- Mất Myelin Do tâm lý
4.2.4.Cortisol và tiên lƣợng tai biến mạch máu não
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 TÌNH HÌNH ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU
4.2.4.Cortisol và tiên lƣợng tai biến mạch máu não
Khi TBMMN xảy ra, ở giai đoạn sớm có sự bất thường của trục cortisol. Trong huyết tương bệnh nhân xảy ra sự phân ly giữa cortisol và ACTH. Nồng độ cortisol gia tăng và ACTH giảm xuống trong vài ngày. Ở tình huống cơ thể bị kích lực quá nặng, nồng độ của steroid vỏ thượng thận dehydroepialdosteron cũng giảm thấp.
Có rất nhiều công trình nghiên cứu phát hiện được sự liên quan giữa các cytokin, giữa cortisol với leptin ở bệnh nhân TBMMN [64], [71].
Năm 2000, ở Thuỵ Điển, Johansson và cs [64] đã nghiên cứu trên người, ở các bệnh nhân bị TBMMN (đã được xác định bằng phim chụp CLVT). Tất cả bệnh nhân được lấy máu để định lượng cortisol, leptin và ACTH [112].
Kết quả cho thấy rằng có nhiều bệnh nhân trong 48 giờ đầu có tình trạng tiết cortisol không bình thường, nồng độ leptin trong máu tăng cao.
Bên cạnh đó cơ thể còn tăng tiết nhiều cytokin, đặc biệt là IL-6. Sự liên quan giữa IL-6, cortisol và leptin có vai trò rất quan trọng [27]. Theo Laughlin và Yen (1997) leptin là một peptid được mật mã bởi gen ob và được tiết ra với nhịp độ một lần mỗi ngày do bởi những tế bào mỡ. Leptin được cho là yếu tố tích cực điều hoà khối lượng mô mỡ, hệ thần kinh nội tiết và nhiều chức năng khác (Considine và Coro, 1996) [16].
Theo Kolaczynski và cs (1996), ở người sự tiết leptin được điều hoà do cân bằng năng lượng.
Theo Saad và cs (1998) là do insulin và nội tiết tố giới tính.
Một vài nghiên cứu đã chứng tỏ estrogen kích thích tiết leptin (Shimizu và cs 1997) [64].
Do vậy leptin được cho là yếu tố nội tiết truyền tín hiệu cho hệ thống tái sản xuất khi tình trạng dinh dưỡng có vấn đề (Wanters và cs 2000). Sự hiện diện của thụ thể leptin có ở cả vùng hạ đồi - tuyến yên (Couce và cs 1997) và vùng buồng trứng (Karlsson và cs 1997) làm cũng cố thêm cho giả thuyết về vai trò của leptin trong sự tái sản xuất [64], [134].
Theo Couce và cs (1997), có nhiều ổ thụ thể của leptin ở vùng dưới đồi và những ổ cảm thụ này đươc tìm thấy ở cả khu vực gây thèm ăn, vùng cân bằng năng lượng và vùng liên quan đến sự điều hoà tái sản xuất (vùng bán khuyên, vùng bụng giữa và vùng nhân cạnh não thất).
trọng lượng cơ thể và sự tái sản xuất (Laughtin và Yen 1997).
Sự tiết gene peptid thần kinh Y được gia tăng bởi insulin và glucocorticoid nhưng bị giảm xuống bởi leptin (Speroff và cs 1999).
Đưa peptid thần kinh Y hoặc β-endorphin vào hệ thần kinh trung ương làm tăng lượng thu nạp calo và ức chế GnRH (Kalra 1996), leptin tác dụng ngược lên nhân cạnh não thất sẽ ức chế sự tiết nội tiết tố bài tiết corticotropin (CRF) (Heiman và cộng sự 1997) [112]. Vì vậy, khi leptin sản xuất không đủ thì sẽ làm tăng tiết cortisol thông qua con đường tăng CRH và hoạt hoá adrenalin-lực (adrenergic) (Heiman và cs 1997). Leptin có thể tác động trực tiếp lên những thụ thể vùng dưới đồi hoặc gián tiếp qua peptid thần kinh Y hoặc POMC (Laughlin và Yen 1997) [117].
