Xác định cấu trúc của 14 dẫn xuất indole

3.2.2.1. 3-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid (CPF)

(C-N).

Sản phẩm dạng bột màu trắng, tnc (°C) = 224-226 °C.

Phổ FTIR (cm-1) (PL.369): 3214 (NH), 3008 (C-HAr), 2958 (C-HAliphatic), 1494

Phổ HR-ESI-MS (PL.370) cho mũi ion phân tử giả với m/z: [M-H]- = 243,1219 (C14H16N2O2, tương ứng lý thuyết [M-H]- = 243,1133).

Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) (PL.371, 372): 1,94 (4H, s, H-3’ và H-4’), 3,09 (4H, br s, H-2’ và H-5’), 4,42 (2H, s, N-CH2), 7,04 (1H, t, J = 7,5, H- 5), 7,16 (1H, t, J = 7,5, H-6), 7,42 (1H, d, J = 8,0, H-7), 7,62 (1H, d, J = 8,0, H-4), 11,45 (1H, s, N-H). Phổ 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm) (PL.373-375): 22,99 (C-3’, C-4’), 48,73 (N-CH2), 51,53 (C-2’, C-5’), 107,40 (C-3), 112,28 (C-7), 118,8 (C-4), 119,27 (C-5), 122,92 (C-6), 126,72 (C-9), 133,20 (C-2), 134,46 (C-8), 164,70 (COOH). 3.2.2.2. 3-(Morpholinomethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid (CMF) (C-N). Sản phẩm dạng bột màu trắng, tnc (°C) = 228-230 °C.

Phổ HR-ESI-MS (PL.377) cho mũi ion phân tử giả với m/z: [M+H]+ = 261,1240 (C14H16N2O3, tương ứng lý thuyết [M+H]+ = 261,1239).

Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) (PL.378, 379): 2,89 (4H, s, H-2’, H-6’), 3,71 (4H, s, H-3’, H-5’), 4,25 (2H, s, N-CH2), 7,06 (1H, dt, J = 0,5 và J = 8,0, H-5), 7,21 (1H, dt, J = 1,0 và J = 8,0, H-6), 7,42 (1H, d, J = 8,5, H-7), 7,66 (1H, d, J = 8,5, H-4), 11,59 (1H, s, N-H). Phổ 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6,  ppm) (PL.380-382): 50,62 (N-CH2, C-2’, C-6’), 64,66 (C-3’, C-5’), 109,22 (C-3), 112,35 (C-7), 119,31 (C-4), 119,47 (C-5), 123,65 (C-6), 126,98 (C-9), 130,22 (C-2), 135,13 (C-8), 163,90 (C-COOH). 3.2.2.3. 3-((4-Methylpiperazin-1-yl)methyl)-1H-indole-2-carboxylic acid (CAF) Sản phẩm dạng bột màu trắng, tnc (°C) = 232-234 °C.

Phổ FTIR (cm-1) (PL.383): 3075 (C-HAr), 2938 (C-HAliphatic), 1446 (C-N). Phổ HR-ESI-MS (PL.3884) cho mũi ion phân tử giả với m/z: [M+H]+ = 274,1555 (C15H19N3O2, tương ứng lý thuyết [M+H]+ = 274,1555).

Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) (PL.385, 386): 2,22 (3H, s, CH3), 2,83 (4H, br s, H-3’, H-5’), 3,38 (4H, br s, H-2’, H-6’), 4,28 (2H, s, N-CH2), 7,05 (1H, d, J = 7,5, H-5), 7,18 (1H, t, J = 8,0, H-6), 7,41 (1H, t, J = 8,5, H-7), 7,64 (1H, d, J = 8,0, H-4), 11,50 (1H, s, N-H). Phổ 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6,  ppm) (PL.387-389): 45,13 (CH3), 50,04 (N-CH2, C-2’, C-3’, C-5’, C-6’), 107,87 (C-3), 112,34 (C-7), 119,10 (C-4), 119,42 (C-5), 123,37 (C-6), 126,99 (C-9), 131,64 (C-2), 134,87 (C-8), 164,29 (COOH).

3.2.2.4. 3-(Piperidin-1-ylmethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid (CIF – chất

mới)

Sản phẩm dạng bột màu trắng, tnc (°C) = 233-235 °C.

Phổ FTIR (cm-1) (PL.390): 3462 (NH), 3059 (C-HAr), 2953 (C-HAliphatic), 1445 (C-N).

