1.8.2.1 Corticoid
Corticoid là hormon điều hòa glucose và androgen, được sản xuất từ vùng bó và vùng lưới của vỏ thượng thận. Xuất phát từ vai trò của hormon này trong quá trình chuyển hóa glucose và do trong công thức cấu tạo có nhân steroid nên còn được gọi là glucocorticoid [45], [49], [51]. Corticosteroid có nhiều tác dụng sinh lý trên chuyển hóa (glucid, protid, lipid, muối nước) cũng như tác dụng mô, cơ quan.
- Dược lý và cơ chế tác dụng: Corticoid có 3 tác dụng dược lý chính là chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch. Ở đây chúng tôi quan tâm nhiều hơn đến tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch.
+ Tác dụng chống viêm: Ở giai đoạn sớm của viêm, corticoid ức chế các yếu tố hóa ứng động và các Cytokin thúc đẩy viêm như IL-1, IL-6, Il-8, TNFα do đó làm giảm luồng đại thực bào và bach cầu hạt kéo đến ổ viêm. Hơn nữa, corticoid còn làm giảm tiết các chất vận mạch như Serotonin, hista min và do đó đối kháng với sự tăng tính thấm thành mạch IL-1, TNFα [45], [49], [51].
Giai đoạn đang viêm: Corticoid ức chế mạnh nitric oxyd (NO) synthetase làm giảm sản xuất gốc tự do NO trong đại thực bào. Thuốc ức chế sản xuất các protease trung tính như elastase collagenase…(có thể do ức chế giải phóng các enzym thủy phân này từ lysosome). Thuốc còn làm giảm hoạt động thực bào của các đại thực bào bạch cầu đa nhân, giảm sản xuất các cytokin. Corticoid cũng làm giảm sản xuất và giảm hoạt tính các chất trung gian hóa học của viêm [49], [51].
+ Tác dụng ức chế miễn dịch: Corticoid chủ yếu ức chế miễn dịch tế bào, ức chế cytokin (IL-1,IL-2), ít ảnh hưởng đến miễn dịch dịch thể [49], [51].
Thuốc ức chế tăng sinh các tế bào lympho T do làm giảm sản xuất IL-1 và IL-2. Thuốc ức chế hoạt tính gây độc tế bào của lympho T(T8) và các tế bào diệt tự nhiên (natural killer) do làm giảm sản xuất IL-2 và interferon gama. Thuốc ức chế sản xuất TNFα và interferon, làm giảm khả năng gây độc tế bào và nhận dạng kháng nguyên của đại thực bào [45], [49], [51].
Tác dụng ức chế miễn dịch của corticoid đồng thời là tác dụng chống viêm. Tác dụng chủ yếu là ngăn cản sự phản ứng quá mức của cơ thể trước một yếu tố ngoại lai (stress, nhiễm khuẩn, phẫu thuật…) để bảo vệ cơ thể. Tuy nhiên có thể làm giảm sức đề kháng của cơ thể, làm cho cơ thể dễ bị nhiễm khuẩn, nhiễm nấm, virus và làm lan rộng các nhiễm khuẩn đã có từ trước.
-Tác dụng không mong muốn của Corticoid
+ Khi dùng corticoid liều cao hoặc dùng liên tục kéo dài sẽ gây nhiều tác dụng không mong muốn như: Rối loạn nước và điện giải (nhiễm kiềm, hạ Kali máu, giữ natri nên giữ nước, phù, tăng huyết áp). Nhiễm khuẩn: vì corticoid có tác dụng ức chế miễn dịch nên làm giảm sức đề kháng của cơ thể, làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn hoặc làm bộc lộ một bệnh lao tiềm tàng. Viêm loét đường tiêu hóa; nhược cơ và teo cơ, thay đổi hoạt động tâm thần, đục thủy tinh thể, xốp xương, loãng xương, chậm lớn và chậm phát triển…[45], [49], [51].
+ Khi đang điều trị bằng Corticoid dài ngày mà ngừng thuốc đột ngột có thể làm bệnh bùng phát trở lại. Một tai biến nặng khác là suy tuyến thượng thận cấp do ức chế trục HPA. Ngoài ra có thể gặp sốt, đau cơ, đau khớp, khó chịu ..
