Một dãy các phối tử thiosemicacbazon giữ cố định nhóm cacbobyl ở vị trí N(1) và thay đổi nhóm thế ở vị trí N(4) được dùng để xác định sự ảnh hưởng của nhóm thế ở vị trí cis đến khả năng cho điện tử của các phối tử. Kết quả thu được độ chuyển dịch của tín hiệu Ccarbene giảm dần từ 164.6 ppm (At) < 166.0 ppm (Atp) < 166.8 ppm (Atm). Kết quả này là hợp lí vì nhóm thế phenyl ở vị trí N(4) sẽ làm giảm khả năng cho điện tử của phối tử Atp so với Atm. Tuy nhiên, một điểm thú vị là
phối tử Atp lại có giá trị HEP2 lớn hơn so với phối tử At. Điều này được giải thích như sau: ngồi hiệu ứng cảm ứng –I, phối tử Atp có thêm ảnh hưởng của hiệu ứng liên hợp +M mạnh mẽ hơn và làm tăng cường khả năng cho điện tử của phối tử Atm so với At. Tương tự, do ảnh hưởng của hiệu ứng +I gây ra bởi nhóm metyl, khả
năng cho điện tử của phối tử Btm lớn hơn so với phối tử Bt với giá trị HEP2 thu
được lần lượt là 167.7 và 167.1.
Ảnh hưởng của hiệu ứng trans cũng được chứng minh khi so sánh độ chuyển dịch tín hiệu Ccarbene của dãy phối tử Bt (167.4 ppm) > At (164.6 ppm) và dãy Btm
(167.7 ppm) > Atm (166.8 ppm) > Mtm (163.0 ppm) do ảnh hưởng của hiệu ứng liên hợp +M của vòng benzene.
Trước đây, trong các nghiên cứu xác định thông số HEP2 cho phối tử 2 càng chủ yếu tập trung vào xác định khả năng cho điện tử của các phối tử hai càng có cấu trúc đối xứng cao. Khi thay đổi phối tử, cả hai vị trí cis và trans (so với đầu dò iPr2- bimy) đều thay đổi dẫn đến khó xác định được ảnh hưởng của nhóm thế ở vị trí cis đến độ chuyển dịch tín hiệu Ccarbene. Trong nghiên cứu này, kết quả thu được chứng tỏ: Ccarbene trong NHC có độ nhạy cao khơng chỉ với nhóm thế ở vị trí trans so với đầu dị mà có thể sử dụng để nhận biết khả năng cho điện tử của các phối tử hai càng loại thiosemicacbazon khi thay đổi nhóm thế N(4) ở vị trí cis.
Như vậy, khi so sánh các giá trị HEP2 của các phức chất đã tổng hợp, có thể dự đốn khả năng cho điện tử của các phối tử tăng theo thứ tự Mtm < At < Atp <
3.4. Kết quả thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào ung thư
Kết quả thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào ung thư vú ở người (MCF-7) đối với 06 mẫu là phức chất của palađi(II) đã tổng hợp được đưa ra ở Bảng 3.7.
Bảng 3.7: Khả năng gây độc tế bào của phức chất trên dịng tế bào MCF-7
Nờng độ (µM) % ức chế tế bào MCF-7 A B C D E F 20 79.69 81.95 81.23 85.04 78.77 83.85 4 75.23 75.28 80.46 81.69 73.38 78.77 0,8 13.85 23.08 31.54 35.38 27.54 47.69 0,16 2.00 13.08 15.23 18.31 7.69 14.62 IC50 2.70 ± 0.38 2.01± 0.18 1.57 ± 0.15 1.29 ± 0.12 2.19 ± 0.25 1.18 ± 0.19
Kết quả thử khả năng ức chế sự phát triển tế bào ung thư cho thấy các mẫu phức chất đều có hoạt tính gây độc tế bào ung thư dòng MCF-7 rất mạnh với giá trị IC50 từ 1.18 – 2.70 µM. Chất đối chứng dương ellipticine hoạt động ổn định trong thí nghiệm. Đây là kết quả khả quan và là động lực để nhóm nghiên cứu tiếp tục mở rộng hướng nghiên cứu theo chiều hướng phát triển phức chất, thử nghiệm thêm hoạt tính sinh học đối với các dòng tế bào khác nhau và từng bước nghiên cứu phương thức mà phức chất gây độc tế bào.
