nhân động kinh
Bệnh ĐK là một rối loạn của não được đặc trưng bởi các cơn co giật và gây ra các hậu quả về sinh học thần kinh, nhận thức, tâm lý và xã hội. Điều trị ĐK là một quá trình khá phức tạp và khó dự đoán, mục đích đạt được là cắt cơn ĐK và hạn chế ít nhất các tác động bất lợi. Nghiên cứu được thực hiện nhằm khảo sát các yếu tố liên quan trong quá trình điều trị ĐK với các thuốc chống động kinh cụ thể. Đó là các đặc điểm của BN nghiên cứu bao gồm các đặc điểm về nhân khẩu học, đặc điểm điều trị, đặc điểm dùng thuốc, đặc điểm về di truyền,…
4.1.1. Đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu Đặc điểm về tuổi
Theo các báo cáo về độ tuổi mắc bệnh ĐK của WHO, hai nhóm đỉnh tuổi phổ biến ghi nhận chẩn đoán ĐK là từ 10 đến 30 tuổi và nhóm người trên 60 tuổi [138]. Tại các nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam tỷ lệ mắc và tỷ lệ lưu hành bệnh ĐK đều theo phân bố ở hai đỉnh với đỉnh đầu tiên là thời thơ ấu và đỉnh khác ở tuổi già với đặc điểm dân số tương đối trẻ so với ở các khu vực phát triển [127]
Nghiên cứu chúng tôi được thực hiện trên đối tượng BN trên 16 tuổi và đang được điều trị, do đó độ tuổi trung bình của BN là 50,46 ± 15,37 (năm), trung vị 54 (38-61), với nhóm tuổi dưới 60 chiếm tỷ lệ cao là 73,05%. Đa phần nhóm BN chúng tôi có thời gian điều trị dưới năm năm (42,22%). Kết quả này tương đối phù hợp với các nghiên cứu trên thế giới về độ tuổi mắc bệnh với tỷ lệ mắc cao nhất trong khoảng 40-50 tuổi [80]. Độ tuổi của BN nghiên cứu chúng tôi cao hơn so với một số nghiên cứu trên nhóm BN tương đồng như nghiên cứu của Lê Văn Tuấn (2003) độ tuổi trung bình của BN vào viện là 33,59; tuổi nhỏ nhất là 14 và lớn nhất là 80, lý do một phần do đối tượng BN là bệnh nhập viện, điều trị nội trú và mới được chẩn đoán. Nghiên cứu của tác giả Al Za’abi và cộng sự (năm 2013) tại bệnh viện ở Oman có độ tuổi trung bình là 34 ± 15, độ tuổi nhỏ nhất là 18 và lớn nhất là
93 và nghiên cứu của Hamer và cộng sự (năm 2012) tại Đức có độ tuổi trung bình là 49,6 ± 21,6 (năm) [4], [12], [52].
Đặc điểm về giới
Các nghiên cứu về bệnh động kinh đều cho thấy mắc bệnh động kinh xuất hiện ở nam giới có khả năng gặp nhiều hơn ở nữ giới. Tuy nhiên tỷ lệ hiện mắc bệnh theo giới tính nói chung không khác biệt đáng kể. Kết quả về giới tính của nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ BN nam nhiều hơn BN nữ. Tương tự kết quả nghiên cứu của Lê Văn Tuấn (2003) có tỷ lệ phân bố theo giới tính nam, nữ lần lượt là là 63,6% và 36,4% [4]. Các nghiên cứu nước ngoài cũng cho kết quả tương tự, theo nghiên cứu của tác giả Al Za’abi và cộng sự (2013) là nam 51,34%, nữ là 48,66%, một nghiên cứu của Hamer và cộng sự (2012) tỷ lệ nam chiếm 51,6% ở nhóm tuổi từ 18-64 tuổi và từ 65 tuổi trở đi tỷ lệ nam có chiều hướng giảm [12], [52].