Cơ thể bị kích lực sẽ kích thích trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận tăng hoạt động, kết quả làm tăng tiết CRH – ACTH - cortisol (Dorn và Chrousos 1997). Sư phân tích về thống kê xác định rằng có sự tương quan đối nghịch giữa cortisol và leptin. Khi sự tiết leptin không đủ sẽ làm tăng tiết cortisol thông qua CRH và sự hoạt hoá adrenalin-lực (adrenergic) (Macut và cs 1998). Hơn nữa, giảm leptin trong huyết tương làm tăng peptid thần kinh Y, nó sẽ kích thích trung tâm tiết ra ACTH và opioid nội sinh để gây nên sự tăng tiết cortisol.
Sự tăng nồng độ cortisol trong huyết tương góp phần làm giảm leptin thông qua tác dụng ức chế adrenalin-lực (adrenergic) ngoại biên hoặc thông qua tác dụng ở trung ương (Macut và cs 1998). Do vậy, sự giảm nồng độ của leptin và sự tăng nồng độ cortisol trong huyết tương bệnh nhân có một vòng luẩn quẩn.
Nhiều công trình nghiên cứu đã phát hiện tầm quan trọng của tuyến thượng thận trong việc điều chỉnh những tác dụng sinh học của kích lực (stress) [41], [59]. Trục tế bào viền - vùng dưới đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận là trung tâm điều hoà hệ thần kinh nội tiết để đáp ứng với kích lực. Khi một người kinh
qua nhiều kích lực sẽ có những phản ứng về cảm xúc ở hệ thống viền của não, tại đây nó sẽ kích thích vùng dưới đồi bài tiết CRH. Tiếp đó CRH lại kích thích tuyến yên tiết ACTH có tác dụng hoạt hoá tuyến thượng thận tiết cortisol vào huyết tương. Như vậy, cả CRH và ACTH cùng có vai trò giúp cơ thể bài tiết cortisol trong kích lực. Nồng độ cortisol trong huyết tương tăng cao, sẽ có tác dụng ngược làm giảm tiết CRH. Schimmer và Parker cho rằng, trong trường hợp kích lực thắng được cơ chế tác dụng điều hoà ngược của trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận sẽ dẫn đến sự gia tăng sản xuất corticosteroid chẳng hạn như cortisol.
Nếu trong cuộc sống của chúng ta, kích lực thỉnh thoảng mới có thì chúng ta chỉ cần có đủ thời gian để nghỉ ngơi, thư giãn hoặc ngủ để bảo tồn sự cân bằng của trục tế bào viền - vùng hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận, đôi khi kích lực mới xảy ra một lần thì sự tăng tiết cortisol trong huyết tương không gây nên vấn đề gì. Do vậy, nếu chúng ta có lối sống hiện đại như lối sống của người phương tây, chúng ta chịu một kích lực mạn tính, nếu ăn uống không đủ, thiếu ngủ, không có thì giờ để nghỉ ngơi, thư giãn thì sẽ có tình trạng tăng tiết cortisol mạn tính. Khi có tình trạng tăng cortisol mạn tính sẽ dẫn đến mỡ bị huy động để chống lại tác động của kích lực, tăng adrenalin và một số hóc môn khác, giảm dehydroepiandosteron (DHEA) và testosteron. Sự tăng cortisol mạn tính dẫn đến tình trạng nhược cơ, ức chế chức năng miễn dịch, tăng nguy cơ đau yếu và thương tổn [24], [36], [104].
Khi bệnh nhân bị tai biến mạch máu não hệ thống nội tiết có sự bất thường, đặc biệt là sự hoạt động của trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận. Điều quan trọng là vấn đề này có liên quan đến dự báo về hậu quả của tai biến mạch máu não [99], [101].