Phổ HR-ESI-MS (PL.391) cho mũi ion phân tử giả với m/z: [M+H]+ = 259,1448 (C15H18N2O2, tương ứng lý thuyết [M+H]+ = 259,1446).

Phổ 1H-NMR (PL.392, 393) và 13CNMR (DMSO-d6, δ ppm) (PL.394-396) của dẫn xuất CIF cho thấy có tổng cộng 4 tín hiệu proton của các vòng thơm ở H = 7,04-7,60 ppm. Một tín hiệu singlet nằm ở 4,30 ppm (2H, s, N-CH2) của nhóm methylene ở vị trí N-CH2; 10 proton của piperidin 1,67-3,37 ppm. Trên phổ DEPT 135 có các tín hiệu mũi âm đặc trưng cho carbon của nhóm methylene ở vị trí N- CH2, C-2’, C-3’, C-4’, C-5’, C-6’ ở C = 22,15; 23,23; 50,84 và 50,82 ppm, vòng piperidine có tính đối xứng; có các tín hiệu carbon ở C = 106,61; 127,07; 132,83; 134,64 và 164,64 ppm không xuất hiện tương quan với tín hiệu proton nào, chứng tỏ đây là các carbon tứ cấp tương ứng các vị trí C-3, C-9, C-2, C-8, COOH; trong đó có một tín hiệu carbon ở C = 164,64 ppm đặc trưng của nhóm COOH.

Phổ HSQC và HMBC kết hợp với sự tách spin-spin của các proton ta có thể nhận thấy, proton N-CH2 ở 4,30 ppm tương tác với carbon methylene C-2’ và C-6’ ở 50,84 ppm; proton N-CH2 còn tương tác với 3 carbon tứ cấp ở 106,61 (C-3), 127,07 (C-9) và 132,64 ppm (C-2), trong đó carbon C-2 có C = 132,64 ppm do nằm kề nguyên tử N có độ âm điện cao, bị giảm chắn mạnh nên dời về vùng trường thấp hơn so với carbon của C-3 và C-9, điều này cho thấy vòng piperidine đã liên kết với vòng indole ở vị trí N-CH2. Proton 7,60 ppm (1H, d, J = 8,0, H-4) có tương tác với carbon C-3 ở 106,61 ppm; proton 7,04 ppm (1H, t, J = 7,5, H-5) có tương tác với carbon C- 9 ở 127,07 ppm. Các tương tác HMBC chính của CIF được trình bày bên

dưới:

Từ các dữ liệu phổ FTIR, HR-ESI-MS và NMR, chúng tôi khẳng định sản phẩm CIF là 3-(piperidin-1-ylmethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid.

Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 1,67 (6H, br, H-3’, H-4’, H-5’), 2,75-3,37 (4H, m, H-2’ và H-6’), 4,30 (2H, s, N-CH2), 7,04 (1H, t, J = 7,5, H-5), 7,17 (2H, t, J = 7,5, H-6), 7,43 (1H, d, J = 8,0, H-7), 7,60 (1H, d, J = 8,0, H-4), 11,50 (1H, s, N-H). Phổ 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 22,15 (C-4’), 23,23 (C- 3’, C-5’), 50,84 (C-2’ và C-6’), 50,82 (N-CH2), 106,61 (C-3), 112,32 (C-6), 118,81 (C-4), 119,32 (C-7), 123,03 (C-5), 127,07 (C-9), 132,83 (C-2), 134,64 (C-8), 164,64 (COOH). 3.2.2.5. 2-Phenyl-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1H-indole (PPF) (C-N). Sản phẩm dạng bột màu trắng, tnc (°C) = 120-122 °C.

Phổ FTIR (cm-1) (PL.397): 3402 (N-H), 3007 (C-HAr), 2950 (C-HAliphatic), 1452

Phổ HR-ESI-MS (PL.398) cho mũi ion phân tử giả với m/z: [M+H]+ = 277,1704 (C19H20N2, tương ứng lý thuyết [M+H]+ = 277,1704). Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) (PL.399, 400): 1,68 (4H, s, H- 3’’ và H-4’’), 2,50 (4H, s, H-5’’ và H-2’’), 3,74 (2H, s, N-CH2), 7,01 (1H, t, J = 8,0, H- 5), 7,10 (1H, t, J = 7,5, H-6), 7,34-7,39 (2H, m, H-7 và H-4’), 7,49 (2H, t, J = 7,5, H-3’ và H-5’), 7,67 (1H, d, J = 8,0, H-4), 7,86 (2H, d, J = 7,5, H-2’ và H-6’), 11,27 (1H, s, N-H). Phổ 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm) (PL.401-403): 23,19 (C- 3’’, C-4’’), 49,30 (N-CH2), 53,58 (C-2’’, C-5’’), 109,87 (C-3), 111,10 (C-7), 118,84 (C-4), 118,86 (C-5), 121,36 (C-6), 128,11 (C-6’, C-2’), 127,27 (C-4’), 129,27 (C-9), 128,56 (C-3’, C-5’), 132,75 (C-1’), 135,73 (C-8), 135,78 (C-2).

