Chƣơng 1 : TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.6. Các nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam về hiệu quả bảo vệ tế bào
bào của sevofluran
1.6.1. Tác dụng bảo vệ tế bào cơ tim của sevofluran
Do tỉ lệ tử vong và nhồi máu cơ tim trong giai đoạn hậu phẫu là những kết cục lâm sàng có tần suất thấp. Do đó, khi đánh giá hiệu quả bảo vệ tế bào cơ tim, biến số kết cục thay thế nhƣ nồng độ troponin sau mổ thƣờng đƣợc sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng [106].
De Hert và cs năm 2004 mô tả giảm có ý nghĩa nồng độ troponin I sau mổ khi sử dụng liên tục sevofluran trong phẫu thuật nhƣng sevofluran đƣợc sử dụng trƣớc hoặc sau tuần hoàn ngoài cơ thể không dẫn đến thay đổi nồng độ troponin sau mổ có ý nghĩa so với chỉ duy trì mê bằng propofol [44]. Tuy nhiên, tất cả các BN trong nghiên cứu De Hert trải qua phẫu thuật bắc cầu mạch vành với tuần hoàn ngoài cơ thể liên tục và kẹp động mạch chủ ngắt quãng. Phƣơng pháp kẹp động mạch chủ ngắt quãng có khả năng cung cấp thêm một kích thích tiền thích nghi thiếu máu cục bộ, cũng nhƣ thêm vào các
giai đoạn tái tƣới máu do đó ảnh hƣởng đến hiệu quả bảo vệ tế bào cơ tim của sevofluran [44]. Tăng cƣờng hiệu quả bảo vệ tế bào cơ tim có thể xảy ra khi kết hợp tiền thích nghi sevofluran trƣớc tuần hoàn ngoài cơ thể với tiền thích nghi thiếu máu cục bộ gây ra bởi kẹp động mạch chủ ngắt quãng.
Trong phẫu thuật bắc cầu mạch vành không dùng tuần hoàn ngoài cơ thể, gây mê hoàn toàn với isoflurane, desflurane hoặc sevofluran đã đƣợc chứng minh là làm giảm nồng độ troponin sau mổ [63], [131]. Trong phẫu thuật thay van động mạch chủ, sevofluran cũng đã đƣợc chứng minh là giảm nồng độ troponin sau mổ [38]. Wang và cs năm 2013 nghiên cứu liều lƣợng khác nhau của sevofluran trong phẫu thuật bắc cầu mạch vành không tuần hoàn ngoài cơ thể. Kết quả nghiên cứu cho thấy sử dụng 1 MAC sevofluran giúp giảm đáng kể nồng độ troponin sau mổ, sử dụng 0,75 MAC không có tác dụng bảo vệ, và sử dụng liều cao hơn có thêm tác dụng bảo vệ tế bào cơ tim [140].
Yu và Beattie thực hiện phân tích gộp đầu tiên vào năm 2006 [151]. Tác giả đƣa vào 32 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng với 2841 BN. Thuốc mê hô hấp gồm halothane, enflurane, sevofluran và desflurane đƣợc sử dụng trong bất kì sự kết hợp nào ở giai đoạn trƣớc trong và sau tuần hoàn ngoài cơ thể. Khi so sánh thuốc mê hô hấp với thuốc mê tĩnh mạch, tỉ lệ tử vong có giảm nhƣng khác biệt không có ý nghĩa thống kê (OR, 0,65; 95% CI: 0,36 - 1,18). Tƣơng tự, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tần suất nhồi máu cơ tim cấp giữa các nhóm. Tuy nhiên phân tích post-hoc những BN đƣợc sử dụng sevofluran hoặc desflurane cho thấy giảm có ý nghĩa nồng độ troponin I ở nhóm BN này.
Một phân tích gộp của Xu R và cs năm 2014 trên 17 nghiên cứu so sánh về tác dụng bảo vệ tim của sevofluran so với gây mê tĩnh mạch propofol. Tác giả đánh giá dựa trên các tiêu chí so sánh cung lƣợng tim và chỉ số tim 12 giờ sau mổ, nồng độ troponin I 24 giờ sau mổ, thời gian thở máy, thời gian nằm
hồi sức, thời gian nằm viện, sử dụng thuốc vận mạch, tần suất xuất hiện rung nhĩ, tỉ lệ đau ngực tái phát và tỉ lệ tử vong (9/17 nghiên cứu phân tích) sau mổ. So với nhóm propofol, nhóm sevofluran cải thiện cung lƣợng tim, chỉ số tim, nồng độ troponin I giảm, thời gian thở máy, thời gian nằm hồi sức và sử dụng thuốc vận mạch ít hơn có ý nghĩa. Không có sự khác biệt về thời gian nằm viện, tần suất xuất hiện rung nhĩ, tỉ lệ đau ngực tái phát và tỉ lệ tử vong sau mổ ở hai nhóm [147].
