chứng mạch vành cấp
1.8.1. Đặc điểm sinh hóa của BNP
BNP là một peptide trong số các natriuretic peptide cùng với cấu trúc tương tự khác, cụ thể là natriuretic peptide do tâm nhĩ giải phóng ra (ANP), C- type natriuretic peptide (CNP), và urodilatin. Các peptide natri có trong một cấu trúc sinh hóa đặc điểm chung trong đó bao gồm 17 amino-acid và một cầu disulfide giữa hai phân tử cysteine. Các nguồn chính của sự tổng hợp BNP là cơ tâm thất. Trong khi ANP được lưu trữ ở dạng hạt và có thể được giải phóng ngay sau khi kích thích, chỉ một số lượng nhỏ của BNP được lưu trữ ở dạng hạt và biểu hiện gen nhanh chóng với de novo tổng hợp các peptide là cơ chế cơ bản của quá trình điều tiết BNP. BNP được tổng hợp như một prehormone (proBNP) gồm 108 axit amin. Sau khi giải phóng vào lưu thông nó được phân tách theo tỷ lệ bằng nhau vào các hoạt tính sinh học axit amin 32 BNP, đại diện cho các đoạn C-teminal, và các mảnh có hoạt tính sinh học 76 axit amin N- terminal (NT-proBNP) [72].
Cả hai phân tử liên tục giải phóng và có thể phát hiện được trong máu. Sự kích thích chính gây tăng BNP và NT-proBNP được tổng hợp và bài tiết là căng giãn các thành cơ tim đặc biệt là cơ tâm thất trái. Hơn nữa, các yếu tố như thiếu máu cục bộ cơ tim và neurohormones và cytokinecũng rất quan trọng làm tăng BNP.
Trong hệ tuần hoàn BNP là trung gian của một loạt các tác dụng sinh học bằng cách tương tác với các natriuretic peptide thụ loại A (NPR-A) gây ra trong tế bào cGMP sản xuất. Các tác dụng sinh lý của BNP rất đa dạng và bao gồm natriuresis / lợi tiểu, giãn mạch ngoại vi, và ức chế hệ renin-angiotensin- aldosterone (RAAS) và hệ thống thần kinh giao cảm (SNS). BNP sẽ bị loại bỏ khỏi huyết tương bằng cách gắn vào các thụ thể natriuretic peptide loại C (NPR-C) và thông qua sự phân giải protein của endopeptidases trung tính. Ngược lại, NT-proBNP lại chủ yếu được đào thải bằng cách bài tiết qua thận. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng đó cũng có thể là cơ chế bù trừ quan trọng đối với NT-proBNP. Thời gian bán thải của BNP là 20 phút trong khi NT-proBNP có thời gian bán thải là 120 phút, điều này giải thích tại sao nồng độ NT-proBNP huyết thương thường cao hơn so với nồng độ BNP khoảng sáu lần [72].
Có một số yếu tố quyết định đối với nồng độ BNP và NT-proBNP. Nó đã được thể hiện một cách nhất quán trong nhiều nghiên cứu rằng BNP và NT- proBNP có liên quan đến giới tính, với giá trị cao hơn ở phụ nữ, và tuổi tác, với giá trị cao hơn ở những người lớn tuổi[72]
1.8.2. Cơ chế phóng thích BNP
Các peptide thải natri niệu (BNP và NT-proBNP) được phóng thích nhanh chóng sau tổn thương thiếu máu cơ tim cấp. Nồng độ NT-proBNP tăng sau thiếu máu cơ tim có lẽ do nhiều yếu tố khác nhau.
Thiếu máu cơ tim gây ra tăng tình trạng căng giãn của tế bào cơ tim, dẫn đến rối loạn chức năng tâm thu và/hoặc tâm trương thất trái là tác nhân quan trọng gây phóng thích NT-proBNP huyết tương. Ngoài ra, thiếu máu cơ tim và giảm oxy tế bào cũng kích thích sản xuất NT-proBNP huyết tương. Những yếu tố khác trong thiếu máu cơ tim bao gồm tăng tần số tim, những cytokin tiền viêm và nội tiết tố thần kinh như co mạch, chống bài
niệu, phì đại và tăng sinh tế bào cũng gây kích thích tổng hợp NT-proBNP. Hơn nữa, thiếu máu cơ tim gây hoạt hóa biểu thị gen BNP tim dẫn đến tiết ra nồng độ NT-proBNP.
