BẨM SINH
Vì những lý do về y đức, các nghiên cứu về độ an toàn khi dùng thuốc trong thời kỳ mang thai ít được thực hiện, do đó thường ít có đủ dữ liệu về độ an toàn của thuốc trước khi một sản phẩm được tung ra thị trường.
Trong khi phải chờ đợi những nghiên cứu hậu mại giải đáp vấn đề an toàn cho bào thai (Mitchell AA. 2005), chúng ta rất cần tìm hiểu và xác định một cách nhanh chóng các dược phẩm nào thường được sử dụng trong thời kỳ mang thai. Vì vậy bài báo cáo về các thuốc ức chế bơm proton (PPI) của Pasternak và cộng sự đăng trên tạp chí New England Journal of Medicine số ra ngày 15/11/2010 là rất quan trọng và kịp thời.
Nhờ có một loạt các dữ liệu liên quan đến tất cả các trẻ sinh ra còn sống ở Đan Mạch, các tác giả Pasternak và Hviid đã phát hiện những tỉ lệ gia tăng các đơn thuốc có PPI được ghi nhiều tuần trước và trong suốt thời kỳ mang thai. Các tác giả đã ước tính việc phơi nhiễm PPI trước khi chào đời trong các trẻ sinh từ năm 2005 đến 2008 cao nhất là 2%; phơi nhiễm trong 3 tháng đầu của thai kỳ, tức khi nguy cơ sinh quái thai cao nhất, khoảng 0,7%. Nguy cơ này không phải chỉ có ở Đan Mạch.
Trong nghiên cứu về khuyết tật bẩm sinh tại Trung tâm dịch tễ học Slone thuộc đại học Boston, tần suất sử dụng PPI (theo đơn bác sĩ hay mua tự do) trong 3 tháng đầu thai kỳ lên đến 2% giữa những năm 2006 và 2008 (tài liệu không công bố), và tỉ lệ ở các nước phương Tây khác có vẻ cũng khá cao. Từ tỉ lệ phơi nhiễm này, Pasternak và Hviid đã tìm hiểu xem liệu việc dùng PPI có liên quan với nguy cơ gia tăng các khuyết tật quan trọng ở trẻ sơ sinh hay không. Dựa trên dữ liệu từ hơn 840.000 trẻ sinh sống, sau khi xem xét một loạt các biến số gây nhiễu tiềm năng, các tác giả không thấy chứng cứ để cho là việc dùng các PPI thông dụng (omeprazole, lansoprazole, và esomeprazole) trong bất cứ giai đoạn nào của thai kỳ có thể gây khuyết tật nói chung, và trong trường hợp omeprazole, một thuốc ức chế bơm proton thường dùng nhất trong thai kỳ, các tác giả cũng không thấy chứng cứ của nguy cơ trong các phân nhóm khuyết tật quan trọng được chọn. Những phát hiện này, cùng với những báo cáo trước đây dựa trên số thai phụ ít hơn có
phơi nhiễm PPI (Diav-Citrin O, 2005; Gill SK, 2009), là quan trọng để đưa ra một một số bảo đảm về độ an toàn của những thuốc này khi dùng trong thai kỳ.
Tuy nhiên, như các tác giả đã thừa nhận, những dữ liệu này chỉ nêu lên một cái nhìn tổng thể rộng – nhưng không đầy đủ. Thứ nhất, khuyết tật bẩm do thuốc gây ra có khuynh hướng gia tăng những nguy cơ về khuyết tật đặc hiệu, chứ không phải là khuyết tật chung chung hoặc ngay cả khuyết tật được phân loại theo từng hệ cơ quan (ví dụ: “khuyết tật tim” bao gồm một nhóm rất đa dạng các khuyết tật do những tác động khác nhau trên sự phát triển). Thứ hai, mặc dù các loại dược phẩm trong cùng nhóm nào đó (ví dụ PPI) có cùng những tác dụng dược lý, nhưng lại có thể gây ra những khuyết tật rất khác nhau theo nghĩa là khuyết tật do dùng thuốc (Mitchell AA. 2005). Đáng tiếc là tuy quần thể nghiên cứu khá lớn, nhưng nghiên cứu này không đủ mạnh để đánh giá những nguy cơ khuyết tật đặc hiệu liên quan với các PPI cụ thể. Thứ ba, mặc dù các dữ liệu khá phong phú, nhưng lại thiếu thông tin về các biến số quan trọng có tiềm năng gây nhiễu, kể cả các chỉ định sử dụng PPI, cũng như có hay không các thuốc mua tự do (không cần đơn) đặc biệt là thuốc bổ sung acid folic được dùng trong thời kỳ ngay trước hoặc sau khi mang thai – một sự dùng thuốc rất quan trọng trong nghiên cứu khuyết tật bẩm sinh.
Như chính các tác giả ghi nhận, cần có các nghiên cứu bệnh-chứng để cung cấp độ mạnh cho việc đánh giá những khuyết tật đặc hiệu có liên quan đến một loại thuốc PPI nào đó, và những phân tích về sau cũng phải bao gồm cả những thông tin về những yếu tố gây nhiễu tiềm năng quan trọng; cho đến khi những nghiên cứu như thế được công bố, các kết quả tìm thấy hiện thời, dù đã được tái xác nhận, cũng phải xem là chưa có tính chung quyết.