Tuy nhiên người ta nhận thấy, sau khi tai biến mạch máu não xãy ra, tương tự như cơ thể bị một chấn thương nặng, có sự phân ly giữa cortisol và
giảm xuống trong một vài ngày. Có lẽ sự rối loạn này gây nên do các cytokin đặc biệt là interleukin-6, các yếu tố hoại tử u alpha (TNF-α). Các chất này tác động lên trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận gây ảnh hưởng trực tiếp đến sự sản xuất hóc môn vỏ thượng thận [148], [150]. Yếu tố hoại tử u alpha (TNF-α) cũng ảnh hưởng lên sự bài tiết những hóc môn khác như leptin, đây là một hóc môn có nguồn gốc từ mô mỡ. Chính leptin là yếu tố chủ yếu về cân bằng thần kinh- nội tiết với sự kết nối qua lại đối với một vài hệ thống hóc môn như trục cortisol [117], [134].
Gần đây người ta cho rằng ở các bệnh nhân bị nhiễm khuẩn máu cấp, hoặc ở các bệnh nhân bị bênh Alzheimer, nhịp độ tương tác qua lại giữa cortisol và leptin xuất hiện khoảng một ngày một lần bị huỷ bỏ. Mối liên quan về sự thay đổi nồng độ của leptin với cytokin và cortisol ở các bệnh nhân tai biến mạch máu não chưa được rõ [2], [64].
Khi bệnh nhân bị tai biến mạch máu não, nồng độ cortisol huyết tương tăng cao trong 48 giờ đầu, liên quan chặt chẽ với những cytokin đặc biệt ở các bệnh nhân có những biểu hiện nặng nề các dấu hiệu thần kinh.
Trong nhồi máu não và những rối loạn cấp khác như nhiễm khuẩn máu, chấn thương... những cytokin tiền viêm được tiết ra, yếu tố hoại tử u alpha được xem như là chất khơi mào cho dòng thác cytokin khi bệnh nhân bị tai biến mạch máu não.
Nồng độ yếu tố hoại tử u alpha gia tăng một cách nhanh chóng sau khi tai biến mạch máu não xảy ra, nó kích thích cơ thể tiết interleukin-1 (IL-1), và interleukin-6 (IL-6) sớm trong vòng 24 giờ đầu. Sự gia tăng các cytokins trong máu ngoại vi có lẽ một phần được qua trung gian hoạt động của hệ thống thần kinh giao cảm, vấn đề quan trọng là nồng độ cytokins thay đổi hằng ngày. Cả IL-6 và yếu tố hoại tử u alpha cùng kích thích trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận thông qua những ảnh hưởng trực tiếp và gián tiếp dẫn đến sự gia tăng cortisol trong huyết tương.
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy ở các bệnh nhân TBMMN có nồng độ cortisol là 649,68 ± 391,75 nmol/L cao hơn hẳn so với nhóm chứng là 406,63 ± 181,72 nmol/L. Sự khác biệt này rất có ý nghĩa thống kê (p<0,01).
Kết quả này phù hợp với nghiên cứu ở nước ngoài, chẳng hạn như công trình nghiên cứu ở Thuỵ Điển của Marklun N, Peltone M …Các tác giả này đã nhận thấy rằng các bệnh nhân bị TBMMN có nồng độ cortisol tăng cao hoặc giảm xuống [36], [82].
Theo Ibrahimagic và cộng sự ở Bosnia [59], các bệnh nhân TBMMN có 32% tăng nồng độ cortisol trong 48 giờ đầu, nhưng nếu định lượng ở ngày thứ 15 là 7,55%. Theo các tác giả này, các bệnh nhân có tuổi trung bình 65,30 ± 10,30, nồng độ cortisol huyết tương trong 48 giờ là 560,9±318,9 nmol/L.
Theo kết quả nghiên cứu của chúng tôi trên 74 bệnh nhân có 22 trường hợp bệnh nhân tăng nồng độ cortisol huyết tương chiếm tỷ lệ 29,72%. Có 6 bệnh nhân giảm nồng độ cortisol huyết tương chiếm tỷ lệ 8,10%. Các bệnh nhân bị chảy máu não có nồng độ cortisol 742,86 ± 382,63 nmol/L, trong khi đó các bệnh nhân bị nhồi máu não có nồng độ cortisol là 556,49 ± 382,14 nmol/L. Sự khác nhau này có ý nghĩa thống kê (p < 0,01). Nồng độ cortisol huyết tương ở các bệnh nhân nhồi máu não của Ibrahimagic và của chúng tôi tương đương nhau.
