4.3.1. Hiệu quả điều trị dựa trên nồng độ trị liệu
Bác sĩ lâm sàng khi điều trị BN động kinh phải đối mặt với nhiệm vụ lựa chọn loại thuốc phù hợp hoặc kết hợp các AED nhằm kiểm soát tốt nhất cơn co giật ở từng BN theo mức độ chấp nhận được của các tác động bất lợi. Nguyên tắc chung trong điều trị ĐK là có thể kiểm soát hoàn toàn các cơn co giật với tỷ lệ đạt được 50% số BN, trong khi 25% BN khác có thể được cải thiện triệu chứng đáng kể. Mức độ thành công khác nhau còn tùy thuộc vào loại ĐK, nguyên nhân gây ĐK và nhiều yếu tố khác [94].
Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ nhóm BN có nồng độ trong ngưỡng trị liệu của nghiên cứu chiếm 53,2% cao hơn so với nhóm ngoài ngưỡng trị liệu (dưới ngưỡng chiếm tỷ lệ 42,6% và trên ngưỡng chiếm 4,2%), kết quả này tương tự một nghiên cứu tại Thái Lan (năm 2014) của Lertsinudom và cộng sự (tỷ lệ BN trong khoảng trị liệu chiếm 50,79%) [74]. Có mối tương quan giữa nồng độ thuốc trong trị liệu và hiệu quả kiểm soát cơn, nhóm trong ngưỡng có hiệu quả kiểm soát tốt hơn so với nhóm ngoài ngưỡng trị liệu (30/75 BN, 40% so với 16/66 BN; 24,2%) và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (P = 0,038). Để loại trừ ảnh hưởng đến hiệu quả khi sử dụng phác đồ phối hợp, phân tích phác đồ đơn trị cho thấy có sự khác biệt về hiệu quả kiểm soát cơn giữa các nhóm nồng độ thuốc trong máu khi điều trị.
Tác động bất lợi trong quá trình điều trị với AED
Tác động bất lợi là một trong hai khía cạnh thường được nhắc đến khi điều trị với AED. Một nghiên cứu khảo sát cắt ngang trên 809 BN cho thấy 36,5% trải qua một hoặc nhiều ADR [27], [61]. Có những ADR không liên quan đến số lượng AED, mà do tính nhạy cảm của từng cá thể trong sử dụng thuốc và do sự lựa chọn phù hợp AED cụ thể trên từng người bệnh trong điều trị. Đa số tác động bất lợi là nhẹ và người bệnh có thể chịu đựng được, tuy nhiên trong một số trường hợp có thể nghiêm trọng hơn và gây tử vong [96]. Các nghiên cứu cho thấy yếu tố di truyền có liên quan đến các phản ứng nghiêm trọng, đặc biệt là qua trung gian miễn dịch, được gọi là phản ứng quá mẫn [39], [90], [91].
Tương tự với các tài liệu y văn, nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy có 63,8% BN gặp các tác động bất lợi trong quá trình điều trị. Trong đó, chóng mặt tư thế chiếm tỷ lệ cao nhất (25,95%). Tiếp đến là rối loạn giấc ngủ (25,19%), các tác động bất lợi khác như tăng cân, rối loạn tiêu hoá, khô miệng, tăng men gan, giảm trí nhớ, trầm cảm, viêm dây thần kinh ngoại biên, hạ natri máu, tiểu đêm và các tác động bất lợi khác xuất hiện với tỷ lệ khá thấp (từ 1,53% - 7,63%). Tuy nhiên, tỷ lệ này cao hơn so với một số nghiên cứu khác như nghiên cứu của Jannuzi (2007) được báo cáo là vào khoảng 41-48%, lý do là do nghiên cứu của chúng tôi theo dõi
trong suốt 12 tháng, các nghiên cứu khác thì không có khoảng thời gian theo dõi này.
