Viêm gan virus mạn

Diễn tiến tự nhiên của người nhiễm VGBMT được chia làm 4 giai đoạn [45], [47], [50].

* Giai đoạn dung nạp miễn dịch: Đối với những cá thể đã tiếp xúc với HBV từ lúc bé, giai đoạn dung nạp miễn dịch cĩ thể kéo dài nhiều thập niên. Trong khi những người bị nhiễm ở tuổi trưởng thành, giai đoạn này thường khơng cĩ hay rất ngắn. Trong giai đoạn dung nạp miễn dịch đáp ứng miễn dich yếu bệnh nhân thường khơng cĩ triệu chứng lâm sàng, men gan bình thường hoặc tăng nhẹ và sự viêm hoại tử tế bào gan thường khơng hoặc ít thấy khi sinh thiết gan. Trong khi cĩ sự hiện diện của HBsAg, HBeAg và HBV nhân lên mạnh (trên 105 copies/ml) [73].

* Giai đoạn thải trừ miễn dịch: Ở giai đoạn này bệnh nhân cĩ ALT tăng và cĩ sự hoại tử tế bào gan khi sinh thiết gan. Bệnh nặng và kéo dài trong giai đoạn hoạt động miễn dịch quyết định nguy cơ cĩ những biến chứng ở gan. Giai đoạn này vẫn cĩ sự hiện diện của HBsAg, HBV- DNA. Việc chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg thành anti HBe tự nhiên hay do điều trị đều liên quan đến việc giảm HBV- DNA (dưới 105 copies/ml) bình thường hĩa men gan và giảm hoạt động viêm hoại tử của mơ gan [62].

* Giai đoạn khơng nhân lên hay giai đoạn anti HBe dương tính: Giai đoạn này xảy ra khi cĩ sự chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg sang anti HBe. ALT trở về bình thường và gan được phục hồi sau quá trình viêm hoại tử. Ở nhiều bệnh nhân HBV- DNA chỉ cĩ thể được phát hiện bằng phương pháp khuyếch đại di truyền (PCR) [7].

* Giai đoạn tái hoạt động: Giai đoạn anti HBe dương tính và HBeAg (-) cĩ thể kéo dài suốt đời mà khơng cĩ dấu hiệu virus nhân lên, khơng cĩ tổn thương tế bào gan. Đây chính là những người lành mang HBsAg dương tính. Tuy nhiên cĩ một số bệnh nhân chuyển sang giai đoạn tái hoạt động (một cách tự nhiên hay sau suy giảm miễn dịch), lúc này HBV- DNA tăng cao, men ALT tăng tổn thương tiến triển tế bào gan. Những trường hợp này chính là những trường hợp VGBMT cĩ HBeAg (-) và cĩ xu hướng gia tăng trong những năm gần đây [22], [26].

Hình 1.4. Các giai đoạn của viêm gan B mạn tính

Giai đoạn Dung nạp MD Giai đoạn Thải trừ MD Giai đoạn khơng nhân lên Giai đoạn tái hoạt động

CÁC GIAI ĐOẠN VIÊM GAN B MẠN TÍNH

VGB MT cĩ HBeAg (-) VGBMT cĩ HBeAg (+) HBeAg (+) HBV-DNA ALT > ULN HBeAg (-) HBV-DNA ALT > ULN Đột biến tiền nhân Biến đổi nồng đồ HBeAg trong huyết thanh HBeAg (-) HBV-DNA ALT < ULN HBeAg (+) HBV-DNA ALT > -DNA ALT>< ULN

* Hậu quả nhiễm virus viêm gan B

VGBMT là hậu quả của quá trình nhiễm HBV. Bệnh nhân nhiễm HBV mạn cĩ thể được coi như là người mang virus hoạt động hay khơng hoạt động phụ thuộc vào nồng độ aminotransferase, hoạt động viêm của tế bào gan, sự sao chép của virus (thơng qua HBeAg và HBV- DNA ). Người mang HBV khơng hoạt động khơng cĩ triệu chứng lâm sàng, nồng độ aminotranferase bình thường, hoạt động viêm của tế bào gan bình thường hoặc nhẹ, sự sao chép của virus rất thấp (khơng cĩ HBeAg và nồng độ HBV-DNA thấp). Nhiều nghiên cứu dọc đã chứng minh được rằng sự hiện diện của virus hoạt động và hoại tử viêm kéo dài của tế bào gan sẽ tiến triển thành xơ gan, ung thư gan. [31],[50].

