TRONG THAI KỲ
Tóm tắt
Hỏi: Bệnh nhân của chúng tôi là một phụ nữ mang thai trong thời kỳ ba tháng đầu với bệnh sử herpes sinh dục tái phát. Cô băn khoăn liệu việc dùng thuốc kháng virus có tác động nguy hại đến thai nhi không. Vậy tôi nên trả lời sao?
Đáp: Các nghiên cứu cho thấy việc dùng acyclovir hoặc valacyclovir không có liên quan đến sự gia tăng dị dạng ở thai nhi. Riêng với famciclovir thì tài liệu nghiên cứu còn hạn chế, vì vậy không được xem là thuốc lựa chọn hàng đầu để điều trị herpes trong thai kỳ.
Nhiễm virus Herpes simplex (HSV) là sự lây nhiễm thường gặp, với khoảng 40% bệnh nhân thường bị tái phát trong năm đầu tiên từ khi mắc bệnh (Benedetti J, 1994). Tại Ontorio (Canada), tần suất huyết thanh dương tính với HSV týp I (HSV-1) và týp 2 lần lượt là 51,1% và 9,1% (Howard M và cs, 2003). Một nghiên cứu ở Canada cho thấy tỉ lệ huyết thanh dương tính với HSV týp 2 trên thai phụ là 17,3%. điều nầy dấy lên mối lo ngại về khả năng lây truyền virus từ mẹ sang con (Patrick DM, 2001). Điều quan trọng cần ghi nhận nữa là herpes sinh dục do nhiễm HSV-1 đang gia tăng về tần suất và gây ra từ 30 đến 50% các trường hợp nhiễm HSV sinh dục mới. Những phát hiện mới đây cho thấy những thai phụ nhiễm HSV lần đầu trong nửa sau của thai kỳ có nguy cơ truyền bệnh cho trẻ sơ sinh cao nhất (Anzivino E, và cs 2009).
Nhiễm HSV ở trẻ sơ sinh được xem là nghiêm trọng hơn khi so sánh với nhiễm ở người lớn, với hậu quả như sau: nhiễm da, mắt và miệng; bệnh ở hệ thần kinh trung ương; nhiễm nhiều nơi, và tử vong. Các dữ liệu theo dõi HSV trên trẻ sơ sinh ở Canada cho thấy có 5,9 trường hợp nhiễm virus trên
100.000 trẻ sinh sống, nói lên sự quan trọng của việc điều trị bằng thuốc kháng virus trong thai kỳ nhằm giảm thiểu những biến chứng này (Kropp RY, 2006). Hiệu quả và độ an toàn của việc điều trị bằng thuốc kháng virus ở người trưởng thành đã được xác lập, nhưng còn tương đối thiếu những chứng cứ về độ an toàn của acyclovir, famciclovir và valacyclovir trong thai kỳ. Điều rất quan trọng là bàn luận về việc dùng những chế phẩm kháng virus tại chỗ vì sự cần thiết để phòng ngừa khả năng lây truyền HSV-1 từ môi miệng đến cơ quan sinh dục.
Tính chất chung và cơ chế tác động
Valacyclovir được hấp thu tốt sau khi uống, với liều dùng 1000 mg, độ hấp thu là 54% cao hơn mức đạt được sau khi uống acyclovir đơn liều 200 hoặc 800 mg (Ormrod D, và cs 2000). Valacyclovir được chuyển hóa nhanh thành acyclovir, dạng triphosphoryl-hóa ức chế chọn lọc enzym DNA polymerase của HSV ở người, làm giảm sự sao chép DNA của virus. Tương tự, famciclovir là một tiền- dược (prodrug) dạng uống, mà dạng có hoạt tính của nó là penciclovir, ổn định hơn acyclovir triphosphat do có thời gian bán hủy nội bào dài hơn, nên có thể được đánh giá cao do hoạt tính kháng virus in vitro kéo dài (Simpson D, 2006). Thuốc kem 5% acyclovir và 1% penciclovir được dùng để trị herpes môi miệng (HIV-1). Không phát hiện penciclovir trong huyết tương hoặc nước tiểu ở người tình nguyện khỏe mạnh sau khi thoa kem 1% đơn liều hay lặp lại. Sự hấp thu toàn thân của acyclovir ở người trưởng thành sau khi được dùng tại chỗ là rất nhỏ hoặc không thể phát hiện được.