Ngoài các tác động bất lợi trên thần kinh, các phản ứng có hại trên da nghiêm trọng (SCAR) như hội chứng Stevens Johnson (SJS), hoại tử biểu bì nghiêm trọng (TEN) và phản ứng tăng bạch cầu ái toan do thuốc và triệu chứng toàn thân (DRESS)/hội chứng quá mẫn do thuốc (HSS) có thể xảy ra. Mặc dù có tỷ lệ mắc thấp, SCAR chiếm tỷ lệ tử vong cao từ 10-40% và thường xuyên gây khuyết tật [36]. Nghiên cứu của chúng tôi cũng ghi nhận có khoảng 6,87% BN có tác động bất lợi trên da được sàng lọc kiểu gen HLA-B.
Dược lý di truyền có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc xác định đáp ứng với thuốc, tác động bất lợi và tối ưu hóa liều điều trị. Gần đây, FDA đã bổ sung thêm thông tin trên nhãn thuốc về dấu ấn sinh học di truyền, bao gồm các biến thể gen (tính đa hình của của kiểu gen), thiếu hụt chức năng với nguyên nhân di truyền, khác biệt trong biểu hiện gen và bất thường nhiễm sắc thể,.., được sử dụng để lựa chọn phương pháp điều trị cho BN. Trong đó, các thông tin về đa hình CYP2C9, HLA trong sử dụng CBZ và PHT đã được bổ sung [41].
Hiện nay, các nghiên cứu về dược động học của SCAR đã có những bước tiến quan trọng, có thể ngăn ngừa SCAR với việc xác định các biến thể di truyền cho các gen mã hóa các enzym chuyển hóa thuốc và kháng nguyên bạch cầu của người (HLA). Vì vậy, đó có thể là dấu hiệu để can thiệp hoặc ngưng thuốc kịp thời đối với BN có nguy cơ cao [118].
4.3.2. Các can thiệp trong quá trình điều trị
Bệnh động kinh là bệnh điều trị lâu dài và cần được theo dõi thường xuyên hiệu quả điều trị cũng như tác động bất lợi nhằm điều chỉnh thuốc cho phù hợp. Các nghiên cứu cho thấy việc điều trị ĐK chỉ kiểm soát được từ 50-75% cơn trong vòng năm đầu tiên, với tỷ lệ kháng thuốc AED chiếm 30% các trường hợp. TDM là một trong những công cụ giúp đánh giá quá trình điều trị, nhằm xác định khoảng trị liệu hiệu quả cho từng BN.
Nghiên cứu chúng tôi cho thấy, chỉ có 53,2% BN đạt ngưỡng trị liệu và dù cho BN có trong ngưỡng trị liệu cũng cần đánh giá hiệu quả kiểm soát cơn co giật. Có 74/141 (52,5%) trường hợp có sự can thiệp trong quá trình điều trị 12 tháng. Trong đó, can thiệp về liều chiếm tỷ lệ cao nhất (43/74 can thiệp). Kết quả nghiên cứu về can thiệp của DS lâm sàng của chúng tôi tương tự một nghiên cứu tại Thái Lan (2014): DS lâm sàng tham gia vào quá trình giám sát nồng độ AED, can thiệp về hiệu chỉnh liều, thay đổi thuốc AED [74]. Trong nghiên cứu này, tỷ lệ can thiệp điều chỉnh liều tương tự như nghiên cứu chúng tôi (40%). Sự khác biệt ở kết quả nghiên cứu của chúng tôi là nhóm BN nghiên cứu đều có mức độ tuân thủ trung bình hoặc tốt, chúng tôi không đánh giá can thiệp trên mức độ tuân thủ của BN mà trong suốt quá trình theo dõi, BN đều được tư vấn về tuân thủ điều trị.