Các đặc điểm khác
Nghiên cứu chúng tôi không ghi nhận phân loại ĐK do nhiều nguyên nhân ảnh hưởng đến chẩn đoán của bác sĩ, kết quả nhiều nghiên cứu lâm sàng cũng cho thấy ít có mô tả về tỷ lệ của các loại ĐK vì các phân loại được sử dụng không thống nhất [80]. Tỷ lệ phân bố của các loại hội chứng động kinh bao gồm ĐK triệu chứng, ĐK vô căn và ĐK căn nguyên ẩn từ các nghiên cứu lần lượt là 22-53%, 4-42% và 13- 60%, tỷ lệ này tương đối khác biệt so với nghiên cứu của chúng tôi (82,98%; 7,8% và 9,22%) [31]. So với một nghiên cứu dịch tễ về ĐK tại Việt Nam của Nguyen Tuan Anh (2010), tỷ lệ tương đồng về hội chứng ĐK vô căn (7%), thấp hơn về ĐK căn nguyên ẩn (45%) [128]. Tuy nhiên, nghiên cứu của Lê Văn Tuấn (2003) lại cho thấy tỷ lệ động kinh căn nguyên ẩn cao hơn 34,2% [4], sự khác biệt này có thể được giải thích thông qua đối tượng BN trong nghiên cứu của chúng tôi là điều trị ngoại trú và do là bệnh viện đa khoa nên các BN điều trị chủ yếu là từ bệnh lý khác như chấn thương đầu, chấn thương khi sinh, u tế bào thần kinh, viêm não màng não hoặc di chứng do đột quỵ. Điều này tương đồng như một số nghiên cứu được báo cáo, ở
những nước đang phát triển, chấn thương đầu và đột quỵ là những nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh ĐK [80], [138].
Yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong ĐK vô căn. Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận đa số BN trong gia đình không mắc bệnh ĐK, tuy nhiên có một tỷ lệ nhỏ (8,51% số BN) có tiền sử ĐK trong gia đình. Tỷ lệ bệnh nhân ĐK có các hội chứng rối loạn di truyền liên quan đến gen hoặc nhiễm sắc thể chiếm khoảng 2 đến 3% tổng số bệnh nhân ĐK. ĐK có phương thức di truyền đơn thuần theo học thuyết Mendel và động kinh gắn với các rối loạn cấu trúc di truyền của tế bào chiếm khoảng 1% tổng số BN. Những động kinh có phương thức di truyền phức tạp chiếm đa số trong các hội chứng động kinh và cơ chế còn chưa được biết [3]. Nghiên cứu về gen trên nhiễm sắc thể đã phát hiện những loại kiểu gen đồng nhất ở những BN thuộc cùng gia đình có di truyền về bệnh động kinh toàn thể vô căn, các gen này được tìm thấy trên các nhiễm sắc thể số 18, 6, 8, 5 [37].
Nghiên cứu này cũng ghi nhận được 75 BN có yếu tố kích thích gây khởi phát cơn động kinh (53,19%). Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng căng thẳng thần kinh là một trong những yếu tố hay gặp nhất trong ĐK với tỷ lệ 35,82%. Kết quả này cũng phù hợp nhiều nghiên cứu khác [112]. Nghiên cứu về yếu tố gây khởi phát cơn có thể giúp cho việc hướng dẫn BN đề phòng, hạn chế để giảm tối đa tần suất cơn ĐK. Cụ thể, nghiên cứu của Puskarich (1992) đã cho thấy những phương pháp thư giãn có thể góp phần không nhỏ vào việc giảm tần suất cơn ĐK [100]. Theo các nghiên cứu về dịch tễ, ĐK có một tỷ lệ cao các vấn đề về tâm thần đi kèm, thường không được phát hiện và do đó không được điều trị đúng cách. Những rối loạn này bao gồm trầm cảm, lo âu và loạn thần, cũng như thay đổi về nhận thức và nhân cách. Do vậy, ngoài các biện pháp thư giãn như đã đề cập, việc lưu ý đến yếu tố tâm lý xã hội là điều cần thiết, bao gồm cả giáo dục để BN biết cách tự quản lý chăm sóc bệnh; các hành vi mà người bị động kinh nên chấp nhận và duy trì để kiểm soát bệnh. Việc chọn loại hình can thiệp nào sẽ phụ thuộc vào mức độ phức tạp của từng trường hợp giúp BN cải thiện chất lượng cuộc sống, tái hoà nhập với xã hội và công việc.
