- Mất Myelin Do tâm lý
4.2.5.Interleukin-6 và tiên lƣợng tai biến mạch máu não
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 TÌNH HÌNH ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU
4.2.5.Interleukin-6 và tiên lƣợng tai biến mạch máu não
Khi bệnh nhân bị tai biến mạch máu não, trong huyết tương bệnh nhân xuất hiện nhiều yếu tố chỉ điểm của viêm như tăng nồng độ fibrinogen, tăng protein phản ứng C, tăng bạch cầu, tăng nồng độ interleukin-6, tăng cortisol trong huyết tương người bệnh. Trong số những chất chỉ điểm này, interleukin-6 là chất có giá trị nhất dự báo về tử vong sớm của bệnh nhân tai biến mạch máu
Bên cạnh các yếu tố nguy cơ cổ điển có giá trị về mặt tiên lượng như tuổi tác bệnh nhân, các bệnh kèm theo như đái tháo đường, tăng huyết áp, nghiện thuốc lá thì ngày nay người ta quan tâm đến vai trò của viêm trong sinh lý bệnh của tai biến mạch máu não giai đoạn cấp.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, so sánh nồng độ interleukin-6 huyết tương ở những bệnh nhân bị tai biến mạch máu não với nhóm chứng, chúng tôi nhận thấy ở các bệnh nhân bi tai biến mạch máu não nồng độ interleukin-6 tăng rất cao. Sự khác nhau này rất có ý nghĩa thống kê (p<0,001).
So sánh nồng độ interleukin-6 ở các bệnh nhân chảy máu não và nhồi máu não, chúng tôi nhận thấy ở các bệnh nhân tai biến do nhồi máu não có nồng độ interleukin-6 là 154,83 ± 279,91pg/mL cao hơn các bệnh nhân tai biến do chảy máu não là 143,01 ± 225,05 pg/mL. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p<0,01).
Theo Smith và cộng sự [37] khi nồng độ IL-6 trên 30pg/mL trong tuần đầu tiên sau tai biến mạch máu não thì tỷ lệ tử vong trong 12 tháng đầu tăng cao. Một nghiên cứu khác cho thấy rằng khi nồng độ IL-6 trên 21,5 pg/mL thì dự báo bệnh nhân suy giảm về tri giác, giảm các chức năng về thần kinh sớm trước 48 giờ. Ở các bệnh nhân nhồi máu não dạng ổ khuyết cấp khi có IL-6 tăng cao sự suy thoái về thần kinh xãy ra rất sớm. Nếu IL-6 trên 13pg/mL có thể dự báo tỷ lệ tử vong trong bệnh viện từ 85 đến 93% [126].
IL-6 là một cytokin đa chức năng có tác động có hại, gây thương tổn tế bào não do viêm. IL-6 hoạt hoá các phần tử kết dính, có những đặc tính của chất tiền đông máu bằng cách kích thích tế bào gan sản xuất ra fibrinogen. Thêm vào đó, các nhà khoa học nghiên cứu trên động vật đã thấy IL-6 là chìa khoá điều hoà thân nhiệt, tác dụng gây sốt có thể là một tác động có hại lên não. Trên động vật thực nghiệm, trong tai biến mạch máu não có sự quá tiết của các tế bào thần kinh. Trong khi đó những nghiên cứu trên người cho thấy có sự liên quan trực tiếp giữa nồng độ IL-6 và mức độ tổn thương của tổ chức não ở các bệnh nhân tai biến mạch máu não. Theo Tarkowski và cộng sự ở
các bệnh nhân tai biến mạch máu não nồng độ IL-6 trong dịch não tuỷ cao hơn trong huyết tương.
Nồng độ IL-6 có liên quan với protein phản ứng C và Amiloid A huyết thanh (SAA). Vì IL-6 kích thích gan tiết protein phản ứng C và Amyloid A huyết thanh, do vậy ta dễ dàng suy đoán rằng khi IL-6 tăng tiết trong huyết tương để đáp ứng với thương tổn do thiếu máu cục bộ ở não thì dẫn đến tăng protein phản ứng C và Amyloid A huyết thanh [121].
