steroid.
3.1. Cơ chế tác dụng chung của các thuốc chống viêm:
Cơ chế tác dụng của các thuốc chống viêm không steroid là cơ chế tổng hợp có nhiều yếu tố tham gia. Từng thuốc khác nhau, các mức độ tham gia của các yếu tố có khác nhau, thể hiện bằng hiệu quả điều trị cũng khác nhau.
Tóm tắt cơ chế tác dụng chung của các thuốc nh− sau:
- Làm giảm tính thấm mao mạch dẫn đến giảm hiện t−ợng phù nề xung huyết tại tổ chức viêm.
- Làm ổn định màng lysosom dẫn đến giảm sự giải phóng các men thủy phân từ lysosom, do đó hạn chế tổn th−ơng tế bào và tổ chức.
- ức chế sự tạo thành các liên kết giầu năng l−ợng: vì phản ứng viêm cần đến sự cung cấp năng l−ợng từ quá trình oxyphosphoryl hoá, thuốc có tác dụng ức chế tạo liên kết giầu năng l−ợng dẫn đến sự ức chế một phần các phản ứng viêm.
- ức chế sự tổng hợp, ức chế giải phóng, ức chế hoạt hoá chất trung gian hoá học (các mediator): kinin, bradikinin, prostaglandin và các cytokin). Các chất này đ−ợc tổng hợp, giải phóng, và hoạt hoá bởi các tác nhân gây viêm khi ức chế quá trình trên dẫn đến việc giảm các triệu chứng của viêm.
- Thay đổi cơ chất của viêm: thuốc làm thay đổi cấu trúc phân tử của các thành phần tổ chức làm ngăn cản sự tham gia của chúng vào phản ứng viêm.
- Tác dụng lên các tế bào sợi non làm giảm sự tổng hợp các sợi collagen do đó hạn chế sự xơ hoá sau viêm.
- Năm 1971, Sir-J.Vane cho rằng aspirin và các thuốc chống viêm không steroid khác phát huy tác dụng thông qua việc ức chế quá trình sinh tổng hợp các prostaglandin, cụ thể là ức chế men cyclooxygenase (COX) xúc tác quá trình tổng hợp prostagalandin từ axit arachidonic. Hiệu quả của thuốc liên quan với mức độ ức chế men COX.
Ng−ời ta đã chứng minh đ−ợc rằng khi sốt và khi dùng các chất gây sốt thấy nồng độ prostaglandin trong dịch não tủy tăng. Ngoài ra, khi tiêm prostaglandin vào não thất III gây đ−ợc sốt, khi tiêm prostaglandin vào chân chuột gây đ−ợc hiện t−ợng viêm. Khi truyền prostaglandin d−ới da gây cảm giác đau. Do vậy tác dụng chống viêm, giảm đau, hạ sốt là do ức chế sự tổng hợp prostaglandin. Lý thuyết này đ−ợc công nhận và năm 1982. J.Vane đ−ợc giải th−ởng Nobel về y học về phát minh này.
Mặt khác prostaglandin có tác dụng sinh lý, bảo vệ niêm mạc dạ dày thông qua việc ức chế bài tiết dịch vị, tăng dòng máu đến lớp d−ới niêm mạc. Khi ức chế tổng hợp prostaglandin sẽ làm giảm khả năng thích ứng bảo vệ, mất cân bằng so với yếu tố tấn công dẫn đến viêm-loét hoặc chảy máu dạ dày, tá tràng. Ngoài ra, tác dụng giảm dòng máu đến thân và ức chế ng−ng kết tiểu cầu cũng có liên quan đến cơ chế ức chế tổng hợp prostaglandin.
Giả thiết cho rằng: cơ chế tác dụng và cơ chế tác dụng phụ có thể cùng chung một con đ−ờng ức chế tổng hợp prostaglandin. Tuy nhiên ng−ời ta ch−a tìm đ−ợc cơ sở chứng minh.
3.3. Phát hiện men COX2 vai trò của COX1 và COX2:
Từ năm 1990 cho rằng có các đồng phân khác nhau của COX trong từng tổ chức và có tính nhậy cảm khác nhau với thuốc chống viêm. Phát hiện men COX mới có gen mã hoá khác với khác với gen mã hoá men COX tr−ớc đây đ−ợc đặt tên là COX2 để phân biệt với COX1 đã biết từ tr−ớc.
- Vai trò của COX1 - COX2.
COX1 đ−ợc giải phóng do các kích thích sinh lý, nó có mặt trong hầu hết các tế bào và tổ chức. Bình th−ờng COX1 xúc tác quá trình tổng hợp prostaglandin E2, I2, thomboxan A2 từ axit arachidonic ở nội mạc mạch máu, niêm mạc dạ dày, tiểu cầu... Nồng độ COX1 t−ơng đối ổn định và nó chức năng “giữ nhà”.
COX2 không có mặt th−ờng xuyên mà nó xuất hiện khi các tế bào trình diện với các yếu tố kích thích tiền viêm (các cytokines, endotoxin, mitogen) dẫn đến làm tăng tổng hợp trong tổ chức viêm. Do vậy, tác dụng chống viêm của thuốc thông qua việc ức chế men COX2, còn tác dụng phụ và tai biến thông qua việc ức chế men COX1.