3.2.2.6. 4-((2-Phenyl-1H-indol-3-yl)methyl)morpholine (PMF)

(C-N).

Sản phẩm dạng bột màu trắng, tnc (°C) = 151-153 °C.

Phổ FTIR (cm-1) (PL.404): 3283 (NH), 3055 (C-HAr), 2942 (C-HAliphatic), 1492

Phổ HR-ESI-MS (PL.405) cho mũi ion phân tử giả với m/z: [M+H]+ = 293,1656 (C19H20N2O, tương ứng lý thuyết [M+H]+ = 293,1653).

Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) (PL.406, 407): 2,45 (4H, br, H- 2’’, H-6’’), 3,56 (2H, m, H-3’’, H-5’’), 3,62 (2H, s, N-CH2), 7,03 (1H, dt, J = 1,0 và J = 8, H-5), 7,11 (1H, dt, J = 1,0 và J = 8,0, H-6), 7,36-7,39 (2H, m, H-7 và H-4’), 7,51 (2H, t, J = 8,0, H-3’ và H-5’), 7,68 (1H, d, J = 8,0, H-4), 7,88-7,90 (2H, dd, J = 1,0 và J = 8,0, H-2’ và H-6’), 11,36 (1H, s, N-H). Phổ 13C-NMR (125 MHz, DMSO- d6,  ppm) (PL.408-410): 52,39 (N-CH2), 53,07 (C-2’’, C-6’’), 66,32 (C-3’’, C-5’’), 107,86 (C-3), 111,06 (C-7), 118,80 (C-4), 118,96 (C-5), 121,37 (C-6), 127,32 (C- 5’), 128,13 (C-3’), 128,50 (C-4’, C-6’), 129,56 (C-9), 132,57 (C-2’), 135,62 (C-8), 136,47 (C-2). 3.2.2.7. 3-((4-Methylpiperazin-1-yl)methyl)-2-phenyl-1H-indole (PAF) (C-N). Sản phẩm dạng bột màu trắng, tnc (°C) = 225 – 227 °C.

Phổ FTIR (cm-1) (PL.411): 3420 (NH), 3062 (C-HAr), 2934 (C-HAliphatic), 1494

Phổ HR-ESI-MS (PL.412) cho mũi ion phân tử giả với m/z: [M+H]+ = 306,1974 (C20H23N3, tương ứng lý thuyết [M+H]+ = 306,1970).

Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6,  ppm) (PL.413, 414): 2,14 - 2,47 (8H, m, H-2’’, H-3’’, H-5’’ và H-6’’), 2,14 (3H, s, CH3), 3,59 (2H, s, N-CH2), 7,02 (1H, t, J = 7,5, H-5), 7,11 (1H, t, J = 7,5, H-6), 7,38 (2H, m, H-4’, H-7), 7,49 (2H, t, J = 7,5, H-3’ và H-5’), 7,67 (1H, d, J = 8,0, H-4), 7,89 (2H, d, J = 7,5, H-2’ và H-6’), 11,35 (1H, s, N-H). Phổ 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6,  ppm) (PL.415-417): 45,70 (CH3), 52,02 (N-CH2), 52,45-54,90 (C-2’’, C-3’’, C-5’’, C-6’’), 108,44 (C-3), 111,09 (C-7), 118,82 (C-4), 118,96 (C-5), 121,36 (C-6), 127,30 (C-4’), 128,16 (C-2’, C-6’), 128,49 (C-3’, C-5’), 129,61 (C-9), 132,65 (C-1’), 135,66 (C-8), 136,38 (C-2). 3.2.2.8. 3-[(4-Methoxy-phenyl)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-1H-indole- 2- carboxylic acid (CPM – chất mới)

Sản phẩm dạng bột màu trắng, tnc (°C) = 207-209 °C.

Phổ FTIR (cm-1) (PL.418): 3211 (NH), 3009 (C-HAr), 2959 (C-HAliphatic), 1439 (C-N).