KẾT LUẬN
1. Đã tổng hợp thành công 7 phức chất hỗn hợp phối tử của Pd(II) và Pt(II) với phối tử carbene dị vòng nitơ trên cơ sở benzimidazon và thiosemicacbazon (N(4)-metyl thiosemicacbazon aceton, thiosemicacbazon aceton, N(4)-phenyl thiosemicacbazon aceton, thiosemicacbazon benzandehit, N(4)-metyl thiosemicacbazon benzandehit, N(4)-metyl thiosemicacbazon mesitaldehit).
2. Đã nghiên cứu, xác định cấu trúc của các phức chất bằng các phương pháp phổ
1H NMR, 13C NMR, phổ hai chiều HMBC và phương pháp nhiễu xạ X-ray đơn tinh thể. Kết quả phân tích đơn tinh thể X-ray cho thấy phân tử phức chất được cấu tạo bởi ion kim loại trung tâm palađi(II) (hoặc platin(II)) một phối tử iPr2-bimy, một phối tử brom và một phối tử thiosemicacbazon. Ion kim loại trung tâm Pd liên kết đồng thời với Ccarbene và thiosemicacbazon thông qua nguyên tử S và Nhiđrazin, trong đó nguyên tử Ccarbene trong iPr2-bimy nằm ở vị trí trans so với nguyên tử N trong thiosemicacbazon.
3. Đã đánh giá được khả năng cho điện tử của các phối tử thiosemicacbazon qua giá trị thông số HEP2. Kết quả cho thấy, phương pháp này không chỉ nhạy với sự thay đổi nhóm thế với vị trí trans mà cịn nhạy với sự thay đổi nhóm thế với vị trí cis so với đầu dị để có thể xác định ảnh hưởng của nhóm thế ở vị trí cis so với đầu dị
iPr2-bimy, khả năng cho điện tử của các phối tử tăng theo thứ tự Mtm < At < Atp < Atm < Ate < Bt < Btm.
4. Đã thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào ung thư dòng MCF-7 đối với các phức chất của palađi(II) đã tổng hợp được. Kết quả cho thấy các mẫu thể hiện tính gây độc tế bào ung thư dòng MCF-7 rất mạnh với giá trị IC50 từ 1.18 – 2.70 µM.
TÀI LIỆU THAM KHẢO I. Tài liệu Tiếng Việt
1. Trịnh Ngọc Châu (1993), Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo của các phức chất Coban, Niken, Đồng và Molipđen với một số Thiosemicacbazon và thăm dị hoạt tính sinh học của chúng, Luận án Phó Tiến sĩ Hố học, Trường đại học
Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội.
2. Trần Thị Đà, Nguyễn Hữu Đĩnh (2006), Phức chất: Phương pháp tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc, Nhà xuất bản Khoa học và Kỹ thuật.
3. Vũ Thị Điệp (2015), Tổng hợp và nghiên cứu một số phức chất kim loại chuyển tiếp với phối tử thiosemicacbazon, Luận văn Thạc sĩ Hóa học,
Trường đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội.
4. Vũ Đăng Độ, Triệu Thị Nguyệt (2011), Hóa học vơ cơ (Quyển 2 - các nguyên tố d và f), Nhà xuất bản giáo dục Việt Nam.
5. Trần Hồng Hạnh (2018), Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và thăm dị hoạt tính
sinh học của phức chất hỗn hợp của palađi(II) chứa phối tử thiosemicacbazonat, Luận văn Thạc sĩ Hóa học, Trường đại học Khoa học
Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội.
6. Nguyễn Thị Bích Hường (2012), Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh học của phức chất Pd(II), Ni(II) với một số dẫn xuất Thiosemicacbazon, Luận án Tiến sĩ Hoá học, Trường đại học Khoa học Tự
nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội.