Dược sĩ có thể đóng vai trò quan trọng đối với các vấn đề liên quan đến thuốc và tham gia vào hệ thống điều trị đa ngành trên BN động kinh bao gồm tư vấn tuân thủ điều trị cho BN, giám sát nồng độ AED, dược động học của AED và giám sát tương tác thuốc. Sự tham gia của dược sĩ trong đội ngũ TDM giúp tối ưu quá trình thực hiện, can thiệp trong sử dụng thuốc như các trường hợp cần chỉ định TDM, thời gian lấy mẫu và các thông tin cần thiết để biện giải kết quả TDM từ đó điều chỉnh liều hoặc theo dõi BN phù hợp [15].
4.3.3. Đánh giá hiệu quả các can thiệp qua quá trình theo dõi
Một số nghiên cứu cho thấy sự can thiệp của dược sĩ có tác động cải thiện đáng kể về chỉ định TDM, thời gian lấy mẫu và tỷ lệ BN đạt nồng độ thuốc trong khoảng trị liệu trên lâm sàng [102]. Có sự gia tăng tỷ lệ số BN đạt ngưỡng trị liệu sau khi can thiệp theo như kết quả nghiên cứu của luận án (66,4% sau can thiệp so với 52,6% trước can thiệp) và do đó hiệu quả kiểm soát tốt cơn co giật gia tăng (47,4% sau can thiệp so với 33,6% trước can thiệp). Kết quả này tương đồng với một số nghiên cứu đã công bố [45], [102].
Mục đích của TDM nhằm tối ưu nồng độ điều trị và nồng độ này có liên quan tốt với các đáp ứng trên lâm sàng. Tuy nhiên, trong trường hợp BN đáp ứng tốt ngay cả ở nồng độ rất thấp, để đảm bảo an toàn thì cần đưa nồng độ thuốc về gần
hoặc trong phạm vi điều trị bằng cách tăng liều. Thực tế theo dõi cho thấy hầu hết các trường hợp này đều không kiểm soát được cơn co giật khi điều trị dài hạn [95], [102].
4.3.4. Sự thay đổi điều trị theo ý kiến chuyên gia
Nghiên cứu chúng tôi cho thấy nhân viên y tế (bác sĩ, dược sĩ lâm sàng) đều đánh giá tầm quan trọng TDM của AED trong điều trị, trong đó PHT là thuốc cần TDM nhất (trên 80% đồng thuận). Mô phỏng can thiệp qua mô tả ca lâm sàng của chuyên gia cho kết quả can thiệp tương đồng với thực tế của kết quả nghiên cứu. Tuy nhiên, tỷ lệ trong điều chỉnh liều AED theo ý kiến chuyên gia (72%) cao hơn so với thực hành lâm sàng (39,45%). Điều này hoàn toàn hợp lý theo ngữ cảnh lâm sàng: do việc điều chỉnh liều trên lâm sàng cần cân nhắc nhiều yếu tố, bên cạnh kết quả nồng độ trị liệu, cần đánh giá về tính đáp ứng với thuốc cũng như khả năng dung nạp của BN.
TDM cung cấp một cách tiếp cận thực tế để tối ưu quá trình điều trị bệnh động kinh trong đó việc điều chỉnh liều lượng theo từng BN có thể được thực hiện dựa trên nồng độ thuốc. Lý tưởng nhất khi điều trị AED là kiểm soát hoàn toàn cơn co giật mà không có tác động bất lợi đáng kể xảy ra, nhưng đối với đa số BN, sự kiểm soát cơn co giật tối ưu với tác động bất lợi tối thiểu là lựa chọn tốt nhất [15], [95].
Mặc dù các bằng chứng cho thấy lợi ích của phương pháp TDM đối với các thuốc nhưng nhiều bệnh viện, cơ sở y tế không thể sử dụng tối ưu kiến thức và kỹ năng của dược sĩ lâm sàng. Rào cản đối với việc cung cấp dịch vụ TDM là các dược sĩ dành phần lớn thời gian cho việc cấp phát thuốc hay các vấn đề về giám sát kê hơn là các dịch vụ chăm sóc dược trên BN. Bên cạnh đó thiếu kiến thức thực tế, thiếu các chủ đề đào tạo liên tục liên quan đến PK và TDM cũng làm giảm chất lượng chăm sóc dược.
Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu Ưu điểm
Đây là nghiên cứu đầu tiên tại Việt Nam thực hiện khảo sát tác động tính đa hình gen và nồng độ thuốc AED trong điều trị động kinh.
Cỡ mẫu nghiên cứu phù hợp cho một nghiên cứu lâm sàng; nghiên cứu có theo dõi và đánh giá sau can thiệp với phương pháp trao đổi trực tiếp với bác sĩ điều trị, phỏng vấn trực tiếp BN nên hạn chế được các sai sót về thông tin.
Nghiên cứu bước đầu xác định mối liên hệ giữa kiểu gen của CYP3A5, CYP2C9 và nồng độ các thuốc CBZ, PHT, VAL trong điều trị; cũng như gen HLA và tác động bất lợi trên da.
Kết quả nghiên cứu có thể ứng dụng trên thực tế lâm sàng, xây dựng quy trình TDM hoàn thiện trên nhóm thuốc AED thế hệ đầu (bao gồm các thuốc CBZ, PHT, VAL).
Hạn chế
Cỡ mẫu nghiên cứu tương đối nhỏ khi so trên từng thuốc sử dụng, thời gian nghiên cứu chưa đủ dài để đánh giá hiệu quả của toàn bộ quá trình điều trị.
Chưa sàng lọc kiểu gen CYP3A5, CYP2C9 trên nhóm kiểm chứng (nhóm bệnh nhân không có chẩn đoán động kinh).
Chỉ sàng lọc gen HLA trên nhóm bệnh nhân có biểu hiện tác động bất lợi trên da, không đánh giá hết tất cả bệnh nhân.
Các đề xuất từ kết quả nghiên cứu Hướng phát triển tiếp theo của đề tài
Nghiên cứu của chúng tôi là tiền đề nhằm định hướng các nghiên cứu tiếp theo như sau:
- Cần có các nghiên cứu chuyên sâu được thực hiện trên nhiều nhóm đối tượng khác nhau (trẻ em, suy gan, suy thận), thay đổi về dược động học, dược lực học và
nghiên cứu về dược động học quần thể (popPK) trên từng nhóm đối tượng bệnh nhân động kinh.
- Thực hiện sàng lọc các gen khác có ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa các thuốc động kinh khác ngoài CYP3A5, CYP2C9.
- Mở rộng hướng nghiên cứu tác động của gen và các thuốc khác trong điều trị nhằm cá thể hóa trị liệu.
KẾT LUẬN
Qua thời gian nghiên cứu cắt ngang từ 01/01/2016 đến 31/12/2017 và theo dõi điều trị sau 12 tháng, chúng tôi thu thập được 141 BN động kinh với những kết luận như sau:
1. Tỷ lệ các dạng kiểu gen và kiểu hình của CYP3A5 và CYP2C9 trên bệnh nhân động kinh
- Tỷ lệ kiểu gen và kiểu hình CYP3A5 ở BN sử dụng thuốc CBZ: kiểu gen *1/*1 - chuyển hóa bình thường chiếm 56,2%. Nhóm giảm hoạt tính, bao gồm kiểu gen *1/*3 - chuyển hoá trung gian có tỷ lệ 29,7%, kiểu gen *3/*3 - kiểu hình chuyển hóa kém chiếm 14,1%. Xét về tần suất xuất hiện alen đột biến *3 trong dân số mẫu nghiên cứu tỷ lệ là 43,8%.
- Tỷ lệ kiểu gen và kiểu hình CYP2C9 ở BN có sử dụng thuốc VAL và PHT: kiểu gen *1/*1 - kiểu hình chuyển hoá bình thường chiếm 93,5%. Tần suất BN mang ít nhất một alen đột biến *3 chiếm tỷ lệ 6,5% - kiểu hình chuyển hóa trung gian, trong đó ở BN sử dụng VAL và PHT lần lượt là 6,2% và 6,9%. Không có sự xuất hiện của đồng hợp tử *3 và *2 với kiểu hình chuyển hóa kém.