Alexopoulou A và Karayiannis thấy rằng khi cĩ sự hiện diện của HBV- DNA cao trong huyết thanh của người mang anti HBe, thường liên quan với bệnh gan nặng như xơ gan, ung thư gan. 40% bệnh nhân ung thư gan cĩ bằng chứng tiếp tục sao chép virus [31]. Trong nghiên cứu của Wang J cũng chỉ ra rằng biến chứng xơ gan ở bệnh nhânVGBMT cĩ liên quan mạnh mẽ với nồng độ HBV- DNA. Nhưng biến chứng xơ gan vẫn tiếp tục phát triển ở những bệnh nhân cĩ nồng độ HBV- DNA dưới 4 logcopies/ml. Bệnh nhân HBeAg (+) biến chứng xơ gan cĩ nồng độ ALT và HBV- DNA cao hơn nhĩm VGBMT khơng cĩ biến chứng và cĩ đến 24,5% bệnh nhân VGBMT cĩ biến chứng xơ gan nồng độ HBV- DNA dưới 4 logcopies/ml [76].

- Trong quá trình diễn biến cĩ một số biến chứng sau:

Rối loạn chuyển hĩa dinh dưỡng dẫn đến gày, sút cân, cổ trướng, tuần hồn bàng hệ và chảy máu tiêu hĩa, vàng da biểu hiện suy gan, thiếu máu, giảm tình dục, ung thư gan [38], đái đường, viêm loét dạ dày, rối loạn đơng máu, hội chứng não gan…

Hình 1.5. Tỷ lệ diễn tiến bệnh gan hàng năm của nhiễm HBV mạn 1.5. Điều trị

Mục tiêu chính trong điều trị HBV mạn là: ức chế sự tăng trưởng của virus một cách bền vững, ngăn chặn quá trình tiến triển của bệnh, giảm tỷ lệ biến chứng và tử vong bằng các thuốc ức chế virus cĩ thể chọn lựa một trong các thuốc sau: Interferon-alpha, Lamivudine (Zeffix), Adefovir dipivoxil, Entercavir [64], [69]. Mong muốn trong điều trị VGBMT hiện nay là chuyển từ HBeAg (+) sang HBeAg (-), từ HBV- DNA (+) sang HBV-DNA (-).

Đánh giá đáp ứng điều trị: bệnh nhân cần được đánh giá về điều trị dựa trên các tiêu chí:

Đáp ứng về mặt sinh hĩa khi nồng độ enzyme ALT giảm tới giá trị bình thường.

Đáp ứng virus hồn tồn khi nồng độ HBV- DNA trong huyết thanh dưới ngưỡng phát hiện khi định lượng bằng phương pháp PCR, khơng đáp ứng tiên phát khi nồng độ HBV- DNA giảm ít hơn 2 log sau ít nhất 6 tháng điều trị

Đáp ứng về mơ bệnh học: chỉ số điểm viêm giảm 2 điểm và khơng cĩ xơ hĩa thêm so với trước khi điều trị.

Chuyển đổi huyết thanh: HBeAg(+) trở thành HBeAg(-) và xuất hiện Anti-HBe (+), HBsAg(+) trở thành HBsAg (-) và xuất hiện Anti-HBs(+). Bệnh nhân được gọi là đáp ứng tồn phần khi đáp ứng cả về hĩa sinh, virus, mơ bệnh học và chuyển đổi huyết thanh. Ghi nhận kết quả theo dõi, điều trị VGBMT bằng Entercavir của Nguyễn Cơng Long 14. Nồng độ HBV- DNA giảm dưới ngưỡng phát hiện theo thời gian điều trị sau 12, 24, 48 tuần ở cả hai nhĩm. Mơ bệnh học đạt 68,8% sau 48 tuần điều trị, trong đĩ HBeAg (+) cĩ tỷ lệ cải thiện là 80% cao hơn nhĩm HBeAg (-) là 60,7%. Đây cũng là loại thuốc được chỉ định là phù hợp với kinh tế của nhiều bệnh nhân ở Việt Nam.

