1.2.1.Tổng quan về thuốc điều trị bệnh Alzheimer
1.2.1.1.Mục tiêu điều trị và phân loại các thuốc
Alzheimer là bệnh rối loạn thối hóa thần kinh có triệu chứng lâm sàng liên quan đến rối loạn nhận thức và hành vi. Vì vậy, mục tiêu chính của các thuốc được chấp thuận trong điều trị bệnh Alzheimer là điều trị triệu chứng rối loạn nhận thức và điều trị các di chứng rối loạn tâm thần và hành vi [52].
Các thuốc điều trị bệnh Alzheimer có thể chia thành hai nhóm chính:
Thuốc điều trị triệu chứng rối loạn nhận thức được khuyến nghị trong điều trị các triệu chứng rối loạn liên quan đến nhận thức bao gồm các thuốc ức chế cholinesterase, thuốc ức chế thụ thể NMDA của glutamat [52] và thuốc làm giảm mảng β-amyloid trong não [57].
Thuốc điều trị triệu chứng không thuộc nhận thức bao gồm các thuốc điều trị triệu chứng tâm thần hoặc hành vi như chống trầm cảm, rối loạn tâm thần, chống
14
động kinh, giải lo âu cùng với các thuốc chống oxy hóa, chống viêm, tăng tuần hồn não và dinh dưỡng thần kinh [52].
1.2.1.2.Các thuốc điều trị triệu chứng rối loạn nhận thức
- Các thuốc ức chế cholinesterase
Thuốc đại diện của nhóm bao gồm donepezil, galantamin và rivastigmin, có các đặc điểm sau:
Cơ chế tác dụng: Các thuốc này có khả năng gắn thuận nghịch và làm bất hoạt enzym acetylcholinesterase, do đó ức chế q trình thủy phân acetylcholin có thể làm tăng nồng độ acetylcholin tại các synap của hệ cholinergic [1], [92], [111]. Donepezil và galantamin ức chế ưu tiên enzym AChE ở trung ương, ít tác dụng trên enzym BuChE ở các mô ngoại biên. Trong khi, rivastigmin ức chế thuận nghịch cả enzym AChE và BuChE [1], [52], [106].
Chỉ định: Điều trị bệnh Alzheimer giai đoạn sa sút trí tuệ từ nhẹ đến trung bình. Gần đây, donepezil cũng được chấp thuận để điều trị bệnh Alzheimer giai đoạn sa sút trí tuệ nặng [1], [52].
Tác dụng khơng mong muốn: Thường gặp là buồn nôn, nôn, tiêu chảy, chán ăn, sụt cân, đau bụng, khó tiêu. Ngồi ra, có thể gặp các tác dụng khơng mong muốn trên tiêu hóa, tiết niệu hay tim mạch. Trong đó, tác dụng khơng mong muốn gặp nhiều nhất đối với rivastigmin và ít nhất đối với donepezil [1], [52], [106].
- Các thuốc ức chế thụ thể NMDA
Thuốc đại diện duy nhất của nhóm ức chế thụ thể NMDA là memantin, có các đặc điểm sau:
Cơ chế tác dụng: Thuốc có khả năng ức chế khơng cạnh tranh thụ thể NMDA của glutamat dẫn đến ngăn chặn sự kích thích q mức thụ thể NMDA từ đó duy trì hoạt động bình thường trong cơ thể [52], [108].
Chỉ định: Điều trị bệnh Alzheimer giai đoạn sa sút trí tuệ từ vừa đến nặng [52], [108].
Tác dụng không mong muốn: Thường gặp bao gồm chóng mặt, nhức đầu, tiêu chảy và táo bón. Một số tác dụng khơng mong muốn khác như mệt mỏi, tăng huyết áp, tăng cân, ảo giác, lú lẫn, nôn, đau bụng. Ngồi ra, có thể ít gặp tác dụng khơng muốn trên thần kinh như nhồi máu não, tai biến mạch máu não; trên tim
15
mạch như suy tim, nhồi máu cơ tim, nhịp tim nhanh; buồn nôn; viêm gan, suy gan; suy thận cấp; nhiễm trùng đường hô hấp trên; hội chứng Stevens-Johnson [108].
- Thuốc làm giảm mảng β-amyloid trong não
Thuốc đại diện duy nhất của nhóm thuốc làm giảm mảng β-amyloid trong não là aducanumab, có các đặc điểm sau:
Cơ chế tác dụng: Thuốc có khả năng liên kết với dạng oligome hòa tan và các cấu trúc sợi khơng hịa tan của các mảng β-amyloid trong não dẫn đến giảm các mảng β-amyloid trong não.
Chỉ định: Điều trị bệnh Alzheimer giai đoạn sa sút trí tuệ nhẹ
Tác dụng khơng mong muốn: Phù não, vi khuẩn lắng đọng, viêm phổi bội nhiễm – bất thường hình ảnh liên quan đến amyloid, nhức đầu, mất thăng bằng, tiêu chảy; lú lẫn, mê sảng [164].
1.2.1.3.Các thuốc điều trị triệu chứng không thuộc nhận thức
- Thuốc chống trầm cảm chủ yếu là các thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin như sertralin, citalopram hay fluvoxamin được sử dụng cho bệnh nhân Alzheimer khi xuất hiện các triệu chứng trầm cảm [52], [107].