Một trong những yếu tố khác có thể gây khởi phát cơn ĐK chính là mất cân bằng chuyển hóa và các chất điện giải (ví dụ như: glucose huyết thấp, natri thấp, calci…), do đó việc kiểm soát các yếu tố trên góp phần trong kiểm soát cơn ĐK [94]. BN nghiên cứu của chúng tôi đều có các thông số về điện giải, đường huyết trong giới hạn bình thường. Bên cạnh đó, tỷ lệ BN có bệnh mắc kèm chiếm trên 50%, tuy nhiên các thuốc được điều trị đồng thời đã được tra cứu về tương tác với các AED. Các tương tác xảy ra chủ yếu giữa các AED với nhau do bản thân các AED như CBZ, PHT có thể làm tăng chuyển hóa và giảm nồng độ trong máu của nhiều loại thuốc khác; Ngược lại, VAL là chất ức chế chuyển hóa và có thể làm tăng nồng độ trong máu của các thuốc dùng chung. AED có liên kết cao với protein huyết thanh (PHT, VAL) có thể được thay thế các vị trí gắn kết bởi các thuốc liên kết với protein mạnh hơn (aspirin, warfarin, phenothiazin) [1], [54].
Đôi khi rất khó để dự đoán loại tương tác nào sẽ xảy ra khi sử dụng hai AED hoặc AED và một loại thuốc khác cùng nhau. Khi có tương tác, nồng độ trong huyết tương có thể không phản ánh chính xác tỷ lệ không liên kết của thuốc [17], [61].
4.1.2. Đặc điểm sử dụng thuốc chống động kinh
Lựa chọn AED thích hợp trong điều trị ĐK phụ thuộc vào một số yếu tố như hiệu quả, tác động không mong muốn và tính dễ sử dụng. Trong đó, ảnh hưởng nhất của tất cả các yếu tố trên là sự tuân thủ điều trị. Các yếu tố dược động học (thời gian bán thải và tương tác thuốc) cũng nên được xem xét và cuối cùng là chi phí thuốc [138].
Kết quả nghiên cứu cho thấy CBZ và VAL được ưu tiên chọn lựa điều trị hơn PHT. Lý do chính được cho rằng PHT gây nhiều tác động bất lợi và BN khó tuân thủ điều trị. Điều này cũng tương đồng với lý thuyết là lựa chọn AED lý tưởng khi có hiệu quả ức chế các loại cơn động kinh mà không gây ra bất kỳ tác động bất lợi nào. Tuy nhiên, các loại thuốc được sử dụng hiện nay không chỉ không kiểm soát được tần suất cơn co giật ở một số BN, mà còn thường xuyên gây ra các tác động bất lợi ở mức độ nghiêm trọng trên hệ thần kinh trung ương (chóng mặt, đau đầu, giảm trí nhớ, tự tử) đến tử vong do thiếu máu bất sản hoặc suy gan [94].