1.6. Các nghiên cứu về VGBMT trên Thế giới và Việt Nam

1.6.1. Nghiên cứu trên thế giới về viêm gan B mạn tính HBeAg (-)

Tình trạng mang virus viêm gan B thể khơng hoạt động cần được phân biệt với viêm gan B mạn tính bởi vì nhiều biến thể của HBV được hình thành do sự đột biến trong vùng PC hoặc CP của bộ gen virus dẫn đến tình trạng VGBMT HBeAg(-). Bên cạnh đĩ, sự chuyển đổi huyết thanh của HBeAg khơng cĩ nghĩa sự nhân lên của virus đã hồn tồn chấm dứt. Trong một nghiên tiến cứu thời gian 8 năm với 283 bệnh nhân cho thấy 33% cĩ ALT và HBV-DNA cao, 8% tiến triển thành xơ gan [52].

Người ta khơng chắc chắn về vai trị sinh học của HBeAg trong sự sao chép của HBV. Sự biểu hiện của HBeAg là khơng cần thiết cho sự sao chép virus ở người hoặc trong các mơ hình trên động vật. HBeAg được cho rằng hoạt động như một như một đích tác động cho các phản ứng miễn dịch và sự xuất hiện của HBeAg là để điều chỉnh các phản ứng miễn dịch của vật chủ. Nghiên cứu với 80 bệnh nhân VGBMT. Các kết quả phân tích từ 26 nghiên cứu tiến hành tại khu vực châu Á Thái Bình Dương với các bệnh nhân

VGBMT HBeAg(-) cho thấy tỷ lệ trung bình VGMT HBeAg(-) trong số các bệnh nhân HBsAg(+) khu vực Địa Trung Hải là 33%, châu Á là 15% và ở Mỹ và Bắc Âu là 14%. Sự khác biệt về tỷ lệ của VGMT HBeAg(-) ở các vùng khác nhau của thế giới một phần liên quan đến những thay đổi trong thiết kế nghiên cứu và lựa chọn mẫu nhưng một sự giải thích quan trọng là sự biến đổi type HBV theo khu vực địa lý [13 ± 16]. Để điều tra xem liệu cĩ một giá trị HBV-DNA cĩ thể sử dụng để phân biệt những người mang HBV khơng hoạt động với những trường hợp VGBMT HBeAg(-) hay khơng, tải lượng virus trong các mẫu huyết thanh liên tiếp của 165 bệnh nhân Trung Quốc với các giai đoạn nhiễm VGBMT đã được xác định. Kết quả đã chỉ ra rằng hầu hết (83%) các trường hợp HBeAg(+) cĩ lượng virus thường xuyên trên 5 log copies/ml. Lượng HBV-DNA giảm dần ở mức trung bình 3 log copies/ml với những bệnh nhân cĩ HBeAg định lượng giảm dần nhưng 51% cĩ lượng HBV- DNA trên 5 log copies/ml tại thời điểm đầu tiên HBeAg khơng thể phát hiện được. Lượng HBV-DNA trung bình trong huyết thanh thấp hơn đáng kể ở những bệnh nhân HBeAg (-). Lượng HBV- DNA trên 5 log copies/ml khơng được ghi nhận ở tất cả những trường hợp mang virus khơng hoạt động. Như vậy lượng HBV-DNA huyết thanh đã giảm đáng kể ở những bệnh nhân HBeAg mất đi nhưng khơng cĩ một ngưỡng tải lượng virus liên quan tới HBeAg (-) và khơng cĩ một giá trị ngưỡng HBV-DNA để phân biệt những trường hợp mang virus khơng hoạt động với những trường hợp viêm gan mạn tính HBeAg (-) [38].

Khi nghiên cứu với 263 bệnh nhân VGBMT Zacharakis và các cộng sự nhận thấy cĩ 5,3% trường hợp HBeAg(+) và 94,7% trường hợp HBeAg (-) /anti-HBe(+) cĩ lượng HBV-DNA dao động từ 1.4 x 105 đến 4 x 107 copies/ml, 50,3% các trường hợp mạng virus thể khơng hoạt động cĩ HBV-DNA ở ngưỡng cĩ thể phát hiện (dao động từ 0.042 x 104 -1.9 x 104 copies/ml) [80].