7. Nguyễn Thị Bích Hường, Trịnh Ngọc Châu (2016), Nghiên cứu cấu tạo và hoạt tính sinh học của phức chất Zn(II) với thiosemicacbazon 2- axetylpyriđin, Tạp chí phân tích Hóa, Lý và Sinh học, 2016, 22, 68-74.
8. Nguyễn Thị Bích Hường, Trịnh Ngọc Châu (2016), “Phức chất Zn(II) với N(4)-allylthiosemicacbazon 2-axetylpyriđin và N(4)-metylthiosemicacbazon 2- axetylpyriđin: Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và hoạt tính sinh học”, Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên và Công nghệ, 32(4), 253-258.
10. Nguyễn Kim Phụng (2004), Phổ NMR sử dụng trong phân tích hữu cơ, Nhà xuất bản Đại học Quốc Gia TP Hồ Chí Minh.
11. Dương Tuấn Quang (2002), Tổng hợp nghiên cứu cấu trúc và thăm dị hoạt tính sinh học của phức Platin với một số Thiosemicacbazon, Luận án tiến sĩ
Hoá học, Viện Hoá học, Trung tâm khoa học Tự nhiên và Cơng nghệ quốc gia.
12. Nguyễn Đình Triệu (2011), Các phương pháp vật lí ứng dụng trong hố học, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội.
13. Phan Thị Hồng Tuyết (2007), Tổng hợp nghiên cứu cấu trúc và thăm dị hoạt
tính sinh học của một số phức chất kim loại với Thiosemicacbazon, Luận án
Tiến Sĩ Hóa học, Viện Hóa học, Viện khoa học và cơng nghệ Việt Nam.
II. Tài liệu Tiếng Anh
14. Altun Ah., Kumru M., Dimoglo A. (2001), “Study of electronic and structural features of thiosemicacbazon and thiosemicarbazide derivatives demonstrating anti-HSV-1 activity”, J. Mol. Struct., 535, 235-246.
15. Arduengo J. III., Harlow R. L., M. Kline (1991), “A stable crystalline carbene”, J. Am. Chem. Soc., 113, 361-363.
16. Arghya B., Copal Das. (2011), “Zn(II) and Hg(II) complexes of naphthalene based thiosemicacbazon Structure and spectroscopic studies”, Inorganica Chim. Acta, 372, 394-399.
17. Boubakri L., Yasar S., Dorcet V., Roisnel T., Bruneau C., Hamdi N., Ozdemir I. (2017), “Synthesis and catalytic applications of palladium N- heterocyclic carbene complexes as efficient pre-catalysts for Suzuki-Miyaura and Sonogashira coupling reactions”, New J. Chem., 41(12), 5105-5113. 18. Demertzi D. K., Domopoulou A., Demertzis M. A., Valle G., Papageorgiou
A. (1997), “Palladium(II) complexes of 2-acetylpyridine N(4)-methyl, N(4)- ethyl and N(4)-phenyl-thiosemicacbazons. Crystal structure of chloro(2- acetylpyridine N(4)-methylthiosemicacbazonato) palladium(II). Synthesis,
spectral studies, in vitro and in vivoantitumour activity”, J. Inorg. Biochem.,
68, 147–155.
19. El-Asmy A.A., Morsi M.A., El-Shafei A.A. (2005), “Cobalt(II), nickel(II), copper(II), zinc(II) and uranyl(VI) complexes of acetylacetone bis(4- phenylthiosemicacbazon)”, Transit. Met. Chem, 11, 494-496.
20. Frenking G., Solà M., Vyboishchikov S. F. (2005), “Chemical bonding in transition metal carbene complexes”, J. Organomet. Chem., 690, 6178-6204. 21. Gray H. B., Ballhausen C. J. (1962), “A molecular orbital theory for square
planar metal complexes”, J. Am. Chem. Soc, 85, 260-265.
22. Hahn F. E., Jahnke M. C. (2008), “Heterocyclic carbenes: synthesis and coordination chemistry”, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 47(17), 3122-3172. 23. Herrmann W. A., Kocher C. (1997), “N-Heterocyclic Carbenes”, Angew.