Năm 2016, một phân tích gộp của Lu Y và cs gồm 6 thử nghiệm so sánh nồng độ troponin sau mổ ở nhóm tiền thích nghi sevofluran với nhóm chứng propofol trên 384 BN. Nghiên cứu đƣợc thực hiện ở những BN phẫu thuật bắc cầu mạch vành có tuần hoàn ngoài cơ thể. Phân tích cho thấy tiền thích nghi sevofluran giúp giảm nồng độ troponin sau mổ, nhƣng không có sự khác biệt về nồng độ CK-MB (creatine kinase-muscle/brain), thời gian thở máy, thời gian nằm hồi sức và thời gian nằm viện. Tuy nhiên, phân tích này có hạn chế là có nguy cơ nhiễu bởi bệnh kèm theo nhƣ lớn tuổi, giới, thuốc tim mạch sử dụng (ức chế beta), bệnh đái tháo đƣờng, ảnh hƣởng đến độ chính xác của kết quả phân tích. Ngoài ra, độ mạnh thống kê của nghiên cứu có thể không đủ do các nghiên cứu cỡ mẫu nhỏ (1 nghiên cứu n = 20, 1 nghiên cứu n = 24). Ngoài ra, tác giả phân tích cả các nghiên cứu ngôn ngữ khác mà không phải là tiếng Anh. Do vậy, vẫn cần những nghiên cứu tiếp về tỉ lệ biến chứng cũng nhƣ tử vong dài hạn sau mổ để chứng minh hiệu quả bảo vệ tế bào cơ tim của thuốc mê hô hấp [88].
Lurati Buse G.A.L và cs năm 2012 thực hiện một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm so sánh hiệu quả của sevofluran và propofol trên giảm thiếu máu cơ tim chu phẫu trong phẫu thuật ngoài tim. Nghiên cứu gồm 385 BN tại 3 trung tâm đƣợc chia nhóm ngẫu nhiên gây mê với sevofluran 148 BN, propofol 201 BN. Tác giả ghi điện tâm đồ liên tục 48
giờ, xét nghiệm troponin T và NT-proBNP (N-terminal- B-type natriuretic peptide) sau mổ ngày 1 và ngày 2, đánh giá loạn thần sau mổ. Với tiêu chí nghiên cứu chính là thiếu máu cơ tim trên điện tâm đồ và/hoặc tăng troponin. Tiêu chí nghiên cứu phụ gồm nồng độ NT-proBNP, biến chứng tim mạch nặng và loạn thần. Nghiên cứu cho thấy sevofluran so với propofol không làm giảm biến chứng tim mạch chu phẫu ở BN có nguy cơ cao BC tim mạch trải qua PT ngoài tim [90].
H.T.X. Nga và cs năm 2012 thực hiện nghiên cứu can thiệp tiền cứu, ngẫu nhiên để đánh giá hiệu quả bảo vệ cơ tim của sevofluran trong phẫu thuật bắc cầu động mạch vành. Sáu mƣơi bốn BN đƣợc chia vào 2 nhóm: nhóm dẫn mê và duy trì mê bằng propofol kiểm soát nồng độ đích (TCI: target-controlled infusion) và nhóm dẫn mê bằng propofol kiểm soát nồng độ đích và sevofluran, duy trì mê bằng sevofluran. Tác giả nhận thấy sevofluran có hiệu quả bảo vệ cơ tim, làm giảm đáng kể tỉ lệ, liều lƣợng và thời gian sử dụng thuốc vận mạch và thuốc tăng sức co bóp cơ tim, cải thiện chức năng co bóp cơ tim nhanh sau mổ. Tuy nhiên, lƣợng men tim phóng thích không giảm so với nhóm propofol [3].
