạng): Có chỉ định can thiệp cấp cứu. + Mức độ 5 (tử vong).
- Biến chứng sớm (xảy ra trong vòng 1 tháng sau xạ trị):
+ Tổn thương bỏng nhiệt cơ quan lân cận: Thủng cơ hồnh, ống tiêu hóa,… dựa vào lâm sàng, tình trạng bụng, đau tăng lên , kéo dài, nhiễm trùng, chụp CT bụng, ngực phát hiện tổn thương cơ hồnh, dị lên phổi màng phổi hoặc khí trong ổ bụng (nếu thủng ống tiêu hóa).
+ Viêm da tại vị trí chiếu tia: Dựa vào hình thái da bị tổn thương khám trên lâm sàng.
+ Tử vong liên quan đến kỹ thuật: Tử vong trong vòng 1 tháng đầu tiên sau xạ trị.
- Biến chứng muộn (xảy ra ngoài 1 tháng sau xạ trị): Gây ung thư gan trên đường chiếu tia xạ, trên hình ảnh chụp CT có tổn thương ngấm thuốc cản quang điển hình.