-Vai trò của Corticoid trong điều trị Pemphigus: Corticoid đường toàn thân là thuốc chống viêm mạnh. Thuốc có tác dụng trên nhiều giai đoạn khác nhau của quá trình viêm, ngăn cản được các biểu hiện lâm sàng của viêm. Do đó, trong điều trị Pemphigus, Corticoid toàn thân được chỉ định đầu tay vì thuốc làm bệnh thuyên giảm nhanh. Tuy nhiên, khi sử dụng corticoid điều trị Pemphigus liều cao, kéo dài sẽ xuất hiện nhiều tác dụng phụ: BN giảm sức đề kháng, dễ mắc các bệnh nhiễm trùng, đái đường, tăng huyết áp, loãng xương, glaucom, rối loạn chuyển hóa, rối loạn nội tiết…Vấn đề đặt ra là: dùng liều lượng, thời gian như thế nào để vừa phát huy được tác dụng điều trị của thuốc đồng thời hạn chế tối đa các tác dụng phụ? Có nên phối hợp với một thuốc ức chế miễn dịch khác để giảm liều corticoid để nâng cao hiệu quả điều trị và tránh được các tác dụng không mong muốn?
Ức chế phản ứng quá mẫn chậm, ức chế di tản đại thực bào, làm giảm lympho độc với TB. Corticoid hiệp đồng với Azathioprine làm giảm khả năng lưu giữ KN trên bề mặt đại thực bào và giảm tính thực bào của nó thông qua sự giảm giải phóng interleukin1.
Arnold [17] thấy rằng Corticosteroid có tác dụng tốt nhất với liều bắt đầu là 80mg Triamcinolone Acetonic (Kenalog) tiêm bắp trong 4-7 ngày. Nếu lâm sàng thấy chưa đáp ứng thì có thể kết hợp uống với tổng liều 120-200mg/ngày cho đến khi có đáp ứng lâm sàng, sau đó giảm liều nhanh. Lever [42] thì khuyến cáo Prednisolone 60-100mg/ngày
1.8.2.2 Azathioprine
Azathioprine là một chất chống chuyển hóa có cấu trúc purin, có công thức hóa học là:
- Dược lý và cơ chế tác dụng
Thuốc tác dụng chủ yếu là ức chế miễn dịch. Azathioprine có thể ức chế tổng hợp DNA, RNA và protein. Thuốc có thể liên kết vào acid nucleic, dẫn đến gẫy nhiễm sắc thể, làm acid nucleic dịch sai mã gây việc tổng hợp protein bị sai lệch. Thuốc có thể cản trở chuyển hóa tế bào và ức chế gián phân.
Cơ chế tác dụng của azathioprine trong các bệnh tự miễn còn chưa biết rõ, nhưng có thể có liên quan đến sự ức chế miễn dịch.
Azathioprine được dùng làm chất chống chuyển hóa ức chế miễn dịch, dùng đơn độc, hoặc phối hợp với các thuốc khác (thường là corticosteroid). Tác dụng điều trị chỉ thấy rõ sau nhiều tuần hoặc nhiều tháng. Vì vậy cần phối hợp để giảm liều của mỗi thuốc và do đó giảm độc tính.
- Chỉ định và chống chỉ định, thận trọng khi dùng Azathioprine + Chỉ định
Tất cả các thể Pemphigus với các mức độ nặng nhẹ khác nhau,trừ nhiễm trùng huyết.
+ Chống chỉ định: phụ nữ có thai và cho con bú là chống chỉ định tuyệt đối. Nam, nữ không có kế hoạch sinh con trong thời gian điều trị và sau khi ngừng thuốc ít nhất 3 tháng. Xơ gan, viêm gan hoạt động hoặc mới điều trị viêm gan gần đây. Người bệnh có rối loạn tạo máu như giảm sản tủy xương, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, leucemia hoặc thiếu máu nặng. Bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS, lao, viêm thận bể thận, suy thận nặng.
+ Thận trọng: Với những người bị suy tủy, suy gan hoặc suy thận Azathioprine phải dùng rất thận trọng. Ở người cao tuổi hoặc trẻ nhỏ.
- Liều dùng và cách dùng trong điều trị Pemphigus
Theo Fitzpatrick B (2001) [33] liều 2-3 mg/kg cân nặng đến khi sạch tổn thương, rồi giảm xuống còn 1mg/kg. Azathioprine đơn thuần được tiếp tục thậm chí sau điều trị Corticoid và có thể tiếp tục sử dụng trong nhiều tháng.
+ Trước khi điều trị Azathioprine: cần thăm khám và hỏi bệnh để xác định các yếu tố nguy cơ, làm các xét nghiệm: CTM (HC, BC, TC), chức năng gan (GOT, GPT), chức năng thận (ure máu, creatinin máu, nước tiểu), anti HIV.
+ Theo dõi trong quá trình điều trị: trong quá trình điều trị Azathiprin, cần theo dõi đều đặn chức năng gan, thận và CTM. Các xét nghiệm này cần được kiểm tra 2 tuần một lần trong 2-3 tháng đầu, 1 tháng 1 lần trong 2 tháng tiếp theo, và sau đó 3 tháng 1 lần.
- Một số tác dụng không mong muốn thường gặp
+ Huyết học, bệnh dạ dày ruột, nguy cơ nhiễm trùng và bệnh ác tính. Mức độ nghiêm trọng phụ thuộc vào liều lượng và thời gian cũng như tình trạng bệnh và phương pháp điều trị phối hợp.
+ Giảm HC, BC, TC nhiều khi giảm cả TC trước khi giảm BC. Suy tủy cấp + Buồn nôn, nôn có thể xảy ra trong vài tháng đầu điều trị, chán ăn, mệt mỏi, rối loạn tiêu hóa [38].
+ Azathioprine là yếu tố thuận lợi gây sẩy thai, quái thai + Nhiễm độc gan, tăng men gan, thận
+ Giảm sức đề kháng có thể làm vượng bệnh ở các ổ nhiễm khuẩn tiềm tàng: herpes, zona, viêm phổi, viêm gan do virus,tái hoạt bệnh lao…
Các tác dụng phụ có thể gặp:
da xanh xao, dễ bị bầm tím hoặc chảy máu, suy yếu bất thường
sốt, ớn lạnh, đau họng, đau nhức cơ thể, suy nhược, đau cơ, các triệu chứng cúm
buồn nôn nặng, nôn mửa hoặc tiêu chảy
Corticosteroid và các thuốc ức chế miễn dịch là 2 loại thuốc chính trong điều trị Pemphigus
Vì nguy cơ tử vong do tác dụng phụ của Prednisolone cũng cao như nguy cơ tử vong do bệnh, việc phối hợp với thuốc ức chế miễn dịch như Azathioprine 100mg/ngày là cách tốt nhất giúp cho làm giảm hạ bớt liều Corticoid. Hoặc có thể phối hợp Corticoid với Cyclophosphamide 100mg/ngày hoặc Methotrexate 25mg/ngày tiêm bắp/tuần cho đến khi đáp ứng [42]. Có thể đánh giá hiệu quả điều trị bằng ước tính số lượng bọng nước mới xuất hiện mỗi tuần và tỷ lệ bọng nước đã khỏi. Ngoài ra có thể đánh giá hiệu quả nhờ theo dõi hiệu giá KT. Nếu cả MDHQTT và MDHQGT đều âm tính thì liều corticoide có thể giảm dần đến cắt hẳn. Nên theo dõi khoảng 1 -2 tháng với liều giảm dần.
Ngoài trị liệu bằng Corticoid và thuốc ức chế miễn dịch ở trên, người ta còn áp dụng một vài liệu pháp khác để điều trị bệnh Pemphigus như: muối vàng, liệu pháp rút bớt huyết tương (Plasmapheresis); Dapson; thuốc chống sốt rét; Cyclosporine và Quang hóa trị liệu (Photochemotherapy).