Công trình nghiên cứu của Waije- Andreassen và cộng sự [126] nhận thấy rằng sau khi tai biến mạch máu não xãy ra dưới 4 giờ thì IL-6 huyết tương bệnh nhân tăng cao. Nó có liên quan đến thương tổn não trên phim chụp cắt lớp vi tính sọ não. Đỉnh cao của nồng độ IL-6 kể từ giờ thứ 10 đến giờ thứ 24 sau khi bệnh xãy ra, trong khi đó protein phản ứng C tăng cao kể từ giờ thứ 36 đến giờ thứ 48 sau tai biến mạch máu não [126].
Như vậy, tử vong trong bệnh viện ở các bệnh nhân tai biến mạch máu não liên quan đến sự gia tăng của đáp ứng viêm. Đáp ứng viêm gây nên sự tăng tiết các gốc tự do, các cytokin mà đặc biết là IL-1, IL-2 và TNF-α. Chính các interleukin này kích thích các tế bào hình sao, tế bào não, tế bào vi thần kinh đệm tiết ra IL-6.
IL-6 có tác dụng làm tăng sự kết dính bạch cầu, gây tắc vi tuần hoàn và tăng thâm nhập bạch cầu vào mô não dẫn đến thương tổn não.
Có nhiều công trình nghiên cứu về IL-6 trong tai biến mạch máu não, cho thấy có sự liên quan giữa nồng độ IL-6 trong dịch não- tuỷ và trong huyết tương bệnh nhân với kích thước ổ nhồi máu và hậu quả về thần kinh ở các bệnh nhân tai biến mạch máu não [35].
Theo Fassbender và cộng sự [73], IL-6 tăng lên vài giờ sau khi tai biến mạch máu não xảy ra, đỉnh cao vào giờ thứ mười. Nồng độ IL-6 liên quan mật thiết với kích thước ổ nhồi máu và các hậu quả xấu về thần kinh. Trong khi đó
Năm 1995, Tarkowski và cộng sự nghiên cứu thì có kết quả ngược lại. Ở nghiên cứu này các tác giả cho rằng IL-6 trong dịch não tuỷ gia tăng vào ngày thứ hai sau tai biến mạch máu não và có liên quan đến thể tích ổ nhồi máu não còn nồng độ IL-6 trong huyết tương không có liên quan với kích thước ổ nhồi máu.
Năm 1996, Kim và cộng sự định lương IL-6 ở 29 bệnh nhân bị tai biến mạch máu não. Kết quả cho thấy nồng độ IL-6 trong huyết tương tăng lên, cao nhất ở thời điểm 24 giờ sau khi bệnh xãy ra (49,00 ± 16,00 pg/mL) kéo dài bảy ngày với nồng độ 14,00 ± 4,00 pg/mL [127].
Năm 2003, A. Klimkowicz và cộng sự đã định lượng nồng độ IL-6 huyết tương ở 23 bệnh nhân bi tai biến mạch máu não do thiếu máu não cục bộ. Kết quả thấy rằng nồng độ IL-6 là 10,00 ± 8,40 pg/mL [73].
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tất cả bệnh nhân tai biến mạch máu não khi nhập viện đều được chụp CLVT sọ não để có tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán. Sau khi đã chẩn đoán xác định tai biến mạch máu não mới lấy máu định lượng IL-6. Thông thường máu được lấy một ngày sau khi bệnh nhân nhập viện. So với các tác giả nước ngoài, kết quả của chúng tôi cho thấy các bệnh nhân tai biến mạch não có nồng độ IL-6 cao hơn hẳn cả trong chảy máu não và nhồi máu não.
Sự khác biệt này có thể là chủng tộc khác nhau, số lượng nghiên cứu khác nhau, và thời điểm lấy máu để làm xét nghiệm khác nhau [118], [119], [120].