Hình 1.5: Cơ chế giải phóng BNP, NT-proBNP
Qua những quan sát thực nghiệm và thí nghiệm cho thấy nồng độ NT- proBNP huyết tương liên quan đến mức độ rối loạn chức năng tâm trương và tâm thu thất, đang nổi bật lên bằng chứng cho thấy rằng thiếu máu cơ tim là yếu tố kích thích mạnh mẽ đến phóng thích peptide thải natri, mối liên quan giữa độ nặng tổn thương động mạch vành và nồng độ NT-proBNP huyết tương, và NT-proBNP là yếu tố tiên đoán suy tim và hội chứng mạch vành cấp ở bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định. Gần đây, nhiều nghiên cứu chứng minh mối liên quan chặt chẽ và độc lập giữa nồng độ NT-proBNP huyết tương và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân bệnh động mạch vành.
Ở những bệnh nhân có chức năng thận giảm, nồng độ BNP và NT- proBNP tăng lên tỷ lệ nghịch với độ thanh thải creatinin. NT-proBNP có vẻ bị ảnh hưởng nhiều bởi chức năng thận hơn so với BNP vì NT-proBNP đào thải
chủ yếu qua thận. Bên cạnh đó độ thanh thải qua thận giảm, tỷ lệ nhiễm cao hơn đồng thời thay đổi kích thước thất trái như phì đại thất trái và rối loạn chức năng cơ tim cũng như tình trạng quá tải chất dịch trong cơ thể có thể góp phần làm tăng nồng độ BNP và nồng độ NT-proBNP [72].
Nồng độ trong huyết tương của BNP tăng lên ở những bệnh nhân suy tim sung huyết và tăng theo tỷ lệ mức độ rối loạn chức năng thất trái và mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng của suy tim. Sau nhồi máu cơ tim cấp tính, nồng độ của BNP tăng lên nhanh chóng trong vòng 24 giờ đầu tiên và sau đó có xu hướng ổn định, xác định nồng độ của NT-proBNP từ một đến bốn ngày sau khi bị nhồi máu xuyên thành cung cấp thông tin tiên lượng đó là độc lập với phân suất tống máu thất trái [21], [39], [46], [52], [72].
Ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp tính (MI), nồng độ huyết tương của BNP có liên quan với tử vong tăng lên, độc lập với chức năng thất trái (LV), nồng độ BNP và hình thức hoạt động của nó NT-probrain peptide natri (NT- proBNP) liên quan độc lập với tiên lượng xấu, trong đó có tỷ lệ tử vong tăng lên [1], [26], [32], [33], [34].
1.8.3. Động học của NT-ProBNP
Nồng độ NT-proBNP bắt đầu tăng sau cơn đau ngực đầu tiên của bệnh nhân sau 2 giờ đầu và đạt đỉnh sau 24 giờ. Ở bệnh nhân NMCT cấp, nồng độ NT-proBNP và BNP tăng một cách nhanh chóng đạt tối đa vào thời điểm 20 - 30 giờ sau khởi phát triệu chứng. Sự thay đổi giá trị NT-proBNP dạng 1 pha (A) gặp trong vùng nhồi máu nhỏ hoặc trung bình. NMCT diện rộng thường có dạng 2 pha (B) và đỉnh thứ 2 vào ngày thứ 5 - 7 biểu hiện tình trạng tái định dạng thất [20]
Bình thường của NT-proBNP huyết tương thay đổi theo tuổi: < 50 tuổi là 50 ng/l, 50 - 75 tuổi là 75 - 100 ng/l và > 75 tuổi là 250 - 300 ng/l; một điểm cắt chung cho cả hai giới là 125 ng/l.
Tuy nhiên xét nghiêm NT-proBNP phân loại được bệnh nhân khi có giá trị trên hoặc dưới 125 ng/l, đó là mức độ cắt ban đầu được đề xuất. Giá trị < 300 ng/l loại trừ suy tim cấp, và giá trị 100 ng/l được gợi ý chẩn đoán cho suy tim mạn.
Thiếu máu cục bộ cơ tim ổn định và không ổn định: ở bệnh nhân thiếu máu cục bộ cơ tim không ổn định nên đo NT-proBNP lặp lại 24 - 72 giờ, nồng độ NT-proBNP tăng kéo dài > 250 pg/ml dự báo một tiên lượng xấu, nên đo NT-proBNP lặp lại hàng tuần hoặc hàng tháng tùy tình trạng cụ thể.
Các nghiên cứu xác định thời điểm để định lượng nồng độ NT-proBNP ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp là khác nhau: lúc nhập viện, < 24 giờ hoặc sau 2 - 5 ngày khởi phát triệu chứng. Các tác giả tiến hành nghiên cứu động học của NT-proBNP nhằm tìm ra thời điểm tốt nhất giúp tiên lượng tử vong hoặc các biến cố tim mạch ở bênh nhân .
Những nghiên cứu xác định thời điểm tốt nhất của định lượng nồng độ NT-proBNP ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp vẫn còn ít.