Hƣớng dẫn năm 2007 của Hội Tim Mạch Hoa Kì khuyến cáo sử dụng thuốc mê hô hấp trong phẫu thuật ngoài tim ở BN có nguy cơ nhồi máu cơ tim cấp (Class IIa, level B) [54]. Tuy nhiên, đến năm 2014 dựa vào những bằng chứng của các nghiên cứu gần đây, Hội Tim Mạch Hoa Kì khuyến cáo việc lựa chọn thuốc mê hô hấp hay tĩnh mạch phụ thuộc vào các yếu tố khác hơn là phòng ngừa thiếu máu cơ tim và nhồi máu cơ tim (Class IIa, level A) [55].
1.6.2. Tác dụng bảo vệ tế bào gan của sevofluran
Beck-Schimmer B và cs năm 2008 thực hiện nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng về tác dụng tiền thích nghi bằng thuốc trong mê hô
hấp phẫu thuật cắt gan với phƣơng pháp kiểm soát mạch máu là Pringle liên tục. Sáu mƣơi BN đƣợc chia ngẫu nhiên vào hai nhóm có hay không có tiền thích nghi với sevofluran. Tất cả BN đƣợc duy trì mê bằng thuốc mê tĩnh mạch propofol. Ở nhóm tiền thích nghi bằng sevofluran, 30 phút trƣớc khi kẹp mạch máu, ngƣng propofol sử dụng sevofluran 3,2% (1,5 MAC) trong vòng 10 phút. Sau đó ngƣng thuốc mê sevofluran chuyển lại dùng propofol. Kết quả cho thấy BN nhóm tiền thích nghi với sevofluran có nồng độ đỉnh ALT, AST thấp hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê (p = 0,01 và 0,05). Biến chứng sau mổ ở nhóm tiền thích nghi với sevofluran thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng. Tác giả kết luận tiền thích nghi với sevofluran giúp giảm tổn thƣơng gan và cải thiện kết quả phẫu thuật cắt gan có kiểm soát mạch máu bằng nghiệm pháp Pringle liên tục [21].
Bedirli N và cs năm 2008 tiến hành một nghiên cứu ngẫu nhiên về chuyển hoá năng lƣợng gan và tác dụng bảo vệ của sevofluran và isoflurane lên tổn thƣơng thiếu máu - tái tƣới máu gan ở chuột. Chuột Wistar 72 con đƣợc chia làm 3 nhóm: nhóm chứng (không sử dụng thuốc mê hô hấp); nhóm sevofluran (sevofluran 2%); nhóm isoflurane (isoflurane 1,5%). Sau khi tiếp xúc với thuốc mê hô hấp chuột đƣợc gây thiếu máu gan 45 phút sau đó là tái tƣới máu. Kết quả là sử dụng sevofluran trƣớc trong và sau thiếu máu gan có tác dụng bảo vệ gan [22].
Beck-Schimmer B và cs năm 2012 nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tiến cứu về tác dụng hậu thích nghi của sevofluran trong phẫu thuật cắt gan. BN đƣợc chia làm 3 nhóm: nhóm hậu thích nghi với sevofluran, nhóm kẹp mạch máu ngắt quãng và nhóm kẹp mạch máu liên tục. Tất cả BN đƣợc gây mê với propofol, ở nhóm hậu thích nghi, trƣớc khi tái tƣới máu ngƣng propofol và thay bằng sevofluran trong 10 phút. Tác giả đánh giá dựa vào nồng độ đỉnh của ALT, AST, tỉ lệ biến chứng sau mổ và thời gian nằm viện. Kết quả cho
thấy hậu thích nghi với sevofluran có tác dụng bảo vệ gan và giảm tỉ lệ biến chứng sau mổ [19].
Minou AF và cs năm 2012 thực hiện nghiên cứu ngẫu nhiên về ảnh hƣởng của tiền thích nghi bằng thuốc với sevofluran lên chức năng mảnh ghép sớm ở ngƣời nhận ghép gan. Tác giả chia 60 ngƣời cho chết não đƣợc chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm: nhóm điều trị bằng sevofluran 2,0% và nhóm chứng nhằm mục tiêu đánh giá tổn thƣơng gan và suy mảnh ghép sớm sau mổ. Tác giả kết luận tiền thích nghi với sevofluran cải thiện chức năng mảnh ghép, giảm tỉ lệ suy mảnh ghép sớm sau mổ [97].
