1.3.1. Đặc điểm chung
Indole hay còn có tên gọi khác là benzo[b]pyrrole, là một hợp chất hữu cơ dị vòng phẳng. Công thức cấu tạo bao gồm vòng benzene sáu cạnh gắn với vòng pyrrole năm cạnh chứa nitơ. Trong phân tử indole, cặp electron độc thân của nitơ tham gia vào hệ liên hợp của vòng thơm nên indole thể hiện tính base yếu [54].
Công thức phân tử: C8H7N
Công thức cấu tạo và quy tắc đánh số trên khung indole như sau:
1 7 H 6 8 N 2 5 9 4 3
Trong tự nhiên, indole tồn tại dưới dạng terpene indole alkaloid rất đa dạng, rất nhiều nhóm chất có cấu trúc indole (khoảng 2000 chất). Các hợp chất chứa khung indole rất phong phú và chúng thường sở hữu khung cấu trúc phức tạp với những hoạt tính sinh học riêng biệt như là nhóm corynanthe (ajmalicine, serpentine, yohimbine), nhóm iboga (catharanthine), nhóm aspidosperma (tabersonine, vindoline) và nhóm quinoline (camptothecin, quinin) [55]. Ajmalicine là một chất chống tăng huyết áp, được chiết từ cây dừa cạn (Catharanthus roseus) [56]. Khung indole còn hiện diện trong chất dẫn truyền thần kinh serotonin.
Ajmalicine Serotonin
Indole được tìm thấy trong một số thuốc điều trị ung thư đã thương mại hóa như Vincristine, Vinblastine. Ngoài ra khung indole còn hiện diện trong một số thuốc điều trị đau thấp khớp và kháng viêm indomethacin. Indomethacin còn có thể giảm đau, sưng, cứng khớp do viêm khớp, bệnh gout, viêm bao hoạt dịch, viêm gân, Thuốc này được biết đến như loại thuốc chống viêm khớp không steroid [57] (hình
1.4).
Hình 1.4. Một số thuốc thương mại có chứa khung indole
Ngoài ra còn có các loại thuốc thương mại khác có chứa khung indole như: Oxipertin – thuốc an thần; Iprindole – thuốc chống trầm cảm; Ondansentron – thuốc chống nôn mửa trong quá trình điều trị cho bệnh nhân ung thư do dùng thuốc điều trị ung thư (hoá trị), liệu pháp xạ trị, thuốc hoạt động bằng cách ngăn chặn một hợp chất
tự nhiên của cơ thể (serotonin) là nguyên nhân chính gây nôn mửa. Bên cạnh đó, indole còn là khung cấu trúc của indigo, một loại phẩm nhuộm được sử dụng trong ngành dệt nhuộm, có trong nhựa của cây chàm Indigofera tinctoria, Poligonum
tinctorium, Isatis tinctoria… Cấu tạo của indigo được công bố xác định năm 1880,
không lâu sau đó thì nó được tổng hợp thành công, indigo là sản phẩm oxi hoá của indole bằng oxigen không khí [58] (hình 1.4).
1.3.2. Tình hình nghiên cứu về hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các hợpchất có khung indole chất có khung indole
Pei-Liang-Zhao (2015) đã tổng hợp 19 dẫn xuất aminopyrimidine ghép với piperazine ở vị trí số 3 trên khung indole và đánh giá hoạt tính của chúng trên các dòng tế bào ung thư HT-29 – tế bào ung thư ruột kết ở người, A549, MDA-MB-231 và MCF-7. Kết quả cho thấy với các yếu tố sau trong cấu trúc: nguyên tử hydro ở vị trí N-1 được giữ nguyên, vị trí C-2 là một nhóm carbonyl đính kèm vòng thiophene, vị trí C-3 là sự lai ghép giữa pyrimidine và 1-methylpiperazine gắn với C-3 thông qua nhóm amin, vị trí C-6 là một nhóm halogen; thì kết quả thu được dẫn xuất 34 ức chế tốt trên cả 4 dòng tế bào thử nghiệm với IC50 lần lượt là 5,56; 14,36; 5,01 và 13,93
µM [59].
Hai-Liang Zhu (2016) đã nghiên cứu SAR của một chuỗi các dẫn xuất 1- methyl-1H-indole-pyrazoline ở vị trí số 3 trên 4 dòng tế bào ung thư HeLa, MCF-7, A549 và Hep G2. Trong đó dẫn xuất e19 có IC50 ấn tượng trên cả 4 dòng tế bào thử nghiệm, lần lượt là 0,21; 0,29; 0,26 và 0,31 µM. Nghiên cứu cấu trúc của chuỗi 28 dẫn xuất tổng hợp, tác giả đề xuất vị trí số 5 nên là nguyên tử Br, gắn ở vị trí 3’ là vòng phenyl chứa 3 nhóm methoxy [60].
Ahmed Kamal (2017) sử dụng curcumin ghép với indole ở vị trí số 3 nhằm tăng cường hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất thu được, các dòng tế bào được sử dụng trong nghiên cứu này là A549, MDA-MB-231, BT-549 – tế bào ung thư vú ở người, 4T1- tế bào ung thư tuyến vú giai đoạn 4 ở chuột, PC3 – tế bào ung thư tuyến tiền liệt ở người, DU-145, HGC-27- tế bào ung thư dạ dày ở người và HeLa. Để tìm hiểu SAR, nhóm tác giả đã thay các nhóm thế khác nhau, kết quả cho thấy tác giả đề xuất vị trí N-1 không nên chứa nhóm thế thì hoạt tính sẽ tốt hơn khi xuất hiện nhóm thế, vòng phenyl trên khung lai ghép với curcumin nên là các nhóm đẩy điện tử như methoxy. Trong đó hợp chất 11c và 11f thể hiện hoạt tính ức chế tốt trên các dòng tế bào thử nghiệm với IC50 = 5,21-18,96 µM (11c) và 3,15-11,44 µM
(11f) [61].
Guangsen Xu (2017) đã đánh giá hoạt tính ức chế dòng tế bào ung thư MDA- MB-231, hợp chất 9c, 9d và 9h – chứa đồng thời nhóm chức ở cả ba vị trí 1, 2 và 3 – có chỉ số IC50 tương ứng là 33,55; 38,62 và 42,06 µM. Từ các chỉ số IC50 thu được, các hợp chất này được dự đoán là có tiềm năng làm chất kháng ung thư mới [62].
HN O HN O O HN O O S O HN O O S CH3 N O CH 3 CH3 N NO2 Cl 9c 9d 9h
Dựa vào các nghiên cứu trên cho thấy, các dẫn xuất indole có hoạt tính ức chế tế bào ung thư tốt nhất trên 3 dòng A549, MDA-MB-231 và PC3 có các đặc điểm chung là: vị trí số 1 được giữ nguyên nguyên tử H; vị trí số 3 trên khung indole thường là các nhóm thế lớn chứa vòng phenyl thế, các dị vòng no hoặc các mạch alkyl hoặc nhóm amine; vị trí số 5 và 6 là các nhóm thế nhỏ, thường là nguyên tử halogen hoặc không chứa nhóm thế. Do đó, nghiên cứu tập trung vào sự ảnh hưởng do biến đổi các nhóm chức cùng lúc ở các vị trí C-2, C-3 và C-5 đến hoạt tính kháng tế bào ung thư ở các dẫn xuất indole thu được. Ngoài ra, các nhóm chức được lựa chọn trong nghiên cứu là các nhóm chức phổ biến có mặt trong các phân tử có hoạt tính sinh học (ether, amine bậc 3, các halogen, alcohol, phenol…) [44], kết hợp với điều kiện thực tế, các nhóm thế khác nhau như: OCH3, N(CH3)2, CF3, I, Cl, OH, NO2, O-CH2-Ph, CH3 đã được sử dụng để đưa vào các cấu trúc indole trong nghiên cứu này.