Phổ HR-ESI-MS (PL.419) cho mũi ion phân tử giả với m/z: [M-H]- = 349,1553 (C21H22N2O3, tương ứng lý thuyết [M-H]- = 349,1552).

Phổ 1H-NMR (PL.420, 421) và 13CNMR (DMSO-d6, δ ppm) (PL.422) của dẫn xuất CPM cho thấy có tổng cộng 8 tín hiệu proton của các vòng thơm ở H = 6,90-7,38 ppm. Một tín hiệu proton singlet nằm ở 3,69 ppm (3H, s, OCH3) của nhóm methoxy; một tín hiệu proton nằm ở 5,60 ppm (1H, d, J = 5,0, N-CH2) ở vị trí N- CH2; 8 proton của pyrrolidine ở H= 1,79 – 3,39 ppm. Trên phổ DEPT 135 có các tín hiệu mũi âm đặc trưng cho carbon của nhóm methylene ở vị trí C-2’, C-3’, C-4’, C- 5’ ở 22,98 và 53,32 ppm; có các tín hiệu carbon ở C = 113,61; 125,96; 130,15; 130,49; 134,49; 159,18 và 164,52 ppm không xuất hiện tương quan với tín hiệu proton nào, chứng tỏ đây là các carbon tứ cấp tương ứng các vị trí C-3, C-9, C- 2, C- 1’’, C-8 và carbon của nhóm COOH; trong đó có một tín hiệu carbon ở C = 164,52 ppm đặc trưng của nhóm COOH.

Phổ HSQC (PL.423) và HMBC (PL.424) kết hợp với sự tách spin-spin của các proton ta có thể nhận thấy, do có chứa 1 vòng phenyl có cấu trúc đối xứng trong phân tử CPM, proton của nhóm methoxy -OCH3 ở 3,69 ppm có tương tác với carbon C-4’’ ở 159,18 ppm; proton ở 7,63 ppm (2H, m) của H-2’’ và H-6’’ và proton ở 6,90 ppm (1H, d, J = 9,0) của H-3’’ và H-5’’ cùng có tương tác với carbon C-4’’ ở 159,18 ppm;

proton 7,63 ppm (2H, m) của H-2’’ và H-6’’ có tương tác với carbon C-1’’ ở 130,49 ppm. Proton N-CH2 ở 5,60 ppm tương tác với carbon methylene C-2’ và C-5’ ở 53,32 ppm, tương tác với carbon tứ cấp C-1’’ ở 130,49, tương tác với 3 carbon tứ cấp khác ở 113,61 (C-3), 125,96 (C-9) và 130,15 ppm (C-2), trong đó carbon C-2 có

C = 130,15 ppm do nằm kề nguyên tử N có độ âm điện cao, bị giảm chắn mạnh nên dời về vùng trường thấp hơn so với carbon của C-3 và C-9. Điều này cho thấy vòng pyrrolidine đã liên kết với phân tử indole và 4-methoxybenzaldehyde ở vị trí N- CH2. Proton 7,01 ppm (1H, dt, J = 0,5 và J = 7,5, H-5) có tương tác với carbon C-9

ở 125,96 ppm. Các tương tác HMBC chính của CPM được trình bày bên dưới: Từ các dữ liệu phổ FTIR, HR-ESI-MS và NMR, có thể khẳng định sản phẩm CPM là 3-[(4-Methoxy-phenyl)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-1H-indole-2-carboxylic acid. Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 1,81 – 3,39 (8H, m, H-2’, H- 3’, H-4’, H-5’), 3,69 (3H, s, OCH3), 5,60 (1H, d, J = 5,0, N-CH2), 6,90 (2H, d, J = 9,0, H-3’’ và H-5’’), 7,01 (1H, dt, J = 0,5 và J = 7,5, H-5), 7,14 (1H, dt, J = 1,0 và J = 7,5, H-6), 7,61-7,64 (3H, m, H-4, H-2’’ và H-6’’), 7,38 (1H, d, J = 8,0, H-7), 11,37 (1H, s, N-H). Phổ 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 22,98 (C-3’, C-4’), 53,32 (C-2’, C-5’), 55,08 (OCH3), 63,72 (N-CH2), 112,26 (C-7), 113,61 (C-3), 114,12 (C- 3’’, C-5’’), 118,92 (C-4), 119,28 (C-5), 123,30 (C-6), 125,96 (C-9), 129,55 (C-2’’, C-6’’), 130,15 (C-2), 130,49 (C-1’’), 134,49 (C-8), 159,18 (C-4’’), 164,52 (COOH). 3.2.2.9. 3-[(4-Methoxy-phenyl)-morpholin-4-yl-methyl]-1H-indole-

2- carboxylic acid (CMM – chất mới)

(C-N).