Zhou SP và cs năm 2013 thực hiện một nghiên cứu thực nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng đánh giá tác dụng bảo vệ của sevofluran trên tổn thƣơng thiếu máu - tái tƣới máu trên gan ở chuột, đáp ứng theo liều. Tác giả chia nghiên cứu làm 3 nhóm: nhóm chứng, không có tổn thƣơng thiếu máu - tái tƣới máu; nhóm I/R, tổn thƣơng thiếu máu - tái tƣới máu không đƣợc tiền thích nghi với sevofluran; nhóm sevofluran, tổn thƣơng thiếu máu - tái tƣới máu có đƣợc tiền thích nghi với sevofluran. Kết quả là nồng độ ALT, AST thấp có ý nghĩa thống kê ở nhóm sevofluran so với nhóm I/R. Tác giả kết luận tiền kích thích sevofluran có tác dụng bảo vệ gan trƣớc tổn thƣơng thiếu máu - tái tƣới máu [156].
Tại Việt Nam cho đến thời điểm này chƣa có một nghiên cứu nào về tác dụng tiền thích nghi của sevofluran lên tổn thƣơng tế bào gan sau mổ.
Lê Minh Nguyệt và Nguyễn Văn Chừng năm 2007 thực hiện nghiên cứu về tác dụng lâm sàng của sevofluran và isoflurane trên BN phẫu thuật ung thƣ gan. Tác giả nghiên cứu tiền cứu trên 98 BN chia làm 2 nhóm: nhóm gây mê bằng sevofluran và nhóm gây mê bằng isoflurane với mục tiêu so sánh về ảnh hƣởng huyết động, chức năng gan, chức năng thận sau mổ. Kết quả là hai
nhóm tƣơng tự nhau về tác dụng. Tuy nhiên, đây không phải là nghiên cứu về tác dụng bảo vệ gan tế bào của thuốc mê hô hấp [6].
Nguyễn Tất Nghiêm và cs năm 2019 nghiên cứu so sánh xét nghiệm chức năng gan khi duy trì mê bằng propofol so với duy trì mê bằng sevofluran sau phẫu thuật cắt gan. Nghiên cứu thực hiện ở 106 BN, nhóm sevofluran 54 BN và nhóm propofol 52 BN. Kết quả nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt về nồng độ ALT, AST và giá trị INR sau phẫu thuật cắt gan ngày thứ 1, thứ 3 và thứ 5 giữa hai phƣơng pháp duy trì mê [4].
Qua những nghiên cứu đánh giá tác dụng bảo vệ tế bào gan của sevofluran trong phẫu thuật cắt gan có kiểm soát mạch máu chúng tôi nhận thấy những điều sau:
- Để đánh giá tổn thƣơng tế bào gan sau phẫu thuật cắt gan các tác giả sử dụng tiêu chí nghiên cứu chính là chỉ dấu sinh học với nồng độ đỉnh ALT, AST sau mổ và tiêu chí phụ là tỉ lệ biến chứng và tỉ lệ tử vong sau mổ [6].
- Kết quả trái chiều về hiệu quả bảo vệ tế bào gan của sevofluran trong phẫu thuật cắt gan có kiểm soát mạch máu, một số nghiên cứu cho kết quả dƣơng tính, một số nghiên cứu cho kết quả âm tính.
- Tại Việt Nam chƣa có một nghiên cứu nào về tác dụng bảo vệ tế bào gan của sevofluran trong phẫu thuật cắt gan có kiểm soát mạch máu. Vì thế chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu "hiệu quả bảo vệ tế bào gan của sevofluran trong phẫu thuật cắt gan‖. Nghiên cứu gồm 3 nhóm: nhóm PS - nhóm tiền thích nghi BN đƣợc duy trì mê bằng propofol kiểm soát nồng độ đích trong vòng 30 phút trƣớc khi kẹp mạch máu, sử dụng sevofluran 1,5 MAC; nhóm S - tiền thích nghi kết hợp hậu thích nghi BN đƣợc duy trì mê hoàn toàn với sevofluran (tiền thích nghi kết hợp hậu thích nghi); nhóm P - nhóm chứng BN đƣợc duy trì mê với propofol kiểm soát nồng độ đích. Chúng
tôi đánh giá hiệu quả bảo vệ tế bào gan thông qua 1 mục tiêu nghiên cứu chính và 2 mục tiêu nghiên cứu phụ.
Mục tiêu nghiên cứu chính:
- So sánh mức độ tổn thƣơng tế bào gan bằng nồng độ đỉnh của ALT, AST sau mổ ở 3 nhóm.
Mục tiêu nghiên cứu phụ
- So sánh nồng độ ALT, AST, giá trị INR, aPTT, số lƣợng tiểu cầu và nồng độ bilirubin toàn phần sau mổ ngày 0, 1, 2, 5 và ngày 30 ở 3 nhóm.