Độ an toàn của thuốc kháng virus trong thai kỳ
Mặc dù có những nghiên cứu đối chứng nhằm đánh giá hiệu lực của các thuốc kháng virus đối với nhiễm HSV tái phát xảy ra ở bà mẹ và trẻ sơ sinh trong lúc sinh, nhưng các nghiên cứu này bị hạn chế bởi cỡ mẫu nhỏ, thiếu những kết cục về độ an toàn cho thai và sự khác biệt về thời gian phơi nhiễm (Hollier LM, 2008). Tuy nhiên, có những dữ liệu về độ an toàn của các thuốc kháng virus dùng trong thai kỳ thu thập qua danh bạ đăng ký thai, thường được thiết lập bởi các hãng sản xuất. Tài liệu đăng ký sớm nhất (tức Danh bạ đăng ký Thai Acyclovir) được mở
từ năm 1984 đến 1998, đánh giá việc dùng acyclovir bằng đường uống hay chích tĩnh mạch trên thai phụ. Tổng cộng có 1246 kết cục ở 1234 trường hợp thai nghén từ 24 quốc gia, 756 trường hợp thai phơi nhiễm được khảo sát trong 3 tháng đầu. Nguy cơ khuyết tật khi sinh là 3,2% (khoảng tin cậy 95%: 2,0% đến 5,0%) tương đương với nguy cơ nền của khuyết tật khi sinh trong dân số chung. Không thấy có những khuyết tật hoặc kiểu khuyết tật khác thường khi sinh, nhưng hạn chế của những kết quả là tỉ lệ mất dấu theo dõi cao (27% số người đã đăng ký) (GlaxoWellcome; 1997). Trong những năm 1995 đến 1999, hãng sản xuất acyclovir vẫn duy trì danh bạ đăng ký thai, và 110 trường hợp phơi nhiễm được ghi nhận với 111 kết cục thu được. Trong vòng ba tháng đầu, một khuyết tật được báo cáo trong số 28 trường hợp phơi nhiễm, theo thứ tự có 2 trong 31 và 1 trong 51 trường hợp phơi nhiễm đưa đến khuyết tật trong thời gian 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ. Các trường hợp phơi nhiễm trước khi mang thai quá hạn chế để có thể cho những kết cục thai sản. Theo một thông báo riêng của hãng GlaxoSmithKline gửi cho Chương trình Motherisk(*) (tháng 1/2010), danh bạ đăng ký lần này bị giới hạn bởi số lượng người đăng ký và khoảng thời gian theo dõi.
Một nghiên cứu hồi cứu quần thể dựa trên dân số mới đây ở Đan Mạch, sử dụng dữ liệu từ việc đăng ký toàn quốc để xem xét số trẻ sinh sống được sinh ra trong khoảng từ năm 1996 đến 2008 từng bị phơi nhiễm với các thuốc kháng virus trong thai kỳ và tỉ lệ những khuyết tật chính trong năm đầu đời
Trong số 837.795 trẻ em được thống kê, có 1804 trường hợp phơi nhiễm trong thai kỳ với acyclovir, valacyclovir, hoặc famciclovir trong ba tháng đầu thai kỳ, các tỉ số odd bị khuyết tật được xem là không khác biệt giữa quần thể có phơi nhiễm hoặc không phơi nhiễm. Kết quả tương tự cũng được tìm thấy khi đánh giá các dữ liệu ở ba tháng giữa hoặc ba tháng cuối thai kỳ. Cũng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỉ lệ mắc các dị dạng giữa nhóm phơi nhiễm và không phơi nhiễm khi xem xét sự phơi nhiễm trong ba tháng đầu đối với từng loại thuốc kháng virus kể trên. Tỉ suất dị dạng là 2% với acyclovir (32 trên 1561 trẻ) và 3,1% với valacy-
clovir (7 trên 229 trẻ). Với famciclovir, sự phơi nhiễm hiếm gặp với 1 trên 26 trẻ phơi nhiễm bị khuyết tật khi sinh. Sự liên quan giữa việc dùng ngoài da kem acyclovir và valacyclovir với những khuyết tật chính khi sinh cũng đã được đánh giá như là một phân tích bổ sung, Tỉ suất dị dạng ở nhóm trẻ bị phơi nhiễm acyclovir và penciclovir dạng kem trong ba tháng đầu thai kỳ (lần lượt là 2,3%, 65 trên 2850 trẻ, và 4,2%, 5 trên 118 trẻ) không khác với những quần thể trẻ không bị phơi nhiễm; những kết quả tương tự cũng được tìm thấy ở ba tháng giữa và ba tháng cuối thai kỳ (Pasternak B, và cs 2010).
Kết luận
Những chứng cứ tích lũy về độ an toàn đối với acyclovir và valacyclovir dùng đường uống, được thiết lập từ những danh bạ đăng ký thai của hãng sản xuất dược phẩm, cũng như kết quả nghiên cứu thuần tập ở Đan Mạch, không cho thấy sự gia tăng tỉ suất của các khuyết tật chính khi sinh so sánh với dân số chung hoặc với những nhóm không bị phơi nhiễm. Các dữ liệu về độ an toàn của việc dùng famciclovir trong thai kỳ còn khá hạn chế, và mặc dầu điều này không hứa hẹn có sự tăng nguy cơ các dị dạng chinh, cũng không nên xem đây là thuốc lựa chọn hàng đầu để điều trị HSV trong thai kỳ. Ngoài ra, các chế phẩm kháng virus acyclovir và valacyclovir dùng tại chỗ trong thai kỳ không làm gia tăng tỉ suất khuyết tật chính. Những hạn chế về dữ liệu an toàn của các thuốc kháng virus bao gồm tỉ lệ mất dấu theo dõi trong các danh bạ đăng ký và thiếu các nghiên cứu tiền cứu có đối chứng. Tuy nhiên, những dữ liệu này bảo đảm cho phép các bác sĩ kê toa acyclovir hoặc valacyclovir cho thai phụ để điều trị nhiễm HSV nguyên phát hoặc tái phát, chẳng những để điều trị bệnh cho người mẹ mà còn làm giảm khả năng lây truyền cho trẻ sơ sinh mà không sợ ảnh hưởng đến sự an toàn cho thai nhi.
HUỲNH VĂN NHIỆM (dịch theo Can. Fam.Physician, 2011;.57:427-8).
(*) Motherisk là một chương trình điều trị, nghiên cứu và giảng dạy gắn với Đại học Toronto (Canada). Chương trình này cung cấp sự tư vấn và chia sẻ thông tin nhằm tăng cường sự phát triển lành mạnh cho thai nhi và trẻ em.