Các nghiên cứu về tình hình sử dụng thuốc chống động kinh tại Việt Nam cho thấy, đa số các thuốc chống động kinh thế hệ đầu bao gồm phenytoin, valproate carbamazepin và phenobarbital được ưu tiên sử dụng như nghiên cứu của Lê Văn Tuấn và cộng sự năm 2003 tại bệnh viện Chợ Rẫy, kết quả nghiên cứu cũng cho thấy việc điều trị cần phải được lựa chọn đúng thuốc và theo dõi chặt chẽ trong quá trình dùng dùng thuốc giúp kiểm soát bệnh tốt hơn [4]. Năm 2016, một nghiên cứu của Phạm Thị Minh Đức và cộng sự cũng cho kết quả tương tự về tình hình sử dụng thuốc chống động kinh trong điều trị với các thuốc thế hệ đầu ưu tiên được sử dụng, ngoài ra nghiên cứu này cho thấy đơn trị liệu chiếm tỷ lệ 82,2% và việc điều trị cần tối ưu liều điều trị chuẩn nếu không đạt kết quả thì phối hợp thêm thuốc theo phác đồ điều trị đa trị liệu [7]. Tuy nhiên, có rất ít các nghiên cứu về theo dõi nồng độ thuốc chống động kinh trong điều trị tại Việt Nam.
Về các nghiên cứu dược lý di truyền và thuốc chống động kinh tại Việt Nam, cho đến thời điểm năm 2021, chúng tôi tìm được một số rất ít nghiên cứu về di truyền tại Việt Nam trong đó có một nghiên cứu về di truyền liên quan đến tác động bất lợi trên BN động kinh, không có nghiên cứu nào về liên quan giữa tính đa hình di truyền và điều trị bệnh động kinh. Một số kết quả các nghiên cứu trên thế giới như nghiên cứu của Lim và cộng sự (2014) trên 127 người tình nguyện khỏe mạnh, người Hàn gốc Việt cho thấy tỷ lệ phân bố kiểu gen các CYP như sau CYP2C9*1 là 96%; CYP2C9*3 là 3,2%; CYP3A5*1 là 21,7%; CYP3A5*3 là 78,3% [75]. Tương tự, nghiên cứu của Lee và cộng sự (2005) về tỷ lệ kiểu gen/ kiểu hình của CYP2C9
trên 157 người tình nguyện khỏe mạnh Việt Nam cho thấy không có sự xuất hiện kiểu gen CYP2C9*2 trên dân số người Việt và tần suất kiểu gen CYP2C9*3 là 2,2% [73].
Có một nghiên cứu bệnh chứng về mối liên hệ giữa điều trị động kinh bằng thuốc CBZ và tác động không mong muốn trên da được báo cáo của Nguyen Dinh Van và cộng sự (năm 2015) cho thấy trên 38 BN chẩn đoán SCAR do CBZ và 25 BN dung nạp CBZ có mối liên hệ chặt chẽ giữa sự xuất hiện alen HLA B*15:02 và SJS/TEN với tỷ số chênh (OR) là 33,78 (95% CI, 7,55–151,03) [90].
Hầu hết các nghiên cứu trên thế giới đều cho thấy có mối liên hệ giữa đột biến gen di truyền trong chuyển hóa thuốc và nồng độ của thuốc chống động kinh trong trị liệu, được trình bày tóm tắt qua bảng sau:
Bảng 1.11. Các nghiên cứu về ảnh hưởng tính đa hình gen CYP3A5, CYP2C9 đến nồng độ thuốc trong điều trị Tác giả,
năm Phương pháp nghiên cứu Cỡ mẫu Kết quả
Kerb và cộng sự (2001) [62]
Lấy máu 12 giờ sau khi uống, liều 300 mg PHT
96 Dị hợp đột biến (*1/*2 hoặc *1/*3): tăng 31% nồng độ PHT trong máu.
Đồng hợp đột biến (*2/*2 hoặc *3/*3) hoặc *2/*3: tăng 52% nồng độ PHT trong máu (p < 0,001)
Soga và cộng sự (2004) [116]
Sử dụng PHT điều trị mạn tính, lấy máu 2 giờ sau uống
28 *1/*3 tăng 58% tỷ lệ nồng độ/liều sử dụng của PHT (P = 0,01)
Seo và cộng sự (2006) [108]
Phân tích theo mô hình dược động học quần thể BN có sử dụng CBZ theo tính đa hình gen CYP3A5 *3
144 Có sự khác biệt về nồng độ CBZ giữa nhóm kiểu gen/ kiểu hình AA, AG/expressors và GG/non-expressors (5,6 ± 2,2/6,7 ± 2,7 mcg/mL so với 6,1 ± 2,4 mcg/mL) với P = 0,01.