1.6.2. Nghiên cứu tại Việt Nam về viêm gan B mạn tính HBeAg (-)

Một số tác giả trong nước đã tiến hành nhiều nghiên cứu về VGBMT: Nồng độ HBV- DNA, kiểu gen, các dạng đột biến… là một trong những nội dung nghiên cứu được nhiều nhà khoa học, các Bác sỹ lâm sàng quan tâm. Giúp cho chẩn đốn, tiên lượng, phịng bệnh, giải thích được lý do tại sao cĩ trường hợp khơng cĩ triệu chứng lâm sàng rầm rộ, các chỉ số ALT, HBV- DNA khơng cao mà vẫn gây UTBMTBG [25], hoặc nồng độ HBV- DNA cao là yếu tố nguy cơ bị ung thư gan [10 ]. Nhiều bệnh nhân VGBMT bị đột biến ở vùng PC hoặc CP, khơng sản xuất được HBeAg nhưng virus vẫn cĩ khả năng sao chép. Các thể đột biến này cĩ HBeAg (-) và thường liên quan đến mức độ nặng và sự tiến triển của bệnh gan như xơ gan, UTBMTBG. Theo tác giả Lê Cẩm Tú [25] nghiên cứu bệnh nhân VGBMT cĩ 46/120 bệnh nhân HBeAg (-) tỷ lệ đột biến ở vùng PC: 19,6% và làm tăng nguy cơ xơ gan lên 4 lần (OR =4,62, p< 0,05) và UTBMTBG: 35,7% làm tăng nguy cơ xơ gan lên 10 lần. Đột biến vùng CP tăng nguy cơ xơ gan: 30,4%, UTBMTBG: 52,4% và làm tăng nguy cơ xơ gan lên 5 lần, làm tăng nguy cơ xơ gan lên 13 lần. Đột biến PC liên quan đến kiểu gen B cịn đột biến CP liên quan đến kiểu gen C. Một nghiên cứu tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2013 cũng thấy rằng đột biến PC/BCP làm ảnh hưởng tới tổng hợp HBeAg, tỷ lệ đột biến cao (57,9%) ở nhĩm bệnh nhân cĩ HBeAg (-). Đột biến PC G1896A cĩ thể ức chế quá trình nhân lên của virus, tải lượng HBV- DNA ở bệnh nhân cĩ đột biến thấp hơn chủng tự nhiên. Ảnh hưởng của các đột biến này tới biểu hiện lâm sàng, tiến triển của BVGMT [6]. Trong nghiên cứu của Bùi Hữu Hồng cĩ tới 99% bệnh nhân UTBMTBG và 94% bệnh nhân xơ gan cĩ HBeAg (-) và cĩ tới 82% ở nhĩm UTBMTBG và 68% ở nhĩm xơ gan vẫn cĩ HBV- DNA (+) [10].

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu

- 45 bệnh nhân được chẩn đốn viêm gan B mạn tính điều trị tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên.

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

Nhĩm bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu phải được chẩn đốn xác định là viêm gan B mạn tính cĩ HBeAg (+) hoặc HBeAg (-). Dựa vào tiêu chuẩn của Hiệp Hội Nghiên cứu Bệnh gan Châu Á Thái Bình Dương (APASL- 2008) 62.

.Viêm gan virus B mạn tính HBeAg(+)

- HBsAg dương tính > 6 tháng - Nồng độ HBV- DNA > 105

- Nồng độ ALT > 2 lần bình thường

. Viêm gan virus B mạn tính HBeAg (-)

- HBsAg âm tính > 6 tháng. - Nồng độ HBV- DNA > 104

- Nồng độ ALT > 2 lần bình thường

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

Loại trừ các bệnh nhân cĩ đặc điểm sau: - Bệnh nhân < 17 tuổi.

- Bệnh nhân là phụ nữ cĩ thai.

- Bệnh nhân đồng nhiễm: HCV, HIV

- Bệnh nhân cĩ kết hợp các nguyên nhân khác: viêm gan do rượu, viêm gan do thuốc, do hố chất, viêm gan tự miễn

- Bệnh nhân đang mắc bệnh kết hợp như: sốt rét, đái tháo đường, viêm đường mật,...