- Thuốc chống rối loạn tâm thần điển hình như haloperidol, clopromazin và khơng điển hình như risperidon, olanzapin được sử dụng cho bệnh nhân Alzheimer khi xuất hiện các triệu chứng rối loạn tâm thần như ảo giác, nghi ngờ, hoang tưởng hoặc khủng bố [52], [107].
- Thuốc chống động kinh như carbamazepin, acid valproic và gabapentin được sử dụng cho bệnh nhân Alzheimer khi xuất hiện tình trạng co giật cấp tính. Tuy nhiên bằng chứng về hiệu quả còn nhiều mâu thuẫn [52], [107].
- Thuốc giải lo âu như benzodiazepin và buspiron được sử dụng cho bệnh nhân Alzheimer khi xuất hiện các triệu chứng lo âu, kích động, bồn chồn khơng n hay mất ngủ [52], [107].
- Thuốc chống stress oxy hóa như các vitamin (E, C và carotenoid), các hóa chất thực vật và hợp chất tổng hợp có khả năng làm chậm tiến triển của bệnh Alzheimer [52], [107].
16
- Thuốc chống viêm không steroid như ibuprofen, indomethacin, naproxen, celecoxib, rofecoxib và các thuốc chống viêm steroid như prednisolon cũng có khả năng làm chậm tiến triển của bệnh Alzheimer [52], [107].
1.2.2.Tổng quan về các hợp chất đang nghiên cứu trong điều trị bệnh Alzheimer
Từ năm 2003 cho đến nay, khơng có thêm một loại thuốc mới nào được cấp phép trong điều trị bệnh Alzheimer, mặc dù có rất nhiều hợp chất đã và đang trong thử nghiệm tiền lâm sàng và các pha lâm sàng. Tỷ lệ thất bại cao như vậy là do trong quá trình thử nghiệm lâm sàng nhiều hợp chất không chứng minh được hiệu quả vượt trội hơn so với nguy cơ hoặc chỉ mang lại lợi ích ngắn hạn nhưng tác dụng khơng mong muốn lại rất nghiêm trọng [61], [140]. Ở Mỹ, chi phí cho nghiên cứu phát triển thuốc điều trị bệnh Alzheimer trong 4 năm qua hơn 3,5 tỷ đô la, nhưng tỷ lệ thất bại là 99,6% [162]. Các nhóm hợp chất đã thất bại chủ yếu là các kháng thể đơn dòng; ức chế γ-secretase và ức chế kết tập tau [80], [149].
Theo báo cáo năm 2019, hiện có 132 hợp chất đang trong 156 thử nghiệm lâm sàng liên quan đến nghiên cứu thuốc điều trị bệnh Alzheimer [43]. Chi tiết được trình bày trong hình 1.6.
17
Trong số 132 hợp chất đang trong quá trình thử nghiệm có 96 hợp chất (73%) hướng tới mục tiêu làm chậm tiến triển của bệnh ;19 hợp chất (14%) hướng tới mục tiêu cải thiện nhận thức và 14 hợp chất (11%) hướng tới mục tiêu cải thiện rối loạn hành vi và tâm thần. Theo hướng làm chậm tiến triển của bệnh, 38 hợp chất (40%) có đích tác dụng liên quan đến β-amyloid. Trong thử nghiệm lâm sàng, 28 hợp chất đang trong 42 thử nghiệm pha 3; 74 hợp chất đang trong 83 thử nghiệm pha 2 và 30 hợp chất đang trong 31 thử nghiệm pha 1 [43].
Trong số 28 hợp chất đang trong thử nghiệm pha 3, đích tác dụng chủ yếu liên quan đến β-amyloid thông qua cơ chế ức chế miễn dịch, ức chế kết tập và tổng hợp β-amyloid [43]. Chi tiết được trình bày trong hình 1.7.
Hình 1.7. Cơ chế tác dụng của các hợp chất trong thử nghiệm pha 3 [43]
Cho đến nay chưa có phương pháp nào có thể ngăn chặn và điều trị khỏi bệnh mà chủ yếu là điều trị triệu chứng và làm chậm tiến triển của bệnh [43], [61], [225]. Vì vậy, nghiên cứu và phát triển các hợp chất theo hướng đa mục tiêu là rất cần thiết trong bối cảnh hiện nay. Đích tác dụng hiện nay khơng chỉ hướng tới ức chế enzym AChE như giai đoạn trước mà còn quan tâm đến các mục tiêu liên quan đến β-amyloid, chống stress oxy hóa và bảo vệ thần kinh [19], [43], [107].
Trong số các hợp chất đang nghiên cứu, có rất nhiều hợp chất có nguồn gốc từ dược liệu và nhiều dược liệu đang được nghiên cứu theo hướng điều trị bệnh Alzheimer như dược liệu thuốc các họ bạc hà (Lamiaceae), họ gừng (Zingiberaceae), họ thơng đất (Lycopodiaceae) và họ ngũ gia bì (Araliaceae) [139].
18
1.3.Tổng quan một số mơ hình gây suy giảm trí nhớ thực nghiệm và phương pháp đánh giá trong nghiên cứu thuốc điều trị Alzheimer