Phổ FTIR (cm-1) (PL.425): 3372 (NH), 2996 (C-HAr), 2936 (C-HAliphatic), 1442

Phổ HR-ESI-MS (PL.426) cho mũi ion phân tử giả với m/z: [M-H]- = 365,1507 (C21H22N2O4, tương ứng lý thuyết [M-H]- = 365,1501).

Phổ 1H-NMR (PL.427, 428) và 13CNMR (DMSO-d6, δ ppm) (PL.429) của dẫn xuất CMM cho thấy có tổng cộng 8 tín hiệu proton của các vòng thơm ở H = 6,84-7,50 ppm; một tín hiệu proton singlet nằm ở 3,74 ppm (3H, s, OCH3) của nhóm methoxy; một tín hiệu proton nằm ở 5,02 ppm (1H, d, J = 5,0) ở vị trí N-CH2; 8 proton của morpholine ở H= 2,49–3,94 ppm. Trên phổ DEPT 135 có các tín hiệu mũi âm đặc trưng cho carbon của nhóm methylene ở vị trí C-2’, C-3’, C-5’, C-6’ ở 50,57 và 55,29 ppm; có các tín hiệu carbon ở C = 115,45; 126,73; 126,81; 127,43; 135,23; 160,14 và 164,7 ppm không xuất hiện tương quan với tín hiệu proton nào, chứng tỏ đây là các carbon tứ cấp tương ứng các vị trí C-3, C-9, C-2, C-1’’, C-8, C- 4’’ và carbon của nhóm COOH; trong đó có một tín hiệu carbon ở C = 164,78 ppm đặc trưng của nhóm COOH.

Phổ HSQC (PL.430) và HMBC (PL.431) kết hợp với sự tách spin-spin của các proton ta có thể nhận thấy, do có chứa 1 vòng phenyl có cấu trúc đối xứng trong phân tử CPM, proton của nhóm methoxy -OCH3 ở 3,74 ppm có tương tác với carbon C-4’’ ở 160,14 ppm; proton ở 7,42 ppm (2H, d, J = 8,0) của H-2’’ và H-6’’ và proton ở 6,84 (2H, d, J = 9) của H-3’’ và H-5’’ cùng có tương tác với carbon C- 4’’ ở 160,14 ppm; proton 6,84 (2H, d, J = 9) của H-3’’ và H-5’’ có tương tác với carbon C-1’’ ở 127,43 ppm. Proton N-CH2 ở 5,02 ppm tương tác với carbon methylene C-2’ và C- 6’ ở 53,54 ppm, tương tác với carbon tứ cấp C-1’’ ở 127,43 ppm, tương tác với 3 carbon tứ cấp khác ở 115,45 (C-3), 126,73 (C-9) và 126,81 ppm (C-2), trong đó carbon C-2 có C = 126,81 ppm do nằm kề nguyên tử N có độ âm điện cao, bị giảm chắn mạnh nên dời về vùng trường thấp hơn so với carbon của C-3 và C-9. Điều này cho thấy vòng morpholine đã liên kết với phân tử indole và 4- methoxybenzaldehyde ở vị trí N-CH2. Proton 7,09 ppm (1H, dt, J = 1,0 và J = 8,0, H-5) có tương tác với carbon C-9 ở 126,73 ppm. Các tương tác HMBC chính của CMM được trình bày bên dưới:

Từ các dữ liệu phổ FTIR, HR-ESI-MS và NMR, có thể khẳng định sản phẩm CMM là 3-[(4-Methoxy-phenyl)-morpholin-4-yl-methyl]-1H-indole-2-carboxylic acid. Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 2,43-3,46 (4H, m, H-2’ và H-6’), 3,74 (3H, s, OCH3), 3,78-3,94 (4H, m, H-3’ và H-5’), 5,02 (1H, d, J = 4,0, N-CH2), 6,84 (2H, d, J = 9,0, H-3’’, H-5’’), 7,09 (1H, dt, J = 1,0 và J = 8,0, H-5), 7,28 (1H, m, H-6), 7,42 (2H, d, J = 8,0, H-2’’, H-6’’), 7,45 (1H, d, J = 8,0, H-7), 7,50 (1H, d, J = 8, H-4), 9,79 (1H, s, N-H). Phổ 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 53,54 (C-2’, C-6’), 55,29 (C-3’, C-5’), 65,19 (OCH3), 67,94 (N-CH2), 112,42 (C-7), 114,75 (C-3’’, C-5’’), 115,45 (C-3), 119,02 (C-4), 120,58 (C-5), 125,24 (C-6), 126,73 (C-9), 126,81 (C-2), 127,43 (C-1’’), 130,26 (C-2’’, C-6’’), 135,23 (C-8), 160,14 (C-4’’), 164,78 (COOH). 3.2.2.10. 3-[(4-Methoxy-phenyl)-piperidin-1-yl-methyl]-1H-indole-