Để giảm thiểu độc tính, đơn trị liệu với AED được khuyến cáo ưu tiên, điều này phù hợp với kết quả nghiên cứu thu được (đơn trị liệu chiếm 70,2%). Nghiên cứu của Hsieh (2009) tại Đài Loan và nghiên cứu của Beshir (2020) tại Ethiopia có tỷ lệ đơn trị lần lượt là 71% và 58,8% [57], [89]. Hướng dẫn của ILAE cũng đề cập đến ưu tiên đơn trị liệu AED trong điều trị. Dựa trên bằng chứng về hiệu quả, CBZ và PHT được xác định là có hiệu khi đơn trị liệu ban đầu cho BN bị co giật cục bộ mới được chẩn đoán hoặc chưa được điều trị; VAL có hiệu quả trong đơn trị liệu cho BN động kinh khởi phát một phần. Nếu các cơn động kinh không được kiểm soát với các AED ở nồng độ điều trị phù hợp, khuyến cáo cân nhắc phối hợp thêm AED khác [48].
Đặc biệt, khi BN có hai hoặc nhiều loại động kinh xảy ra cùng một thời điểm hoặc kháng trị không kiểm soát được cơn, có thể kết hợp điều trị nhiều AED.
Việc điều trị động kinh quan trọng nhất là khống chế cơn động kinh. Camfield và cộng sự xác định động kinh kháng trị là động kinh là dù dùng từ 3 loại thuốc chống động kinh trở lên mà BN vẫn có ít nhất một cơn động kinh mỗi tháng. Tỷ lệ kháng thuốc này trong nghiên cứu Camfield là 8,4% [26]. Động kinh kháng trị thường đi kèm với khiếm khuyết thần kinh. Theo Braathen và Theorell, khiếm khuyết thần kinh có thể xác định được trong 72% trường hợp có biểu hiện động kinh kháng trị [20].
Tuy nhiên, cần có nhiều nghiên cứu tiến cứu để xác định xem những yếu tố nào ảnh hưởng đến khả năng thành công với liệu pháp đơn trị liệu AED và liệu pháp phối hợp các AED nên được bắt đầu ở giai đoạn nào trong quá trình điều trị ĐK.
Liều dùng các thuốc chống động kinh
Liều sử dụng của AED được định lượng bởi tiêu chí của liều xác định hàng ngày (DDD) do WHO khuyến cáo. PDD được tính toán cho BN (≥15 tuổi) được điều trị bằng liệu pháp đơn trị và phối hợp (điều trị đồng thời với các AED khác). Các hướng dẫn về liệu pháp sử dụng AED và các nghiên cứu cho thấy liệu pháp
phối hợp AED trong điều trị ít được khuyến cáo; Do đó, có một mâu thuẫn về sự khác biệt giữa thực hành lâm sàng và khuyến cáo của WHO về DDD [67].
Kết quả nghiên cứu của luận án cho thấy, PDD của hầu hết các thuốc đều thấp hơn DDD tương ứng, kết quả này tương đồng với các nghiên cứu đã công bố trước đây [56], [57]. Rochat và cộng sự (2001) nhận thấy rằng tất cả các BN Đan Mạch cần DDD mỗi ngày thấp hơn khi sử dụng AED đơn trị [104]. Nghiên cứu cho rằng có thể DDD theo khuyến cáo của WHO là quá cao.
Ngoài ra, kết quả cho thấy liều kê đơn các AED trong liệu pháp đơn trị thấp hơn so với liệu pháp phối hợp (với CBZ là 52,3% DDD so với 70% DDD; với VAL là 54,1% DDD so với 77,8% DDD; với PHT là 71,7% DDD và 78% DDD). Những kết quả này hoàn toàn tương tự như các nghiên cứu trước đây tại Đài Loan (2009) [57], Hungary (2017) [56]. Koristkova (2006) đã đánh giá tỷ lệ giữa nồng độ thuốc trong huyết tương và liều kê đơn hàng ngày (PC/PDD) cho các AED khác nhau và nhận thấy rằng PC/PDD trong liệu pháp đa trị thấp hơn đáng kể so với đơn trị cho CBZ và VAL, tức là cần điều chỉnh liều cao hơn để đạt được nồng độ trong khoảng trị liệu. Điều này còn cho thấy có thể xem xét tăng thêm liều kê đơn hàng ngày đối với đơn trị liệu trước khi sử dụng liệu pháp đa trị liệu [64].