Độ mạnh của nghiên cứu này là sự đánh giá riêng lẻ của các nhà nghiên cứu về những nguy cơ gắn với những phơi nhiễm trong suốt thời gian 3 tháng đầu của thai kỳ và các nguy cơ gắn với những phơi nhiễm trong thời gian 4 đến 12 tuần trước khi mang thai. Điều bất ngờ là những phơi nhiễm PPI,
đặc biệt trong thời gian trước khi mang thai, lại liên quan với nguy cơ gia tăng các khuyết tật nói chung, một kết quả mà các tác giả cho là không thể tin được về mặt sinh học và dường như do tình cờ hoặc một sự nhầm lẫn không hiểu được. Tuy nhiên, quả là không trung thực nếu mối quan ngại này có thể bị bỏ qua một cách đơn giản. Khoảng một nửa số trường hợp mang thai ở Mỹ là ngài kế hoạch (Finer LB, 2006), và tác dụng sinh quái thái do thuốc gây ra có thể là hệ quả từ sự phơi nhiễm trước khi mang thai cần được xem là mối quan ngại quan trọng về mặt lâm sàng cũng như về mặt sức khỏe cộng đồng. Độ tin cậy về mặt sinh học của thuốc không thể chỉ dựa trên thời gian bán hủy, mà còn phải xem xét những tác dụng dược lý lâu dài của thuốc, như là sự giảm độ acid hoặc sự tăng acid hồi ứng sau khi ngưng thuốc, ví dụ như có thể nghĩ rằng sự phơi nhiễm PPI trước khi mang thai có thể dẫn đến thiếu dưỡng chất vi lượng trong thời kỳ hình thành các cơ quan, trong khi đó sự thiếu hụt dinh dưỡng do phơi nhiễm trong thời gian 3 tháng đầu của thai kỳ có thể là quá trễ để có thể sinh khuyết tật do thuốc.
Ngoài sự tình cờ hoặc do một tác động có nguyên nhân cụ thể, cách giải thích có vẻ hợp lý nhất cho nguy cơ gia tăng gắn với sự phơi nhiễm PPI trước khi mang thai là do yếu tố gây nhiễu không đo được. Trong giai đoạn phơi nhiễm này, nguy cơ gia tăng gắn với các PPI nói chung thay đổi tùy loại PPI chuyên biệt, và mặc dù các có sự trùng lắp khoảng tin cậy, đã có những khác biệt đáng kể giữa 2 loại thuốc thường dùng nhất. Nguy cơ gây những khuyết tật quan trọng liên quan với lansoprazole tăng lên gần gấp đôi, trong khi không có nguy cơ rõ ràng nào liên quan đến omeprazole. Hơn nữa, trong khi sự kê đơn omeprazole gia tăng đáng kể trong suốt thời kỳ mang thai, sự kê đơn các PPI mới hơn giảm rõ rệt trong 6 tháng cuối thai kỳ.
Sự không hiện diện của nguy cơ do sử dụng omeprazole trong giai đoạn trước khi mang thai, và sự khác biệt rõ ràng trong xu hướng kê đơn giữa omeprazole và các PPI mới ở giai đoạn trước và
trong khi mang thai gợi ý rằng nguy cơ gia tăng gắn với việc dùng các PPI trước khi mang thai phản ánh những chỉ định khác nhau khi kê đơn một loại PPI riêng biệt ở giai đoạn trước thụ thai hơn là trong thời kỳ mang thai. Ví dụ, chỉ định dùng PPI trước khi mang thai thường phản ánh những vấn đề về dạ dày-ruột tiềm ẩn, như những triệu chứng có liên quan với nhiễm Helicobacter pylori, trong khi đó những triệu chứng như vậy xảy ra trong thời kỳ mang thai thường phản ánh chứng rối loạn tiêu hóa do thai nghén.
Như vậy, có thể chính những bệnh tiềm ẩn hoặc những liệu pháp khác để điều trị các bệnh đó (chẳng hạn như liệu pháp kháng sinh dùng đồng thời để trị
H.pylori), hoặc tác dụng của thuốc này hoặc thuốc kia trên sự hấp thu dưỡng chất (Torfs CP, 1998, Carmichael SL, 2010) – chứ không hẳn do dùng PPI – có thể tạo điều kiện xảy ra khuyết tật bẩm sinh.
Cho đến khi có những nghiên cứu bổ trợ để giải đáp cho vấn đề này và những điểm quan trọng khác, báo cáo của Pasternak và Hviid đã cung cấp được những dữ liệu tốt nhất về khả năng nguy cơ khuyết tật bẩm sinh có liên quan đến việc sử dụng PPI trong thai kỳ, đồng thời cũng ủng hộ hai kết luận sau đây:
Thứ nhất, những PPI thường dùng nhất trong nghiên cứu này cho thấy không hẳn đã là nguy cơ chính gây sinh quái thai khi được sử dụng trong 3 tháng đầu thai kỳ hoặc muộn hơn.
Thứ hai, tỉ lệ tăng nguy cơ khá nhỏ khi dùng thuốc trong thời kỳ trước mang thai được nhận thấy với cả nhóm PPI nhưng không thấy với omeprazole. Cho đến khi chúng ta có những hiểu biết rõ hơn để giải thích cho những phát hiện nêu trên, cần phải thận trọng khi cho là omeprazole là thuốc chọn lựa tốt nhất trong các PPI dùng cho thai phụ có nhu cầu phải điều trị và nhất là cho những phụ nữ dự định sẽ mang thai.
HVN. Theo Allen A. Mitchell, M.D. (N Engl J Med 2010;363:2114-23)