Năm 2003, Hanne Christensen và các cộng sự [52] ở Đan Mạch đã nghiên cứu trên 172 bệnh nhân bị TBMMN về mối liên quan của cortisol huyết tương, thương tổn não trên phim chụp CLVT, glucose huyết tương, huyết áp, nhiệt độ, sự suy thoái về thần kinh và những cytokin với hậu quả của TBMMN. Hanne Christensen và các cộng sự [56] đã kết luận tử vong của TBMMN giai đoạn cấp liên quan với nồng độ cortisol huyết tương, nồng độ cortisol huyết tương càng cao thì tiên lượng càng nặng [20], [39], [64].
TBMMN nằm điều trị ở các khoa khác nhau, chúng tôi nhận thấy: Các bệnh nhân nằm ở khoa HSCC có nồng độ cortisol là 816,87 ± 430,78 nmol/L cao hơn hẳn so với các bệnh nhân nằm điều trị ngoài khu vực Khoa HSCC (463,37 ± 230,94 nmol/L). Sự khác biệt này rất có ý nghĩa thống kê (p < 0,001).
Đối với các bệnh nhân tử vong, kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy các bệnh nhân tử vong trong 24 giờ đầu nồng độ cortisol 1.235,50 ± 340,14 nmol/L các bệnh nhân tử vong trong bảy ngày đầu nồng độ cortisol huyết tương 807,15 ± 408,28 nmol/L, nhưng ở các bệnh nhân còn sống hoặc có cải thiện thì nồng độ cortisol huyết tương là 479,33 ± 241,14 nmol/L. Sự khác nhau về nồng độ của các nhóm bệnh nhân này rất có ý nghĩa thống kê (p<0,001).
Nghiên cứu tỷ lệ tăng nồng độ cortisol theo điểm cắt giới hạn giữa hai nhóm bệnh - chứng chúng tôi nhận thấy rằng:
Nếu chọn điểm cắt giới hạn trên X + 1SD = 588,35 nmol/L, nhóm bệnh có 34 bệnh nhân tăng nồng độ cortisol huyết tương chiếm 45,95%, trong khi đó nhóm chứng có 5 người tăng, chiếm 13,51%. Sự khác biệt về nguy cơ 36,44, tỷ suất chênh OR là 5,44. Sự khác biệt rất có ý nghĩa thống kê (p<0,001).
Nếu chọn điểm cắt trên 679 nmol/L thì nhóm bệnh có 22 bệnh nhân tăng nồng độ cortisol huyết tương chiếm 29,73%. Trong khi đó nhóm chứng có 2 người tăng chiếm 5,41%. Sự khác biệt về nguy cơ 23,96, tỷ suất chênh OR là 7,40. Sự khác biệt rất có ý nghĩa thống kê (p<0,001).
Nếu chọn điểm cắt trên X + 2SD = 770,07 nmol/L thì có 22 bệnh nhân tăng nồng độ cortisol huyết tương chiếm 29,73%. Trong khi đó nhóm chứng có một người tăng chiếm 2,70%. Sự khác biệt về nguy cơ là 27,03, tỷ suất chênh OR là 15,23.
Tham khảo với các nghiên cứu ở nước ngoài, theo tác giả Ibrahimagic và cộng sự ở Bosnia, các bệnh nhân tai biến mạch máu não có 32% tăng nồng độ cortisol huyết tương [59]. Nghiên cứu của chúng tôi với điểm cắt giới hạn trên X+2SD=770,07nmol/L có 29,73% bệnh nhân tai biến mạch máu não
tăng cortisol huyết tương.