Có sự khác biệt về liều CBZ (mg/ngày) giữa các nhóm (323,8 ± 153,9/468,4 ± 263,1 so với 385,1 ± 203,1) với P < 0,001.
Park và cộng sự (2009) [93]
BN động kinh có sử dụng CBZ trên 3 tháng, lấy máu trước khi uống thuốc liều sáng
35 Nồng độ CBZ ở nhóm mang gen đồng hợp tử *3 cao hơn so với nhóm mang alen *1 (*1/*1, *1/*3), tuy nhiên khác biệt không có ý nghĩa thống kê (8,27 ± 1,95 mcg/mL so với 7,68 ± 3,09 mcg/mL; P = 0,556)
Không có sự khác biệt về liều CBZ giữa các nhóm (P = 0,271) Lan Tan và
cộng sự (2010) [120]
Nồng độ VAL được lấy khoảng sau 12 giờ từ khi dùng liều buổi tối
179 BN mang gen CYP2C9*3 có nồng độ VAL trung bình cao hơn so với BN mang kiểu gen hoang dã.
Meng và cộng sự (2011) [83]
BN uống CBZ trên 1 tuần, máu được lấy vào sáng sớm lúc bụng đói, trước khi uống liều kế tiếp
84 Nồng độ CBZ ở nhóm mang gen đồng hợp tử *3 cao hơn so với nhóm mang alen *1 (*1/*1, *1/*3), tuy nhiên khác biệt không có ý nghĩa thống kê (7,37 ± 2,29 mcg/mL so với 7,03 ± 1,78 mcg/mL; P = 0,487)
Không có sự khác biệt về liều CBZ giữa các nhóm (P = 0,347) Panomvana
và cộng sự (2013) [92]
Dữ liệu hồi cứu được thu thập từ bệnh án điện tử Mẫu máu được TDM theo quy trình thường quy
70 Nồng độ CBZ ở nhóm mang gen đồng hợp tử *3 cao hơn so với nhóm mang alen *1 (*1/*1, *1/*3), tuy nhiên khác biệt không có ý nghĩa thống kê (8,4±2,5mcg/mL so với 8,0±2,3 mcg/mL; P = 0,645).
Không có sự khác biệt về liều CBZ giữa các nhóm (P = 0,300) Sharma và
cộng sự (2015) [111]
Nồng độ đáy PHT sau 4 tuần sử dụng thuốc
6224 BN có kiểu gen CYP2C9 *1/*3 có nồng độ PHT ở trạng thái ổn định cao hơn (>17 µg/mL) so với BN mang kiểu gen CYP2C9 *1/*1 (<12 µg/mL)
Tóth và cộng sự (2015) [126]
Nồng độ đáy VAL lấy sau 2- 4 tuần sử dụng thuốc
50 Nồng độ VAL ở BN có kiểu gen CYP2C9*1/*1 thấp hơn so với BN có CYP2C9 đột biến *2 hoặc *3. Liều VAL cao hơn ở BN mang gen CYP2C9*1/*1 (33,3 mg/kg so với 13,8–17,8 mg/kg, p <0,0001). Saket và cộng sự (2017) [122] Nồng độ đáy PHT, tất cả chẩn đoán có sử dụng PHT
351 BN có kiểu gen CYP2C9 *1/*3 có nồng độ PHT cao hơn gấp ba lần so với BN có kiểu gen hoang dại (*1/*1) (OR =3,36; 95% CI 1,61; 7,01)
Wang và cộng sự (2017) [132]
BN sử dụng VAL đơn trị tối thiểu 1 tháng
102 Đột biến CYP2C9 có tác động đáng kể đến chuyển hóa VAL, đồng thời ảnh hưởng trên rối loạn chức năng gan cao hơn so với kiểu gen hoang dã.
Lu và cộng sự (2018) [78]
BN có sử dụng CBZ trên 3 tháng
62 Có mối tương quan thuận giữa liều và nồng độ CBZ trong máu Nồng độ CBZ trung bình các nhóm 4,17 ± 2,33 mcg/mL
41
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU