Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất indole được mô tả ở sơ đồ bên dưới:
Sơ đồ 2.3. Tổng hợp các dẫn xuất của indole Bảng 2.4. Cấu trúc của các dẫn xuất indole tổng hợp
Hợp
chất* R R1
Amine
bậc hai R2 Dung môi
CPF H COOH H MeOH
CMF H COOH H MeOH
CIF H COOH H MeOH PPF H C6H5 H EG PMF H C6H5 H EG PAF H C6H5 H EG CPM H COOH 4-MeO-C6H4 EG CMM H COOH 4-MeO-C6H4 EG
CIM H COOH 4-MeO-C6H4 EG
PPM H C6H5 4-MeO-C6H4 EG
IPM H H 4-MeO-C6H4 EG
BPM Br H 4-MeO-C6H4 EG
BPC Br H 4-Cl-C6H4 EG
(*) Ký hiệu tên các dẫn xuất indole gồm ba chữ cái biểu thị lần lượt cho 3 hợp phần indole, amine và aldehyde: indole C: indole-2-Carboxylic acid; P: 2-Phenylindole; I: Indole; B: 5-Bromoindole amine P: Pyrrolidine; M: Morpholine; I: pIperidine; A: 1-methylpiperAzine
aldehyde F: Formaldehyde; M: 4-Methoxybenzaldehyde; C: 4-Chlorobenzaldehyde
Các dẫn xuất được tổng hợp trong môi trường EG được thực hiện theo quy trình của Rajesh và cộng sự [118] (sơ đồ 2.3, bảng 2.4 và hình 2.3): cho vào bình cầu hai cổ 3 mmol dẫn xuất aldehyde và 6 mmol dẫn xuất amine bậc hai, hỗn hợp được khuấy thành dạng đồng nhất. Sau đó cho từ từ vào hỗn hợp 3 mmol dẫn xuất indole trong 5 mL ethylene glycol (EG) ở 60 °C. Hỗn hợp phản ứng được khuấy ở nhiệt độ phòng từ 24h - 36h và được theo dõi bằng sắc ký bản mỏng. Sau khi phản ứng kết
thúc, tủa rắn được thu bằng cách lọc dưới áp suất thấp. Chất rắn được rửa với nước và hexane, sau đó sấy khô thu được sản phẩm. Các sản phẩm CPF, CMF, CAF, CIF sử dụng dung môi phản ứng là methanol.
Hình 2.3. Các bước tổng hợp các dẫn xuất 3-aminoalkylated indole
Cơ chế phản ứng này được đề xuất như sau [118] (sơ đồ 2.4): EG có xu hướng tạo liên kết hydro liên phân tử và nội phân tử bằng hai nhóm hydroxyl liền kề [119, 120], giúp các phân tử tác chất trong phản ứng có cơ hội tiến lại gần nhau hơn nhờ tạo liên kết hydro liên phân tử. Nguyên tử hydro của EG có tính acid đã hoạt hóa nguyên tử oxygen giàu điện tử trong nhóm carbonyl của aldehyde, để hình thành giai đoạn trung gian (i). Một nguyên tử oxygen của EG có tính base hơn nguyên tử oxygen còn lại tấn công vào proton hoạt động của phân tử amine vòng, cùng lúc đó đôi điện tử tự do trên nguyên tử N của amine vòng tấn công vào nguyên tử carbon tích điện dương của nhóm carbonyl để tạo thành trạng thái trung gian (i và ii). Ở giai đoạn (ii), nguyên tử oxygen của EG kích hoạt proton hoạt động, tách loại một phân tử nước cùng với EG để tạo thành ion iminium ở giai đoạn (iii), ion iminium này tấn công vào vị trí C-3 giàu điện tử của phân tử indole, theo sau đó là sự chuyển dời nguyên tử hydro trong phân tử indole để tạo thành sản phẩm 3- alkylamino-1H-indole.2.3. Các phương pháp phân lập, xác định tính chất vật lý và cấu trúc các dẫn xuất benzimidazole và indole
Sơ đồ 2.4. Cơ chế phản ứng Mannich tạo các dẫn xuất 3-aminoalkylated indole
2.2.1. Sắc ký lớp mỏng (TLC)
Sắc ký lớp mỏng thực hiện trên bản silica gel tráng sẵn DC-Alufolien 60 F254 (Merck). Phát hiện chất bằng đèn tử ngoại Mineralight ® Lamp ở hai bước sóng 254 và 365 nm hoặc dùng thuốc thử là dung dịch H2SO4 10%/EtOH, sấy khô rồi hơ nóng trên bếp điện từ từ đến khi hiện màu.