Trong 74 bệnh nhân bị tai biến mạch máu não, nhóm nhồi máu não thì nam có nồng độ IL-6 huyết tương cao hơn nữ, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p<0,05). Ngược lại, nhóm các bệnh nhân bị chảy máu não, bệnh nhân nữ có nồng độ IL-6 huyết tương cao hơn hẳn bệnh nhân nam. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,01). Nhưng tổng thể, ở các bệnh nhân bị nhồi máu não, nồng độ IL-6 huyết tương cao hơn các bệnh nhân bị chảy máu não. Sự khác biệt này rất có ý nghĩa thống kê (p<0,001).
Khảo sát nồng độ IL-6 ở các bệnh nhân tai biến mạch máu não theo các độ tuổi chúng tôi nhận thấy trong nhồi máu não, bệnh nhân càng trẻ tuổi thì nồng độ IL-6 trong huyết tương càng cao. Sự khác biệt này rất có ý nghĩa thống kê (p<0,01). Ngược lại trong chảy máu não, bệnh nhân càng cao tuổi nồng độ IL-6 huyết tương càng cao. Sự khác biệt này rất có ý nghĩa thống kê (p<0,01).
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nồng độ IL-6 huyết tương của các bệnh nhân tai biến mạch máu não thay đổi khác nhau tuỳ theo mức độ nặng nhẹ. Những bệnh nhân tử vong trong 24 giờ đầu kể từ khi nhập viện có nồng độ IL-6 cao nhất (269,68 ± 340,52 pg/mL), tiếp đến là những bệnh nhân tử vong trong bảy ngày đầu kể từ khi vào viện (264,67 ± 324,26 pg/mL), nhóm bệnh nhân còn sống sót hoặc cải thiện trong tuần đầu có nồng độ IL-6 huyết tương thấp hơn hẳn hai nhóm kể trên (88,02 ± 174,40 pg/mL). Sự khác biệt này rất có ý nghĩa thống kê (p<0,001).
Khi so sánh nồng độ IL-6 của các bệnh nhân nằm điều trị trong và ngoài khoa HSCC, chúng tôi nhận rằng nhóm bệnh nhân nằm điều trị ở khoa HSCC có nồng độ IL-6 là 227,54 ± 317,26 pg/mL, cao hơn hẳn nhóm bệnh nhân không nằm điều trị tại khoa HSCC (61,30 ± 95,74 pg/mL). Sự khác biệt này rất có ý nghĩa thống kê (p<0,001).
Vấn đề này rất phù hợp với kết quả của các nhà nghiên cứu khác, ở các bệnh nhân bi TBMMN, nồng độ IL-6 huyết tương càng cao tiên lượng càng nặng [93], [105], [129].
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ tăng nồng độ IL-6 huyết tương theo điểm cắt giới hạn khác nhau rõ rêt ở hai nhóm bệnh và chứng. Nếu chọn điểm cắt giới hạn từ X +1SD = 8,25 pg/mL trở lên, nhóm bệnh có 58/74 tương đương 78,37% bệnh nhân tăng nồng độ IL-6 huyết tương, trong khi đó ở nhóm chứng có 13,51% người tăng IL-6. Sự khác biệt về nguy cơ 64,85% . Tỷ suất chênh OR là 23,20. Sự khác biệt rất có ý nghĩa thống kê (p<0,01).
Nếu chọn điểm cắt giới hạn trên 10, nhóm bệnh có 53/74 tương đương 71,62% bệnh nhân tăng nồng độ IL-6 huyết tương trong khi đó nhóm chứng có 8,10% người tăng IL-6 huyết tương. Sự khác biệt về nguy cơ 63,52%. Tỷ suất chệnh OR là 28,60. Sự khác biệt rất có ý nghĩa thống kê (p<0,01).