Do vậy, theo chúng tôi, chọn điểm cắt giới hạn trên X +2SD=770,07 nmol/L thì rất có giá trị để tiên lượng đối với các bệnh nhân TBMMN.
Chúng ta biết rằng đa số bệnh nhân bị TBMMN đều bị tăng huyết áp, theo Hoàng Khánh, Nguyễn Văn Thông [10], [13], thì tăng huyết áp là nguyên nhân hàng đầu gây TBMMN. Theo Fisher huyết áp ở mức 160 - 170/ 90 mmHg đã có thể gây chảy máu não.
Tuy nhiên nếu bệnh nhân không có sẵn triệu chứng tăng huyết áp, khi TBMMN xãy ra huyết áp cũng tăng lên. Khi bệnh nhân bị TBMMN thì cơ thể phản ứng lại như đối với kích lực. Tuyến thượng thận tăng tiết adrenalin và cortisol để làm tăng glucose huyết tương nhằm giúp cho cơ và não hoạt động để chống lại kích lực. Chính vì có sự tăng tiết adrenalin nên kéo theo tăng huyết áp.
Do vậy khi bệnh nhân bị TBMMN, nồng độ cortisol huyết tương tăng lên. Sự gia tăng nồng độ cortisol huyết tương tỷ lệ thuận với huyết áp của bênh nhân. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy cortisol có mối tương quan thuận với HATTh của bệnh nhân theo phương trình hồi quy tuyến tính y= 0,0334x + 129,08 với r = 0,42, p<0,01.
Tương tự như vậy, cortisol huyết tương có mối tương quan thuận với HATTr theo phương trình hồi quy tuyến tính y = 0,0126x + 79,437 với r = 0,34, p<0,05.
Xét mối tương quan giữa cortisol với glucose chúng tôi nhận thấy cortisol có tương quan thuận với nồng độ glucose huyết tương, khi nồng độ cortisol càng cao, nồng độ glucose huyết tương càng cao. Cortisol và glucose tương quan thuận theo phương trình hồi quy tuyến tính y = 0,0024x + 6,0451 với r = 0,289, p<0,05. Điều này rất dễ hiểu vì TBMMN thường xãy ra trên người có bệnh đái tháo đường, tuy nhiên nếu bệnh nhân không có bệnh đái tháo đường, như đã trình bày ở trên, để phản ứng khi cơ thể bị TBMMN, nồng độ
Sidney, Ôxtrâylia, ở người khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch cortisol, huyết áp sẽ tăng lên. Với liều 80-200 mg/ngày, huyết áp tâm thu sẽ tăng lên 15 mmHg kéo dài 24 giờ.
Nghiên cứu của Johansson và cộng sự [64] ở Thuỵ Điển cho thấy, khi bệnh nhân bị TBMMN, IL-6 và TNF-α cùng kích thích trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận dẫn đến tăng nồng độ cortisol huyết tương [64].
Nồng độ cortisol càng cao tiên lượng càng nặng nề, Marklund N và cộng sự [82] nghiên cứu ở Thuỵ Điển cho rằng nồng độ cortisol tăng cao có liên quan đến sự lú lẫn và hậu quả xấu của bệnh nhân. Theo Christensen. H và cộng sự ở Đan Mạch, nồng độ cortisol huyết tương có liên quan đến tỷ lệ tử vong của bệnh nhân TBMMN giai đoạn cấp [52].
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với các tác giả nước ngoài, nồng độ cortisol huyết tương tỷ lệ nghịch với giá trị thang điểm Glasgow.
Do vậy, chúng ta có thể khẳng định, khi một bệnh nhân bị TBMMN có nồng độ cortisol huyết tương càng cao thì tiên lượng càng nặng. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi trên tổng số 74 bệnh nhân TBMMN điều trị tại Bệnh viện Trung ương Huế có 28 bệnh nhân tử vong, trong đó có 16 nam và 12 nữ. Nếu chọn điểm cắt giới hạn trên X + 2SD thì trong 74 bệnh nhân bị TBMMN giai đoạn cấp có 52 bệnh nhân tăng nồng độ IL-6 huyết tương chiếm 70,27%.