2- carboxylic acid (CIM – chất mới)

Sản phẩm dạng bột màu trắng, tnc (°C) = 176-178 °C.

Phổ FTIR (cm-1) (PL.432): 3367 (NH), 3017 (C-HAr), 2949 (C-HAliphatic), 1441 (C-N).

Phổ HR-ESI-MS (PL.433) cho mũi ion phân tử giả với m/z: [M+H]+ = 365,1863 (C22H24N2O3, tương ứng lý thuyết [M+H]+ = 365,1865).

Phổ 1H-NMR (PL.434, 435) và 13CNMR (DMSO-d6, δ ppm) (PL.436) của dẫn xuất CIM cho thấy có tổng cộng 8 tín hiệu proton của các vòng thơm ở H = 6,98- 7,39 ppm; một tín hiệu proton singlet nằm ở 3,69 ppm (3H, s, OCH3) của nhóm

methoxy; một tín hiệu proton nằm ở 5,53 ppm (1H, d, J = 5,0) ở vị trí N-CH2; 10 proton của piperidine ở H= 1,32–2,80 ppm. Trên phổ DEPT 135 có các tín hiệu mũi âm đặc trưng cho carbon của nhóm methylene ở vị trí C-2’, C-3’, C-4’, C-5’, C-6’ ở 22,25; 23,28 và 52,44; có các tín hiệu carbon ở C = 112,85; 129,74; 134,69; 159,26; 164,56 ppm không xuất hiện tương quan với tín hiệu proton nào, chứng tỏ đây là các carbon tứ cấp tương ứng các vị trí C-3, C-1’’, C-8, C-4’’ và carbon của nhóm COOH; trong đó có một tín hiệu carbon ở C = 164,56 ppm đặc trưng của nhóm COOH.

Phổ HSQC (PL.437) và HMBC (PL.438) kết hợp với sự tách spin-spin của các proton ta có thể nhận thấy, do có chứa 1 vòng phenyl có cấu trúc đối xứng trong phân tử CIM, proton của nhóm methoxy -OCH3 ở 3,69 ppm có tương tác với carbon C-4’’ ở 159,26 ppm; proton ở 7,61 (3H, m) của H-2’’ và H-6’’ và proton ở 6,90 (2H,

d, J = 9,0) của H-3’’ và H-5’’ cùng có tương tác với carbon C-4’’ ở 159,26 ppm;

proton 6,90 (2H, d, J = 9,0) của H-3’’ và H-5’’ có tương tác với carbon C-1’’ ở 129,74 ppm. Proton N-CH2 ở 5,53 ppm tương tác với carbon methylene C-2’ và C- 6’ ở 52,44 ppm, tương tác với carbon tứ cấp C-1’’ ở 129,74 ppm, tương tác với 3 carbon tứ cấp khác ở 112,85 (C-3), 126,55 ppm (C-9 và C-2), trong đó carbon C-2 có C = 126,55 ppm do nằm kề nguyên tử N có độ âm điện cao, bị giảm chắn mạnh nên dời về vùng trường thấp. Điều này cho thấy vòng piperidine đã liên kết với phân tử indole và 4- methoxybenzaldehyde ở vị trí N-CH2. Proton 6,98 (1H, dt, J = 0,5 và J = 8,0, H-5) có tương tác với carbon C-9 ở 126,55 ppm. Các tương tác

HMBC chính của CIM được trình bày bên dưới:

Từ các dữ liệu phổ FTIR, HR-ESI-MS và NMR, có thể khẳng định sản phẩm CIM là 3-[(4-Methoxy-phenyl)-piperidin-1-yl-methyl]-1H-indole-2-carboxylic acid.

Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): 1,32-1,37 (2H, m, H-4’), 1,48- 1,81 (4H, m, H-3’ và H-5’), 2,49-2,80 (4H, m, H-2’ và H-6’), 3,69 (3H, s, OCH3), 5,53 (1H, d, J = 5,0, N-CH2), 6,90 (2H, d, J = 9,0, H-3’’, H-5’’), 6,98 (1H, dt, J = 0,5 và J = 8,0, H-5), 7,14 (1H, dt, J = 1,0 và J = 8,0, H-6), 7,39 (1H, d, J = 8,5, H- 7), 7,61 (3H, m, H-4, H-2’’, H-6’’), 11,44 (1H, s, N-H). Phổ 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 22,25 (C-4’), 23,28 (C-3’, C-5’), 52,44 (C-2’, C-6’), 55,08 (OCH3), 64,76 (N-CH2), 112,29 (C-7), 112,85 (C-3), 114,25 (C-19, C-5’’), 118,83 (C-4), 119,30 (C-5), 123,35 (C-6), 126,55 (C-2, C-9), 129,74 (C-1’’), 130,19 (C-2’’, C-6’’), 134,69 (C-8), 159,26 (C-4’’), 164,56 (COOH). 3.2.2.11. 3-[(4-Methoxy-phenyl)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-2-phenyl-1H- indole (PPM – chất mới) Sản phẩm dạng bột màu trắng. Độ sạch > 97% (PL.439). tnc (°C) = 145-147 °C. Phổ FTIR (cm-1) (PL.440): 3354 (NH), 3057 (C-HAr), 2968 (C-HAliphatic), 1451

(C-N).

Phổ HR-ESI-MS (PL.441) cho mũi ion phân tử giả với m/z: [M-

pyrrolidine+H]+ = 312,1145 (C26H26N2O, tương ứng lý thuyết [M-pyrrolidine+H]+ = 312,1388).

Phổ 1H-NMR (PL.442, 443) và 13CNMR (DMSO-d6, δ ppm) (PL.444) của dẫn xuất PPM cho thấy có tổng cộng 13 tín hiệu proton của các vòng thơm ở H = 6,76-8,17 ppm; một tín hiệu proton singlet nằm ở 3,65 PPM (3H, s, OCH3) của nhóm methoxy; một tín hiệu proton nằm ở 4,62 ppm (1H, s, N-CH2) ở vị trí N-CH2; 8 proton của pyrrolidine ở H = 1,68–2,37 ppm. Trên phổ DEPT 135 có các tín hiệu mũi âm đặc trưng cho carbon của nhóm methylene ở vị trí C-2’’, C-3’’, C-4’’, C-5’’ ở 23,24 và 53,05 ppm; có các tín hiệu carbon ở C = 114,71; 126,80; 133,09; 134,60; 135,99; 137,06 và 157,59 ppm không xuất hiện tương quan với tín hiệu

proton nào, chứng tỏ đây là các carbon tứ cấp tương ứng các vị trí C-3, C-9, C-1’, C-1’’’, C-8, C-2, C-4’’’.

Phổ HSQC (PL.445) và HMBC (PL.446) kết hợp với sự tách spin-spin của các proton ta có thể nhận thấy, proton của nhóm methoxy -OCH3 ở 3,69 ppm có tương tác với carbon tứ cấp C-4’’’ ở 157,59 ppm; do có chứa 2 vòng phenyl có cấu trúc đối xứng trong phân tử PPM, proton ở 7,31 ppm (2H, d, J = 8,5) của H-2’’’ và H-6’’’ và proton ở 6,77 ppm (2H, d, J = 8,5) của H-3’’’ và H-5’’’ cùng có tương tác với carbon tứ cấp C-4’’’ ở 157,59 ppm; proton 6,77 ppm (2H, d, J = 8,5) của H-3’’’ và H-5’’’ có tương tác với carbon C-1’’’ ở 134,60 ppm. Proton N-CH2 ở 4,62 ppm tương tác với carbon methylene C-2’’ và C-5’’ ở 53,05 ppm, tương tác với carbon tứ cấp C-1’’’ ở 134,60 ppm, tương tác với 3 carbon tứ cấp khác ở 114,71 (C-3) và 126,14 (C-9), 137,06 (C-2), trong đó carbon C-2 có C = 137,06 ppm do nằm kề nguyên tử N có độ âm điện cao, bị giảm chắn mạnh nên dời về vùng trường thấp. Điều này cho thấy vòng pyrrolidine đã liên kết với phân tử indole và 4- methoxybenzaldehyde ở vị trí N- CH2. Proton 7,53 ppm (2H, d, J = 7,5) của H-2’ và H-6’ và proton 7,57 (2H, t, J = 7,0) của H-3’ và H-5’ cùng có tương tác với carbon tứ cấp 133,09 (C-1’). Proton 8,17 (1H, d, J = 8,0, H-4) có tương tác với carbon C-3