Kết quả phân tích trong luận án cho thấy, liều CBZ trung bình/ngày là 523,44 ± 316,09 (mg), chiếm 52% DDD khuyến cáo; So với các nghiên cứu khác tương tự về mục tiêu nghiên cứu, kết quả này có sự tương đồng về liều CBZ sử dụng, ví dụ như nghiên cứu của Meng và cộng sự (2011) với liều trung bình là 475 mg [83], nghiên cứu của Lu và cộng sự (2018) là 499 mg [78], nghiên cứu của Hsieh và cộng sự (2009) là 522 mg [57]. Ngược lại, liều CBZ trong nghiên cứu của Al Za’abi tại Oman (2013) là 619 mg/ngày [12], nghiên cứu của Duangchit Panomvana tại Thái Lan (2013) là 800 mg/ngày [92]. Sự khác biệt này có thể do sự bất tương đồng về cỡ mẫu, đặc điểm bệnh lý và phác đồ điều trị. Khi phân tích về liều CBZ theo cân nặng, liều CBZ trong nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu của Meng và cộng sự (2011) (9,17 mg/kg) nhưng thấp hơn so với nghiên cứu của Seo
và cộng sự (2006), nghiên cứu của Park và cộng sự (2009) (trên 10 mg/kg) và nghiên cứu của Milovanovic tại Serbia (trên 15 mg/kg) [83], [93], [108].
Đối với VAL, phần lớn BN sử dụng chủ yếu ở mức liều 812,50 ± 433,08 mg ở các liệu pháp đơn trị liệu và phối hợp hai thuốc; tuy nhiên, khi phối hợp đa trị liệu, liều VAL tăng cao hơn (1166 mg/ngày), chiếm 78% DDD. Đây cũng là kết quả của một số nghiên cứu khác tương tự về liều VAL.
Mặc dù %DDD của PHT trong nghiên cứu của chúng tôi dao động khoảng 75%, tuy nhiên liều PHT trung bình/ngày là 200 mg thấp hơn so với khuyến cáo là 300 mg và cũng thấp hơn so với một số nghiên cứu khác như nghiên cứu của Hsieh (2009) là 277 mg [57], nghiên cứu của Hung (2004) là 299 mg [58]. Điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết tương không nằm trong khoảng trị liệu.
Việc xác định liều lượng AED phù hợp trong điều trị BN động kinh rất phức tạp. Bên cạnh các yếu tố (tương tác thuốc, sự khác biệt của từng cá thể trong chuyển hóa thuốc, tuổi tác, bệnh đi kèm..), DDD% là một trong những công cụ giúp lựa chọn phương pháp điều trị AED tốt nhất cho BN. Theo nghiên cứu của Kwan (2010) và Brodie (2013) có thể đo lường mức độ kiểm soát cơn co giật hiệu quả dựa theo ngưỡng %DDD đạt được ở mức 50 hoặc 75% và có thể được áp dụng cho định nghĩa động kinh kháng thuốc [21], [68]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cũng cho thấy không ảnh hưởng của tỷ lệ PDD/DDD thấp hơn đến kết quả kiểm soát cơn co giật. DDD đơn trị liệu vẫn có giá trị tham khảo để giúp đưa ra quyết định trong chăm sóc sức khỏe bằng cách sử dụng các tính toán thích hợp [56].
4.1.3.Tính đa hình của CYP3A5
Mặc dù có nhiều lựa chọn thuốc trong điều trị động kinh nhưng kháng thuốc vẫn đang là một trong những thách thức lớn. Tỷ lệ kháng AED dao động khoảng 30% [80], [138]. Yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong tiên lượng và điều trị bệnh động kinh, có thể là dấu ấn sinh học để dự đoán tác động dược lý của thuốc với đáp ứng của cá thể [16]. Vì thế, việc xác định tần suất alen của các gen