Chem. Int. Ed. Engi., 36, 2162-2187.
24. Herrmann W.A. (2002), “N-heterocyclic carbenes: a new concept in organometallic catalysis”, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 41(8), 1290-1309 25. Hindi K. M., Panzner M. J., Tessier C. A., Cannon C. L., Youngs W. J.
(2009), “The Medicinal Applications of Imidazolium Carbene Metal Complexes”, Chem. Rev. 2009, 109(8), 3859-3884.
26. Hueting R., Tavaré R., Dilworth J. R., Mullen G. E. (2013), “Copper-64 radiolabelling of the C2A domain of synaptotagmin I using a functionalised bis(thiosemicacbazon): A pre- and post-labelling comparison”, J. Inorg. Biochem., 128C, 108-111.
27. Huynh H. V. (2017), The Organometallic Chemistry of N-heterocyclic CarbenesThe Organometallic Chemistry of N-heterocyclic Carbenes, Wiley.
28. Huynh H. V. (2018), “Electronic Properties of N‑Heterocyclic Carbenes and Their Experimental Determination”, Chem. Rev. 2018, 118(19), 9457-9492. 29. Huynh H. V., Han Y., Jothibasu R., Yang J. A. (2009), “13C NMR
Heterocyclic Carbene Complexes of Palladium(II)”, Organometallics 2009,
28, 5395-5404.
30. Ivan J.B.Lin, SekharVasam C. (2007), “Preparation and application of N- heterocyclic carbene complexes of Ag(I)”, Coord. Chem. Rev., 251, 642-67. 31. Jacobsen H., Correa A., Poater A., Costabile C., Cavallo L. (2009),
“Understanding the M – (NHC) (NHC = N-heterocyclic carbene) bond”,
Coord. Chem. Rev., 253, 687-703.
32. Kluger R. (1987), “Thiamin diphosphate: a mechanistic update on enzymic and nonenzymic catalysis of decarboxylation”, Chem. Rev., 87(5), 863-876. 33. Köcher C., Herrmann W. A. (1997), “Heterocyclic carbenes. One-pot
synthesis of rhodium and iridium carbene complexes”, J. Organomet. Chem., 532, 261-265.
34. Li K., Zou T., Chen Y., Guan X., & Che C. M. (2015), “Pincer-Type Platinum(II) Complexes Containing N-Heterocyclic Carbene (NHC) Ligand: Structures, Photophysical and Anion-Binding Properties, and Anticancer Activities”, Chem. Eur. J., 21(20), 7441–7453.
35. Lin J. C. Y., Huang R. T. W., Lee C. S., Bhattacharyya A., Hwang W. S., Lin I. J. B. (2009), “Coinage Metal−N-Heterocyclic Carbene Complexes”,
Chem. Rev., 109, 8, 3561-3598.
36. Mahajan R. K., Walia T. P., Sumanjit, Labana T. S. (2005), “The versatility of salicylaldehyde thiosemicacbazon in the determination of copper in blood using adsorptives tripping voltammetry”, Talanta, 67, pp. 755 - 759.
37. Nguyen V. H., El Ali B. M., Huynh H. V. (2018), “Stereoelectronic Flexibility of Ammonium-Functionalized TriazoleDerived Carbenes: Palladation and Catalytic Activities in Water”, Organometallics 2018, 37,
2358−2367.
38. Palanimuthu D., Samunelson A. G. (2013), “Dinuclear Zinc bis(thiosemicacbazon) complexes, in vitro anticancer activity, cellular uptake and AND interaction study”, Inorganica Chim. Acta, 408, 152-161.
39. Patel H. D., Divatia S. M., Clercq E. de (2013), “Synthesis of some novel thiosemicacbazon derivatives having anti-cancer, anti-HIV as well as anti- bacterial activity”, Indian J. Chem., 52B, 535-545.
40. Prabhu R. N., Ramesh R. (2012), “Catalytic application of dinuclear palladium(II) bis(thiosemicacbazon) complex in the Mizoroki-Heck reaction”, Tetrahedron Lett., 53, 5961–5965.