Nếu chọn điểm cắt giới hạn từ X + 2SD = 11,29 pg/mL trở lên thì nhóm bệnh có 52/74 tương đương 70,27% bệnh nhân tăng nồng độ IL-6 huyết tương, trong khi đó ở nhóm chứng chỉ có 2,7% người tăng nồng độ IL-6. Sự khác biệt về nguy cơ 67,57%. Tỷ suất chênh OR là 85,09. Sự khác biệt này rất có ý nghĩa thống kê (p < 0,001).
Dựa theo kết quả nghiên cứu của các tác giả nước ngoài, chẳng hạn như theo Smith và cộng sự, các bệnh nhân tai biến mạch máu não có nồng độ IL-6 trên 30pg/mL có tỷ lệ tử vong trong 12 tháng đầu tăng cao. Còn theo một nghiên cứu khác khi nồng độ IL-6>13pg/mL, dự báo tỷ lệ tử vong trong bệnh viện là 85-93%.
Như vậy, theo chúng tôi với giá trị IL-6 theo điểm cắt giới hạn trên
X +2SD = 11,29 pg/mL, rất có giá trị để tiên lượng ở các bệnh nhân TBMMN. Theo tác giả Wayne M Clark ở Học viện khoa học-Sức khỏe Oregon, Hoa Kỳ [127], [128], ở các bệnh nhân bị tai biến mạch máu não có tình trạng thiếu máu mô não, gây nên một tình trạng viêm tại chổ. Nếu tình trạng này kéo dài sẽ gây thương tổn tế bào não, rối loạn chức năng não và cuối cùng nhồi máu não.
Có nhiều đáp ứng viêm xảy ra đối với hệ thần kinh trung ương, máu đến vùng tổn thương tăng lên, tuy nhiên vì lý do máu đến nhiều gây nên một sự thương tổn tế bào não gọi là thương tổn do tái tưới máu (reperfusion injury) [125], [127].
Thương tổn này do các cytokin gây nên, những cytokin tiền viêm bao gồm IL-1, yếu tố hoại tử u alpha và IL-6 có thể ảnh hưởng đến chức năng và sự tổng hợp của các cytokin khác.
Khi bệnh nhân bị TBMMN, cơ thể đáp ứng lại bằng một phản ứng viêm. Chính sự đáp ứng này làm tăng tiết cytokin mà đặc biệt là các interleukin.
Sau khi TBMNN xãy ra, các cytokin tiền viêm làm tăng tiết IL-1 và yếu tố hoại tử u alpha, sau đó IL-1 và yếu tố hoại tử u alpha sẽ kích thích các tế bào thần kinh tiết ra IL-6. Cả IL-1, yếu tố hoại tử u alpha và IL-6 có tác dụng làm tăng thâm nhập bạch cầu vào tổ chức não [56].
Ngoài ra chúng còn làm tăng sinh các ổ cảm thụ kết dính bạch cầu như ổ cảm thụ CD-18 và các ổ cảm thụ kết dính ở các tế bào hình sao như ổ cảm thụ của phân tử kết dính tế bào (ICAM-1/ Intercellular Adhesion Molecular).
Chính sự kết dính này làm cho trong dòng máu trở về não có mang theo những phân tử kết dính, sẽ gây tắc nghẽn vi tuần hoàn nuôi dưỡng não và kết quả làm não thương tổn nặng hơn [115].
Chính nhờ tìm ra cơ chế gây thương tổn não ở các bệnh nhân tai biến mạch máu não, các nhà nghiên cứu đã thực nghiệm thành công và áp dụng vào lâm sàng để điều tri TBMMN do thiếu máu não cục bộ.
Có tác giả dùng phương pháp làm giảm bạch cầu bằng kháng huyết thanh hoặc các thuốc như cyclophosphamid, hoặc mechlorethamin ở động vật thiếu máu cục bộ hệ thần kinh trung ương. Thực nghiệm này cho thấy có cải thiện lượng máu tưới cho não, giảm diện tích vùng nhồi máu [128].