2. Mối liên hệ giữa tính đa hình gen và nồng độ thuốc chống động kinh trong điều trị
- Tỷ lệ BN có nồng độ trong khoảng trị liệu: với CBZ là 67,2%, với VAL là 36,9% và với PHT là 62,1%.
- Đa hình gen CYP3A5 có ảnh hưởng đến nồng độ CBZ trong trị liệu có ý nghĩa thống kê, nồng độ CBZ trung bình ở các nhóm kiểu gen *1/*3 và *3/*3 cao hơn nhóm *1/*1 lần lượt là 5,89 µg/ml và 6,98 µg/ml so với 4,81 µg/ml, với P < 0,05.
- Có sự tương quan giữa nồng độ CBZ với liều CBZ trong trị liệu giữa các nhóm kiểu gen.
- Có sự gia tăng về nồng độ điều trị VAL ở nhóm mang alen đột biến
- Có mối tương quan thuận giữa liều và nồng độ VAL; Không khác biệt ở nhóm có kiểu gen CYP2C9*1/*3.
- Có mối tương quan giữa liều PHT và nồng độ PHT (P < 0,05), không khác biệt giữa các kiểu gen CYP2C9. Có sự gia tăng nồng độ điều trị PHT ở nhóm mang alen *3 (tăng hơn 73% so với nhóm bình thường), sự gia tăng này có ý nghĩa thống kê (P < 0,05).
3. Vai trò của theo dõi nồng độ thuốc chống động kinh trong thực hành lâm sàng
- Nhóm BN có nồng độ thuốc trong khoảng trị liệu kiểm soát cơn động kinh tốt hơn so với nhóm có nồng độ thuốc ngoài ngưỡng (40% so với 25% và 16,7%), không có sự khác biệt về tác động bất lợi ở hai nhóm.
- Có 52,5% trường hợp có can thiệp về điều trị, trong đó nhóm ngoài ngưỡng có tỷ lệ can thiệp cao (58,1%). Can thiệp chiếm tỷ lệ cao nhất là can thiệp về điều chỉnh liều (chiếm 39,5%). Có sự khác biệt về hiệu quả kiểm soát cơn, nồng độ trị liệu trước và sau can thiệp.
- Đa số chuyên gia đồng thuận TDM là cần thiết (75%), tỷ lệ thay đổi điều trị theo ý kiến chuyên gia cao hơn so với thực hành trên lâm sàng, thay đổi về liều chiếm tỷ lệ cao nhất 72%.
KIẾN NGHỊ
Điều trị động kinh và theo dõi trong quá trình điều trị giúp kiểm soát hiệu quả điều trị, tối thiểu tác động bất lợi. Theo dõi nồng độ thuốc chống động kinh trong máu là một trong những phương pháp có thể ứng dụng trên lâm sàng, chúng tôi đề xuất các kiến nghị như sau:
- Cần thực hiện quy trình định lượng nồng độ thuốc chống động kinh thường quy cho các thuốc CBZ, PHT và VAL trong điều trị, có sự phối hợp giữa bác sĩ và dược sĩ lâm sàng.
- Cân nhắc bổ sung xét nghiệm tính đa hình CYP3A5, CYP2C9 khi sử dụng CBZ, PHT và VAL trong các trường hợp nghi ngờ có sự gia tăng nồng độ nhằm điều chỉnh liều phù hợp.
- Sàng lọc gen HLA-B*15:02 nên được bổ sung vào phác đồ điều trị động kinh khi sử dụng CBZ hoặc PHT nhằm ngăn ngừa sự xảy ra tác động bất lợi trên da nghiêm trọng.
- Cần xây dựng quy trình tư vấn sử dụng thuốc, tư vấn về tác động bất lợi có thể xảy ra của các thuốc điều trị động kinh cho người bệnh và thân nhân nhằm phát hiện và