41. Prabhu R. N., Ramesh R. (2013), “Synthesis and structural characterization of palladium(II) thiosemicacbazon complex: application to the Buchwald– Hartwig amination reaction”, Tetrahedron Lett., 54, 1120–1124.
42. Ramana Murthy G. V., Sreenivasulu Reddy T. (1992), 'O- Hydroxyacetophenone thiosemicarbazone as a reagent for the rapid spectrophotometric determination of palladium", Talanta, 39(6), 976-701. 43. Rana B. K., Seth S. K., Bertolasi V. (2015), “Pd(II) – N- heterocyclic
carbene complexes of annelated ligand: Synthesis, characterization, and catalytic activity”, Inorganica Chim. Acta, 438, 58-63.
44. Schuster G. B. (1986), “Structure and reactivity of carbenes having aryl substituents”, Adv. Phys. Org. Chem., 22, 311.
45. Shipman C. Jr., Smith S. H., Drach J. C., Klayman D. L. (1981), “Antiviral Activity of 2-Acetylpyridine Thiosemicacbazons Against Herpes Simplex Virus”, Antimicrob. Agents Chemother., 19(4), 682-685.
46. Singh M. S. (2014), Reactive Intermediates in Organic Chemistry: Structure,
Mechanism, and Reactions, Wiley VCH.
47. Suganthy P.K., Prabhu R. N., Sridevi V. S. (2013), “Nickel(II) thiosemicacbazon complex catalyzed Mizoroki–Heck Reaction”,
Tetrahedron Lett., 54, 5695–5698.
48. Sun R. W. Y., Chow A. L. F., Li X. H., Yan J. J., Chui S. S. Y., Che C. M. (2011), “Luminescent cyclometalated platinum(II) complexes containing N- heterocyclic carbene ligands with potent in vitro and in vivo anti-cancer
properties accumulate in cytoplasmic structures of cancer cells”, Chem. Sci.,
2(4), 728–736.
49. Teng Q., Huynh H. V. (2014), “Determining the Electron-Donating Properties of Bidentate Ligands by 13C NMR Spectroscopy”, Inorg. Chem.,
53, 20, 10964-10973.
50. Teng Q., Huynh H. V. (2017), “A unified ligand electronic parameter based on 13C NMR spectroscopy of N‐Heterocyclic carbene complexes”, Dalton Trans., 46(3), 614-627.
51. Vinuelas-Zahínos E., Luna-Giles F., Torres-García P., Fernández-Calderón M. C. (2011), “Co(III), Ni(II), thiosemicacbazon: activity”, Eur. J. Med. Chem., 46, 150-159.
52. Wang H. M. J., Lin I. J. B. (1998), “Facile Synthesis of Silver(I)−Carbene Complexes. Useful Carbene Transfer Agents”, Organometallics, 17, 5, 972-
975.
53. Yan X., Feng R., Yan C., Lei P., Guo S., Huynh H. V. (2018), “A palladacyclic N-heterocyclic carbene system used to probe the donating abilities of monoanionic chelators”, Dalton Trans., 47(23), 7830-7838.
54. Yuan D., Huynh H. V. (2012), “1,2,3-Triazolin-5-ylidenes: Synthesis of Hetero-bis(carbene) Pd(II) Complexes, Determination of Donor Strengths, and Catalysis”, Organometallics 2012, 31, 1, 405-412.
PHỤ LỤC 1
PHỔ CỘNG HƯỞNG TỪ HẠT NHÂN 1H CỦA CÁC PHỨC CHẤT
Hình 3: Phổ 1H NMR của phức chất [PdBr(Atp)(iPr2-bimy)] (C).
Hình 5: Phổ 1H NMR của phức chất [PdBr(Mtm)(iPr2-bimy)] (F).
PHỤ LỤC 2
PHỔ CỘNG HƯỞNG TỪ HẠT NHÂN 13C CỦA CÁC PHỨC CHẤT
Hình 7: Phổ 13C NMR của phức chất [PdBr(Atm)(iPr2-bimy)] (A).
Hình 9: Phổ 13C NMR của phức chất [PdBr(Atp)(iPr2-bimy)] (C).