Năm 1991, Clark và cộng sự [127] đã sử dụng kháng thể kháng bổ thể CD-18 trên động vật thực nghiệm thấy tình trạng thiếu máu cục bộ cải thiện. Như vậy, liệu pháp chống kết dính là có hiệu quả trong điều trị tai biến mạch máu não.
Điều trị bằng kháng thể đơn dòng chống lại phức hợp CD-18 trên chuột thực nghiệm thấy rất hiệu quả.
Chen và cộng sự đã tiến hành thắt động mạch não giữa 2 giờ, sau 46 giờ giết chuột để kiểm tra. Các tác giả nhận thấy nhóm chuột có dùng kháng thể đơn dòng kháng CD-18 thì thương tổn não ít hơn nhóm chuột không dùng
Năm 1992 Takeshima và cộng [127] sự đã nghiên cứu về những tác nhân chống kết dính tế bào, áp dụng trên mèo liều liều kháng CD-18 là 2mg/kg (thường dùng đơn vị bêta). Kháng CD-18 được cho 45 phút sau khi tiến hành thắt động mạch não giữa [127].
Năm 1993 Bowes và cộng sự [127] đã nghiên cứu kết hợp yếu tố làm tiêu sợi huyết (tPA/ Tissue Plasminogen Activator) với kháng ICAM-1, thấy có kết quả trong điều trị.
Năm 1994 Matsuo và cộng sự [127] cũng phát hiện là kháng thể đơn dòng chống lại phức hợp CD-18 có hiệu lực trong thực nghiệm, trong ba loại kháng thể đơn dòng: Kháng CD-11a, kháng CD-18 và kháng ICAM-1 thì kháng ICAM-1 có hiệu quả nhất, làm giảm 80% thể tích vùng nhồi máu, tiếp đến là kháng CD-18 làm giảm 60% thể tích vùng nhồi máu, kháng CD-11a chỉ làm giảm 50% thể tích vùng nhồi máu.
Năm 1995 Lindsberg và cộng sự [127] cũng nhận thấy liệu pháp chống kết dính rất hữu hiệu để chống lại thương tổn do tái tưới máu ở thỏ thực nghiệm bị thương tổn tuỷ sống. Bên cạnh các tác nhân chống kết dính tế bào nêu trên,1994 Clark và cộng sự đã nghiên cứu và nhận thấy Doxycycline rất có giá trị trong điều trị thương tổn do tái tưới máu. Với liều dùng 10mg/kg, Doxycycline gắn vào các ion dương của ổ cảm thụ phức hợp CD-18 làm cho bạch cầu không thể kết dính với phức hợp bổ thể nên hạn chế được tác dụng gấy tắc vi mạch trong TBMMN [127].
Có rất nhiều công trình nghiên cứu về vấn đề điều trị thương tổn do tại tưới máu trong tai biến mạch máu não mà IL-6 là tác nhân khơi mào để gây nên thương tổn này. Hiện nay trên thế giới đã dùng tPA để khơi thông dòng chảy trong điều trị TBMMN [12], và sự phối hợp tPA với kháng ICAM-1 là một hướng mới có nhiều triển vọng để góp phần cho công tác điều trị tai biến mạch máu não trong tương lai.
Ở Việt Nam, tác giả Lê Văn Thành và cộng sự, thành phố Hồ Chí Minh đã áp dụng tPA trong điều trị huyết khối trên bệnh nhân nhồi máu não cấp trước 3 giờ, kết quả rất khả quan [12], [13].
tPA là thuốc tiêu sợi huyết, nó là một chất mô kiểu hoạt hoá plasminogen, cơ chế hoạt động của nó như sau:
Có hai loại sinh plasmin: loại gắn với fibrin và loại tuần hoàn, sau tác dụng hoạt hoá của tPA sẽ có plasmin gắn với fibrin và plasmin tuần hoàn, hai chất