2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu

. Địa điểm

+ Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên Khoa Truyền nhiễm

Khoa Tiêu hĩa - Tiết niệu - Huyết học lâm sàng.

+ Bộ mơn vi sinh Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên: Phịng xét nghiệm sinh học phân tử.

+ Bệnh viện Trung ương Quân đội 108: Khoa miễn dịch.

. Thời gian: từ 01/05/2014 đến hết 01/ 3/2015

2.3. Phương pháp nghiên cứu

2.3.1. Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứumơ tả cắt ngang, tiến cứu kết hợp với hồi cứu.

- Tất cả bệnh nhân nghiên cứu được đăng ký theo một mẫu thống nhất - So sánh giữa hai nhĩm bệnh nhân cĩ HBeAg (+) và nhĩm bệnh nhân cĩ HBeAg (-), từ đĩ tìm ra đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân VGBMT cĩ HBeAg (+) và HBeAg (-).

2.3.2. Phương pháp chọn mẫu

- Chọn mẫu cĩ chủ đích: các bệnh nhân phù hợp với tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu.

- Cỡ mẫu thuận tiện: tất cả các bệnh nhân cĩ đầy đủ tiêu chuẩn lựa chọn trong thời gian nghiên cứu

Nhưng trong quá trình thu thập chúng tơi chỉ chọn được 45 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn cho vào nghiên cứu và chia nhĩm.

Nhĩm 1: Bệnh nhân VGBMT cĩ HBeAg (+) n=24

2.3.3. Chỉ tiêu nghiên cứu

Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

- Thơng tin chung

-Tuổi

- Giới

- Địa chỉ.

- Thời gian phát hiện bệnh

- Triệu chứng lâm sàng Cơ năng

 Mệt mỏi

 Chán ăn, sợ mỡ

 Buồn nơn, nơn

 Rối loại tiêu hĩa: đi ngồi phân táo lỏng thất thường, cĩ lúc phân bạc mầu

 Sốt

 Đau tức hạ sườn phải

 Nước tiểu sẫm mầu

 Ngủ kém Thực thể  Vàng da, vàng mắt  Gan to  Lách to  Tuần hồn bàng hệ  Sao mạch  Bàn tay son

 Xuất huyết: Vị trí xuất huyết - Xuất huyết dưới da

- Xuất huyết niêm mạc: chảy máu cam, chảy máu chân răng - Xuất huyết phủ tạng

 Cổ trướng

 Phù chân

- Triệu chứng cận lâm sàng

Các xét nghiệm: ALT, AST

Bilirubin (TP)

Albumin

Protein

Prothrombin

APTT

Cơng thức máu (bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu)

Siêu âm gan, lách

Nội soi dạ dày, thực quản

Các markers HBV

HBsAg

HBeAg

HBV- DNA

2.3.4. Phương pháp thu thập số liệu

- Chỉ thu thập những bệnh nhân cĩ đặc điểm lâm sàng rõ của bệnh.

- Các thơng tin về triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân được thu thập qua quá trình khám, hỏi bệnh, qua các kết quả xét nghiệm được chỉ định và được ghi chép theo mẫu bệnh án nghiên cứu.

* Được chẩn đốn xác định là viêm gan B mạn tính cĩ HBeAg (+) hoặc HBeAg (-).

Đặc điểm 01điểm 02 điểm 03 điểm

Hội chứng não gan Khơng cĩ Lẫn lộn Hơn mê Cổ chướng Khơng cĩ Ít Trung bình Bilirubin huyết thanh (μmol/l) < 35 35 - 50 > 50

Albumin huyết thanh (g/l) > 35 28 -35 < 28 Tỷ lệ Prothrombin (%) > 50 40 - 50 < 40 Child A: 5 - 6 điểm.

Child B: 7 - 9 điểm. Child C: 10 - 15 điểm.

* Tiêu chuẩn chẩn đốn xơ gan

Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng: cĩ đủ 2 hội chứng [24] * Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa

- Cổ trướng tự do, dịch thấm - Lách to

- Tuần hồn bàng hệ cửa chủ.