Nghiên cứu của Weber và cộng sự cho thấy nồng độ NT-proBNP huyết tương được phóng thích sau HCVC có giá trị phân tầng nguy cơ các biến cố tim vào thời điểm 24 - 36 giờ đầu của bệnh [72].
Nghiên cứu FRISC II, nồng độ NT-proBNP trong 48 giờ sau nhập viện là yếu tố tiên đoán tử vong hoặc nhồi máu cơ tim tái phát trong 30 ngày ở các bệnh nhân nhồi máu cơ tim ST không chênh [44].
Tóm lại, thời điểm định lượng nồng độ NT-proBNP huyết tương ở bệnh nhân là khi nhập viện đánh giá tình trạng rối loạn chức năng tâm thu thất trái, mức độ suy tim cấp, cũng như khả năng suy tim sau hội chứng mạch vành cấp [72].
1.8.4. NT-proBNP là yếu tố tiên lượng tử vong
Những giả thuyết cơ sở khoa học về nồng độ NT-proBNP huyết tương liên quan đến các biến cố ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định qua những nghiên
cứu cho thấy bằng chứng rằng thiếu máu cơ tim là yếu tố kích thích mạnh mẽ đến phóng thích peptide thải natri, mối liên quan giữa độ nặng tổn thương động mạch vành và nồng độ NT-proBNP huyết tương và NT-proBNP là yếu tố tiên đoán suy tim và hội chứng mạch mạch vành cấp ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định. Gần đây, nhiều nghiên cứu chứng minh mối liên quan chặt chẽ và độc lập giữa nồng độ NT-proBNP huyết tương và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân bệnh động mạch vành (các nghiên cứu lớn như TACTICS-TIMI 18 [52], FRISC II [46], GUSTO IV [39])
Khi cơ tim thiếu máu do NMCT cấp gây rối loạn chức năng tâm thu và tâm trương thất trái làm phóng thích BNP và NT-proBNP do đó nhiều nghiên cứu đã chứng minh NT-proBNP có mối liên quan rõ ràng với phân suất tống máu cũng như các rối loạn vận động vùng do hội chứng mạch vành cấp gây ra [17], [21], [24], [31], [73] kể cả sau khi bệnh nhân đã được can thiệp tái thông động mạch vành tổn thương thì nồng độ BNP vẫn có giá trị tiên lượng tử vong cũng như các rối loạn chức năng thất trái, hay suy tim [60], [61], [62].
NT-proBNP là yếu tố tiên lượng tử vong độc lập với các yếu tố khác ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp [1], [25], [31], [73]. Nồng độ NT-proBNP huyết tương lúc nhập viện kết hợp cùng thang điểm TIMI giúp tiên lượng chính xác hơn tỷ lệ tử vong sau 30 ngày [1], [9]. Ngoài ra NT-proBNP còn được chứng minh có mối liên quan có ý nghĩa với mức độ hẹp của động mạch vành, tiên lượng được diện vùng nhồi máu cũng như xơ vữa mạch máu [19], [55].
NT-proBNP còn có giá trị tiên lượng mức độ tổn thương vùng cơ tim kể cả khi đã loại trừ được nhồi máu cơ tim Troponin I < 0,2 ng/ml và các enzym CPK, CK-MB trong giới hạn bình thường [1], [17].
Dựa vào nồng độ NT-BNP và các yếu tố khác như nồng độ Troponin interleukin-6, CRP có thể giúp các bác sỹ đưa ra quyết định điều trị [46].
Nồng độ NT-proBNP còn có giá trị tiên lượng tử vong dài hạn ở các bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp kể cả ở những bệnh nhân đau ngực ổn định mạn tính thậm chí ở những bệnh nhân không có bằng chứng hoại tử cơ tim hoặc suy tim lâm sàng [62], [63]. Nồng độ NT-proBNP là một yếu tố dự báo mạnh mẽ của tử vong, NT-proBNP giúp phát hiện một nhóm bệnh nhân có cơn đau thắt ngực ổn định (những người có nồng độ NT-proBNP < 0,4 ng/ml) những người có nguy cơ tử vong đặc biệt cao sau khi can thiệp mạch vành bằng stent và do đó tăng nồng độ NT-proBNP có liên quan với nguy cơ tử vong hoặc suy tim sung huyết mặc dù phân suất tống máu thất trái (như một ước tính của rối loạn chức năng cơ tim) bình thường. Vì vậy,có thể đưa ra giả thuyết rằng thiếu máu cơ tim lặp đi lặp lại ở những bệnh nhân đau thắt ngực ổn định có thể làm tăng sự giải phóng của gen BNP và như một hệ quả làm mức độ lưu hành NT- proBNP. Do đó có thể được sử dụng nồng độ NT-proBNP để hướng dẫn việc điều trị những bệnh nhân có bệnh lý mạch vành [56].