ở 114,71 ppm. Các tương tác HMBC chính của PPM được trình bày bên dưới: Từ các dữ liệu phổ FTIR, HR-ESI-MS và NMR, có thể khẳng định sản phẩm PPM là 3-[(4-Methoxy-phenyl)-piperidin-1-yl-methyl]-1H-indole-2-carboxylic acid. Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6,  ppm): 1,68 (4H, s, H-3’’ và H-4’’), 2,37 (4H, d, J = 5,5, H-2’’, H-5’’), 3,65 (3H, s, OCH3), 4,62 (1H, s, N-CH2), 6,76 (2H, d, J = 8,5, H-3’’’, H-5’’’), 7,00 (1H, t, J = 7,5, H-5), 7,08 (1H, t, J = 7,5, H-6), 7,30

7,53 (2H, d, J = 7,5, H-2’, H-6’), 7,57 (2H, d, J = 7,0, H-3’, H-5’), 8,17 (1H, d, J = 8,0, H-4), 11,10 (1H, s, N-H). Phổ 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): 23,24 (C-3’’ và C-4’’), 53,05 (C-2’’ và C-5’’), 54,85 (OCH3), 66,67 (N-CH2), 111,03 (C- 7), 113,36 (C-3’’’ và C-5’’’), 114,71 (C-3), 118,91 (C-5), 121,20 (C-4), 121,23 (C- 6), 126,80 (C-9), 127,64 (C-4’), 128,14 (C-2’’’ và C-6’’’), 128,46 (C-2’ và C-6’), 129,04 (C-3’ và C-5’), 133,09 (C-1’), 134,60 (C-1’’’), 135,99 (C-8), 137,06 (C-2), 157,59 (C-4’’’). 3.2.2.12. 3-[(4-Methoxy-phenyl)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-1H-indole (IPM) (C-N). Sản phẩm dạng bột màu trắng, tnc (°C) = 157-159 °C.

Phổ FTIR (cm-1) (PL.447): 3412 (NH), 3036 (C-HAr), 2949 (C-HAliphatic), 1453

Phổ HR-ESI-MS (PL.448) cho mũi ion phân tử giả với m/z: [M- pyrrolidine+H]+ = 236,1065 (C16H22NO, tương ứng lý thuyết [M-pyrrolidine+H]+ = 236,1075). Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm) (PL.449, 450): 1,69 (4H, s, H- 3’, H-4’), 2,40 (4H, m, H-2’, H-5’), 3,67 (3H, s, OCH3), 4,49 (1H, s, N-CH2), 6,79 (2H, d, J = 8,5, H-3’’ và H-5’’), 6,93 (1H, t, J = 7,25, H-5), 7,01 (1H, t, J = 7,25, H-6), 7,28 (2H, t, J = 8,5, H-2’’ và H-6’’), 7,41 (2H, d, J = 8,5 và H-7), 7,73 (1H, d, J = 8,0, H-4), 10,81 (1H, s, N-H). Phổ 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm) (PL.451): 23,20 (C-3’, C-4’), 52,96 (C-2’, C-5’), 54,88 (OCH3), 66,94 (N-CH2), 111,28-137,14 (C-2, C-3, C-4, C-5, C-6, C-7, C-8, C-9, C-1’’, C2’’, C3’’, C-5’’, C-6’’), 157,59 (C- 4’’).

3.2.2.13. 5-Bromo-3-[(4-methoxy-phenyl)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-1H- indole (BPM)

(C-N).

Sản phẩm dạng bột màu trắng. Độ sạch > 98% (PL.452). tnc (°C) = 120-122 °C. Phổ FTIR (cm-1) (PL.453): 3443 (NH), 3076 (C-HAr), 2948 (C-HAliphatic), 1453

Phổ HR-ESI-MS (PL.454) cho mũi ion phân tử giả với m/z: [M-H]- = 383,0761 (C20H22BrN2O, tương ứng lý thuyết [M-H]- = 383,0759).

Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6,  ppm) (PL.455, 456): 1,69 (4H, br s, H- 3’, H-4’), 2,37-2,38 (4H, m, H-2’ và H-5’), 3,68 (3H, s, OCH3), 4,48 (1H, s, N-